專利名稱：二肽基肽酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物以及包含這些化合物的組合物和藥盒。本發(fā)明也涉及抑制二肽基肽酶的方法以及使用根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療方法。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(IUBMB Enzyme Nomenclature EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻中已有多種名稱，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脫氨基酶復合蛋白2、腺苷脫氨基酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸二肽基氨基肽酶IV、淋巴細胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/CD26、氨基?；?脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細胞觸發(fā)分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被稱為“DPP-IV”。
DPP-IV是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基二肽酶，它從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依賴性緩慢釋放。
DPP-IV在多種不同組織(腸、肝、腎和胎盤)的上皮與內(nèi)皮細胞上被組成型表達，也見于體液中。DPP-IV也在循環(huán)中的T-淋巴細胞上被表達，已經(jīng)顯示與細胞-表面抗原CD-26是同義的。DPP-IV在大量疾病狀態(tài)中有牽連，下文對其中一些加以討論。
DPP-IV負責體內(nèi)某些內(nèi)源性肽(GLP-1(7-36)，高血糖素)的代謝性裂解，并且已經(jīng)證明有體外對抗多種其他肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白分解活性。
GLP-1(7-36)是一種29個氨基酸的肽，由前高血糖素在小腸中的翻譯后加工衍生而來。GLP-1(7-36)具有多種體內(nèi)作用，包括胰島素分泌的刺激、高血糖素分泌的抑制、飽滿感的促進和胃排空的延緩?；谒纳韺W行為，相信GLP-1(7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II型糖尿病，可能還有肥胖。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性給藥(連續(xù)輸注)對這種患者群是有效的。不幸地，GLP-1(7-36)體內(nèi)迅速降解，已經(jīng)顯示具有很短的體內(nèi)半衰期(t1/2＝1.5分鐘)。
基于遺傳培育DPP-IV剔除小鼠的研究和選擇性DPP-IV抑制劑的體內(nèi)/體外研究，已經(jīng)顯示DPP-IV是體內(nèi)GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV高效降解為GLP-1(9-36)，后者被推測充當GLP-1(7-36)的生理拮抗劑。因此相信體內(nèi)抑制DPP-IV可用于加強內(nèi)源性GLP-1(7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-1(9-36)的生成。因而，相信DPP-IV抑制劑是可用于預(yù)防、延遲其進展和/或治療由DPP-IV介導的病癥的藥物，具體的說是糖尿病，更具體的說是2型糖尿病、糖尿病性脂血異常、葡萄糖耐量減低(IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低(IFG)癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
在致有絲分裂或抗原刺激后，T-細胞中的DPP-IV表達增加(Mattem，T.，et al.，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。已有報道DPP-IV抑制劑和DPP-IV抗體以劑量-依賴性方式抑制有絲分裂原-刺激的與抗原-刺激的T-細胞增殖(Schon，E.，et al.，Biol.Chem.，1991，372，305)。已經(jīng)顯示T-淋巴細胞的各種其他功能、例如細胞因子產(chǎn)生、IL-2介導的細胞增殖和B-細胞輔助活性都依賴于DPP-IV活性(Schon，E.，et al.，Scand.J.Immunol.，1989，29，127)?；谂鹚岣彼岬腄PP-IV抑制劑(Flentke，G.R.，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)盡管不穩(wěn)定，不過有效抑制抗原-誘導的淋巴細胞增殖和鼠CD4+T-輔助細胞中的IL-2產(chǎn)生。已經(jīng)顯示這類代硼酸(boronic acid)抑制劑在小鼠中具有體內(nèi)效果，導致由免疫攻擊誘導的抗體產(chǎn)生的抑制(Kubota，T.et al.，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在調(diào)節(jié)T淋巴細胞活化中的作用也可以在部分程度上歸因于其與跨膜磷酸酶CD45的細胞-表面締合。DPP-IV抑制劑或無活性位點配體有可能破壞CD45-DPP-IV締合。已知CD45是T-細胞信號發(fā)送器的固有組分。已有報道DPP-IV是HIV-1與HIV-2病毒透入和感染CD4+T-細胞所必需的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+butnot CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of theDPP-IV activity of CD 26.Abstract P.44 of the 24.sup.thEuropean Peptide Symposium 1996)。另外，已經(jīng)顯示DPP-IV與T-細胞表面上的腺苷脫氨基酶(ADA)締合(Kameoka，J.，et al.，Science，193，26 466)。ADA缺陷導致人類嚴重的聯(lián)合免疫缺陷疾病(SCID)。這種ADA-CD26相互作用可以提供SCID的病理生理學線索。由此可見，DPP-IV抑制劑可能是有用的免疫抑制劑(或細胞因子釋放抑制藥)，尤其用于治療器官移植排斥；自體免疫疾病，例如炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎；和AIDS。
已經(jīng)顯示，肺內(nèi)皮細胞DPP-IV是肺-轉(zhuǎn)移性大鼠乳腺和前列腺癌細胞的粘連分子(Johnson，R.C.，et al.，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV與纖連蛋白結(jié)合，并且有些轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞在它們的表面上攜帶大量纖連蛋白。有力的DPP-IV抑制劑可以用作預(yù)防例如乳腺和前列腺腫瘤向肺轉(zhuǎn)移的藥物。
在來自牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和扁平苔癬患者的人皮膚成纖維細胞中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高水平的DPP-IV表達(Raynaud，F(xiàn).，et al.，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制劑可以用作治療皮膚疾病的藥物，例如牛皮癬和扁平苔癬。
在來自良性前列腺肥大患者的組織勻漿和prostatosome中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高的DPP-IV活性。這些是源自前列腺的細胞器，對增強精液向前運動有重要意義(Vanhoof，G.，et al.，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制劑也可以起到抑制精液運動的作用，因此充當男性避孕劑。相反，DPP-IV抑制劑是新穎的不孕癥治療手段，具體為由多囊性卵巢綜合征(PCOS，斯-萊綜合征)引起的女性不孕癥，這是一種以卵巢被膜增厚和多卵泡囊腫形成為特征的病癥。它導致不孕和經(jīng)閉。
DPP-IV被認為在各種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經(jīng)肽的裂解中發(fā)揮作用。
刺激造血細胞可用于治療以造血細胞或者它們的體內(nèi)前體數(shù)量減少為特征的障礙。這類病癥頻繁發(fā)生在免疫抑制的患者中，例如是癌癥化療和/或放射療法的后果。根據(jù)發(fā)現(xiàn)，在沒有外源性加入的細胞因子或其他生長因子或基質(zhì)細胞的存在下，二肽基肽酶IV型抑制劑可用于刺激造血細胞的生長和分化。這種發(fā)現(xiàn)與造血細胞刺激領(lǐng)域中的法則相抵觸在培養(yǎng)物中加入細胞因子或者產(chǎn)生細胞因子的細胞(基質(zhì)細胞)是維持和刺激造血細胞的生長和分化所必需的要素(例如參見PCT國際申請No.PCT/US93/017173，作為WO 94/03055公布)。
已經(jīng)顯示人血漿中的DPP-IV裂解來自生長激素-釋放因子的N-末端Tyr-Ala，導致這種激素的失活。因此，DPP-IV的抑制劑可以用于治療由生長激素缺乏引起的身材短小(矮小)和促進GH-依賴性組織生長或再生長。
DPP-IV也能夠裂解神經(jīng)肽，已經(jīng)顯示調(diào)控神經(jīng)活性肽P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY bydipeptidyl peptidase IV，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effectsof the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleepepisodes，Neuropeptides，31，41，1997)。因而，DPP-IV抑制劑也可以是用于神經(jīng)病癥調(diào)節(jié)或正?；乃幬铩?br> 已經(jīng)顯示有若干化合物可抑制DPP-IV。盡管如此，仍然需要新的DPP-IV抑制劑，它們具有有利的效力、穩(wěn)定性、選擇性、毒性和/或藥效學性質(zhì)。在這一點上，本文提供一類新的DPP-IV抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有抑制DPP-IV的活性的化合物。值得注意的是這些化合物也可以具有抑制其他S9蛋白酶的活性，因而可以用于對抗這些其他S9蛋白酶以及DPP-IV。本發(fā)明也提供包含這些化合物的組合物、制品和藥盒。
在一種實施方式中，提供了藥物組合物，它包含根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以可選地包含0.001％-100％的一種或多種本發(fā)明DPP-IV抑制劑。這些藥物組合物可以借助多種途徑給藥或同時給藥，例如包括口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送(例如導管或斯坦特氏印模)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。組合物也可以在緩釋劑型中給藥或同時給藥。
本發(fā)明也涉及治療與DPP-IV有關(guān)的疾病狀態(tài)的藥盒和其他制品。
在一種實施方式中，提供了藥盒，它包含一種包含至少一種本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物與說明書的組合。說明書可以指示接受組合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。藥盒也可以包含包裝材料。包裝材料可以包含容納組合物的容器。藥盒也可以可選地包含另外的組分，例如組合物給藥用注射器。藥盒可以包含單一或多重劑量形式的組合物。
在另一種實施方式中，提供了制品，它包含一種包含至少一種本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物與包裝材料的組合。包裝材料可以包含容納組合物的容器。容器可以可選地包含標簽，指示接受組合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。藥盒也可以可選地包含另外的組分，例如組合物給藥用注射器。藥盒可以包含單一或多重劑量形式的組合物。
也提供了制備根據(jù)本發(fā)明的化合物、組合物和藥盒的方法。例如，本文提供若干用于合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成流程。
也提供了使用根據(jù)本發(fā)明的化合物、組合物、藥盒和制品的方法。
在一種實施方式中，使用化合物、組合物、藥盒和制品來抑制DPP-IV。
在另一種實施方式中，使用化合物、組合物、藥盒和制品來治療這樣一種疾病狀態(tài)，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性。
在另一種實施方式中，對受治療者給予化合物，其中改變、優(yōu)選減少該受治療者內(nèi)的DPP-IV活性。
在另一種實施方式中，對受治療者給予化合物的前體藥物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為化合物，在體內(nèi)抑制DPP-IV。
在另一種實施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV與根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸。
在另一種實施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括使根據(jù)本發(fā)明的化合物存在于受治療者中，目的是體內(nèi)抑制DPP-IV。
在另一種實施方式中，提供了抑制DPP-IV的方法，包括對受治療者給予第一化合物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，其中該第二化合物體內(nèi)抑制DPP-IV。值得注意的是本發(fā)明化合物可以是第一或第二化合物。
在另一種實施方式中，提供了治療方法，包括給予根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，提供了抑制細胞增殖的方法，包括使細胞與有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸。
在另一種實施方式中，提供了抑制患者細胞增殖的方法，包括對該患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，提供了治療患者這樣一種病癥的方法，它已知受DPP-IV的介導，或者已知用DPP-IV抑制劑治療，該方法包括對該患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，提供了使用根據(jù)本發(fā)明的化合物制備藥物的方法，該藥物用于治療已知受DPP-IV的介導或者已知用DPP-IV抑制劑治療的疾病狀態(tài)。
在另一種實施方式中，提供了治療這樣一種疾病狀態(tài)的方法，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性，該方法包括使根據(jù)本發(fā)明的化合物以就該疾病狀態(tài)而言的治療有效量存在于受治療者中。
在另一種實施方式中，提供了治療這樣一種疾病狀態(tài)的方法，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性，該方法包括對受治療者給予第一化合物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，以便該第二化合物以就該疾病狀態(tài)而言的治療有效量存在于受治療者中。值得注意的是本發(fā)明化合物可以是第一或第二化合物。
在另一種實施方式中，提供了治療這樣一種疾病狀態(tài)的方法，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性，該方法包括對受治療者給予根據(jù)本發(fā)明的化合物，以便該化合物以就該疾病狀態(tài)而言的治療有效量存在于受治療者中。
在另一種實施方式中，提供了治療細胞增殖疾病狀態(tài)的方法，包括將細胞用根據(jù)本發(fā)明的化合物與抗增殖劑的組合處理，其中在將細胞用該抗增殖劑處理之前、同時和/或之后將細胞用根據(jù)本發(fā)明的化合物處理，本文稱之為聯(lián)合療法。值得注意的是一種成分在另一種之前的治療被稱為順序療法，即使也一起給予這些成分。值得注意的是聯(lián)合療法意在涵蓋在彼此之前或之后給予各成分(順序療法)以及同時給予各成分。
可以用根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物給藥治療的疾病的實例包括但不限于由DPP-IV介導的病癥，具體為糖尿病，更具體為2型糖尿病、糖尿病性脂血異常、葡萄糖耐量減低(IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低(IFG)癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)、肥胖，免疫抑制劑或細胞因子釋放調(diào)節(jié)，自體免疫疾病，例如炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎，AIDS，癌癥(預(yù)防轉(zhuǎn)移，例如乳腺和前列腺腫瘤向肺轉(zhuǎn)移)，皮膚病，例如牛皮癬和扁平苔癬，女性不孕癥的治療，骨質(zhì)疏松，男性避孕和神經(jīng)病癥。
關(guān)于所有上述實施方式，本發(fā)明意在涵蓋這些化合物的所有藥學上可接受的離子化形式(例如鹽)和溶劑化物(例如水合物)，與是否特別指明這樣的離子化形式和溶劑化物無關(guān)，因為以離子化或溶劑化形式給予藥物成分是本領(lǐng)域熟知的。也值得注意的是，除非特指了特定的立體化學，所提及的化合物意在涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體(例如對映體或非對映體，依賴于手性中心的數(shù)量)，與化合物是否以單個的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物存在無關(guān)。進而，除非另有特指，提及的化合物意在涵蓋所有可能的共振形式和互變體。關(guān)于權(quán)利要求，措辭“構(gòu)成該式的化合物”意在涵蓋該化合物和所有藥學上可接受的離子化形式與溶劑化物、所有可能的立體異構(gòu)體和所有可能的共振形式與互變體，特定權(quán)利要求具體特指的除外。
進一步值得注意的是，也可以給予前體藥物，它們發(fā)生體內(nèi)變化，變?yōu)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物。與是否特指前體藥物遞送無關(guān)，各種使用本發(fā)明化合物的方法都意在涵蓋了體內(nèi)轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的化合物的前體藥物的給藥。也值得注意的是，某些本發(fā)明化合物可能在抑制DPP-IV之前發(fā)生體內(nèi)變化，因而本身可能是另一種化合物的前體藥物。這類另一種化合物的前體藥物本身可以獨立地具有或者不具有DPP-IV抑制活性。


圖1顯示了DPP-IV結(jié)構(gòu)的帶狀圖總覽，突出顯示蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)要素。
定義除非另有規(guī)定，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語應(yīng)當出于本申請的目的具有下列含義。
“脂環(huán)族”表示包含非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的部分。脂環(huán)族部分可以是飽和的或部分不飽和的，具有一條、兩條或多條雙鍵或叁鍵。脂環(huán)族部分也可以可選地包含雜原子，例如氮、氧和硫。氮原子可以可選地被季銨化或氧化，硫原子可以可選地被氧化。脂環(huán)族部分的實例包括但不限于具有C3-C8環(huán)的部分，例如環(huán)丙基、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯和環(huán)辛二烯。
“脂族”表示以組成性碳原子的直鏈或支鏈排列為特征的部分，可以是飽和的或部分不飽和的，具有一條、兩條或多條雙鍵或叁鍵。
由本身所代表的“烯基”表示直鏈或支鏈的、不飽和的、具有碳原子鏈的脂族原子團，在相鄰的碳原子之間具有至少一條雙鍵。通常使用CX烯基和CX-Y烯基，其中X和Y指示鏈中碳原子數(shù)。例如，C2-6烯基包括具有2至6個碳的鏈的烯基。
“烷氧基”表示具有進一步的烷基取代基的含氧部分。本發(fā)明的烷氧基可以可選地被取代。
由本身所代表的“烷基”(alkyl，烷基，烴基)表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、具有碳原子鏈的脂族原子團，可選地在碳原子之間具有氧(參見“氧雜烷基”)或氮原子(參見“氨基烷基”)。通常使用CX烷基和CX-Y烷基，其中X和Y指示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6烷基包括具有1至6個碳的鏈的烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。與另一種原子團一起代表的烷基(例如在芳基烷基、雜芳基烷基中)表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的脂族二價原子團，具有所指示的原子數(shù)，或者在指示為沒有原子時表示一條鍵(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括芐基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。
“亞烷基”(alkylene，亞烷基，烷撐，亞烴基、-RCH·CHR-)除非另有指示，表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、脂族二價原子團。通常使用CX亞烷基和CX-Y亞烷基，其中X和Y指示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“烷基叉”(alkylidene，烷叉，亞烷基，RCH＝)表示直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、通過雙鍵與母體分子連接的脂族原子團。通常使用CX烷基叉和CX-Y烷基叉，其中X和Y指示鏈中碳原子數(shù)。例如，C1-6烷基叉包括甲叉(＝CH2，亞甲基)、乙叉(＝CHCH3，亞乙基)、異丙叉(＝C(CH3)2，亞異丙基)、丙叉(＝CHCH2CH3，亞丙基)、烯丙叉(＝CH-CH＝CH2，亞烯丙基)等。
由本身所代表的“炔基”表示直鏈或支鏈的、不飽和的、具有碳原子鏈的脂族原子團，在相鄰的碳原子之間具有至少一條叁鍵。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y指示鏈中碳原子數(shù)。例如，C2-6炔基包括具有2至6個碳的鏈的炔基。
“氨基”表示具有兩個進一步的取代基的含氮部分，其中氫或碳原子與氮連接。例如，代表性氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2等。除非另有指示，含有氨基部分的本發(fā)明化合物可以包括其被保護的衍生物。適合于氨基部分的保護基團包括乙?；⑹宥⊙豸驶?、芐氧羰基等。
“氨基烷基”表示如上所定義的烷基，但是其中一個或多個取代或未取代的氮原子(-N-)位于該烷基的碳原子之間。例如，(C2-6)氨基烷基表示包含2至6個碳、并且一個或多個氮原子位于碳原子之間的鏈。
“動物”包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥等)。
“芳族”表示這樣一種部分，其中組成性原子構(gòu)成不飽和的環(huán)系，環(huán)系中的所有原子都是sp2雜化的，π電子的總數(shù)等于4n+2。芳族環(huán)可以是這樣的，環(huán)原子僅為碳原子，或者可以包括碳和非碳原子(參見雜芳基)。
“芳基”表示單環(huán)或多環(huán)組件，其中每一環(huán)是芳族的，或者在與一個或多個環(huán)稠合時構(gòu)成芳族環(huán)組件。如果一個或多個環(huán)原子不是碳(例如N、S)，該芳基是雜芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y指示環(huán)中原子數(shù)。
“二環(huán)烷基”表示飽和或部分不飽和的稠合二環(huán)或橋連多環(huán)組件。
“二環(huán)芳基”表示這樣一種二環(huán)組件，其中這些環(huán)通過單鍵連接或者是稠合的，并且構(gòu)成該組件的環(huán)至少有一個是芳族的。通常使用CX二環(huán)芳基和CX-Y二環(huán)芳基，其中X和Y指示二環(huán)組件中直接連接成環(huán)的碳原子數(shù)。
本文所用的“橋連環(huán)”表示這樣一種環(huán)，它與另一種環(huán)鍵合構(gòu)成具有二環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，其中兩個環(huán)共用的兩個環(huán)原子不直接鍵合于彼此。具有橋連環(huán)的常見化合物的非排除性實例包括冰片、降冰片烷、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷等。二環(huán)系統(tǒng)的一個或兩個環(huán)也可以包含雜原子。
“氨甲?；北硎驹訄F-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是兩個進一步的取代基，其中氫或碳原子與氮連接。
“碳環(huán)”表示由碳原子組成的環(huán)。
“碳環(huán)酮衍生物”表示這樣一種碳環(huán)衍生物，其中該環(huán)含有-CO-部分。
“羰基”表示原子團-CO-。值得注意的是羰基原子團可以進一步被各種取代基取代，生成不同的羰基，包括酸、酰鹵、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”表示原子團-CO2-。值得注意的是含有羧基部分的本發(fā)明化合物可以包括其被保護的衍生物，也就是說其中氧被保護基團取代。適合于羧基的保護基團包括芐基、叔丁基等。
“氰基”表示原子團-CN。
“環(huán)烷基”表示非芳族的、飽和或部分不飽和的、單環(huán)、稠合二環(huán)或橋連多環(huán)組件。通常使用CX環(huán)烷基和CX-Y環(huán)烷基，其中X和Y指示環(huán)組件中的碳原子數(shù)。例如，C3-10環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基等。
“亞環(huán)烷基”表示二價飽和或部分不飽和的、單環(huán)或多環(huán)組件。通常使用CX亞環(huán)烷基和CX-Y亞環(huán)烷基，其中X和Y指示環(huán)組件中的碳原子數(shù)。
“疾病”具體包括動物或其部分的任何不健康狀態(tài)，包括可能由施用于該動物的醫(yī)藥或獸醫(yī)療法所導致或帶來的不健康狀態(tài)，也就是這類療法的“副作用”。
本文所用的“稠合環(huán)”表示這樣一種環(huán)，它與另一種環(huán)鍵合構(gòu)成具有二環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，其中兩個環(huán)共用的環(huán)原子直接鍵合于彼此。常見稠合環(huán)的非排除性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合環(huán)系的化合物可以是飽和的、部分飽和的、碳環(huán)的、雜環(huán)的、芳族的、雜芳族的等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
“鹵素-取代的烷基”作為孤立的基團或更大基團的一部分表示被一個或多個“鹵素”原子取代的“烷基”，這類術(shù)語是如本申請所定義的。鹵素-取代的烷基包括鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等(例如，鹵素-取代的(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“雜原子”表示不是碳原子的原子。雜原子的具體實例包括但不限于氮、氧和硫。
“雜原子部分”包括這樣一種部分，其中該部分所連接的原子不是碳。雜原子部分的實例包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc是進一步的取代基。
“雜二環(huán)烷基”表示如本申請所定義的二環(huán)烷基，其條件是該環(huán)內(nèi)一個或多個原子是雜原子。例如，用在本申請中的雜(C9-12)二環(huán)烷基包括但不限于3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基、2-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基、3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基等。
“亞雜環(huán)烷基”表示如本申請所定義的亞環(huán)烷基，其條件是一個或多個環(huán)成員碳原子被雜原子代替。
“雜芳基”表示具有五個或六個環(huán)原子的環(huán)狀芳族基團，其中至少一個環(huán)原子是雜原子，其余環(huán)原子是碳。氮原子可以可選地被季銨化，硫原子可以可選地被氧化。本發(fā)明的雜芳基包括但不限于從下列化合物衍生的那些呋喃、咪唑、異噻唑、異唑、二唑、唑、1，2，3-二唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑?！半s芳基”也包括但不限于二環(huán)或三環(huán)的環(huán)，其中該雜芳基環(huán)與一個或兩個獨立選自下組的環(huán)稠合芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)和另一種單環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)。這些二環(huán)或三環(huán)雜芳基包括但不限于從下列化合物衍生的那些苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、苯并唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-二氫吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二環(huán)或三環(huán)雜芳基環(huán)可以通過該雜芳基本身或者通過它所稠合的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基與母體分子連接。本發(fā)明的雜芳基可以是取代或未取代的。
“雜二環(huán)芳基”表示如本申請所定義的二環(huán)芳基，其條件是該環(huán)內(nèi)一個或多個原子是雜原子。例如，用在本申請中的雜(C4-10)二環(huán)芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基、四氫異喹啉基等。
“雜環(huán)烷基”表示如本申請所定義的環(huán)烷基，其條件是構(gòu)成該環(huán)的一個或多個原子是獨立選自N、O或S的雜原子。雜環(huán)烷基的非排除性實例包括哌啶基、4-嗎啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫雙吡咯烷基(pyrrolizinyl)、1，4-二氮雜全氫環(huán)庚基(epinyl)、1，3-二烷基、1，4-二烷基等。
“羥基”表示原子團-OH。
“亞氨基酮衍生物”表示包含-C(NR)-部分的衍生物，其中R包含與氮連接的氫或碳原子。
“異構(gòu)體”表示任何這樣的化合物，它們具有相同的分子式，但是在原子的鍵合屬性或順序或者原子的空間排列上各不相同。在原子的空間排列上不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。不是彼此鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對映體”，是不可疊加的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“對映體”，或者有時稱為“旋光異構(gòu)體”。與四個不相同的取代基鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。具有一個手性中性的化合物具有兩種手性相反的對映體形式。兩種對映體形式的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心數(shù)。具有一個以上手性中心的化合物可以存在單獨的非對映體或者非對映體的混合物，稱為“非對映體混合物”。當存在一個手性中心時，立體異構(gòu)體可以以該手性中心的絕對構(gòu)型為特征。絕對構(gòu)型表示與手性中心連接的取代基的空間排列。對映體是以它們手性中心的絕對構(gòu)型為特征的，根據(jù)Cahn，Ingold和Prelog的R-與S-順序規(guī)則加以描述。立體化學命名法的約定、測定立體化學的方法和立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域熟知的(例如參見″Advanced OrganicChemistry＂，4th edition，March，Jerry，John Wiley & Sons，NewYork，1992)。
“硝基”表示原子團-NO2。
“氧雜烷基”表示如上所定義的烷基，但是其中一個或多個氧原子(-O-)位于該烷基的碳原子之間。例如，(C2-6)氧雜烷基表示包含2至6個碳的鏈，并且一個或多個氧原子位于碳原子之間。
“氧代烷基”表示進一步被羰基取代的烷基。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。
“藥學上可接受的”意味著可用于制備藥物組合物，它一般是安全的、無毒的，在生物學上或其他方面都不是不受歡迎的，包括獸醫(yī)用途以及人類藥用可接受的。
“藥學上可接受的鹽”表示本發(fā)明抑制劑的鹽，它們是如上所定義的藥學上可接受的，并且具備所需的藥理活性。這類鹽包括與無機酸或有機酸所生成的酸加成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
藥學上可接受的鹽也包括堿加成鹽，在酸性質(zhì)子能夠與無機或有機堿反應(yīng)時可以生成它們?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“前體藥物”表示體內(nèi)可代謝性轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的化合物。前體藥物本身也可以具有或者沒有DPP-IV抑制活性。例如，包含羥基的抑制劑可以作為酯給藥，它在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為羥基化合物。適合于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥基化合物的酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。與之相似，包含胺基團的抑制劑可以作為酰胺給藥，它在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為胺化合物。
“被保護的衍生物”表示其中反應(yīng)性部位被保護基團阻滯的抑制劑衍生物。被保護的衍生物可用于制備抑制劑或者本身可以有抑制劑活性。適合的保護基團的全面列表可以參見T.W.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
“取代或未取代的”意味著給定部分可以僅由通過可用化合價的氫取代基組成(未取代)，或者可以進一步包含通過可用化合價的一個或多個非氫取代基(取代)，它們不由該給定部分的名稱所特指。例如，異丙基是被-CH3取代的亞乙基部分的實例。一般而言，非氫取代基可以是任何取代基，它可以鍵合于被指定為取代的給定部分的原子。取代基的實例包括但不限于醛、脂環(huán)族、脂族、烷基、亞烷基、烷基叉、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族、芳基、二環(huán)烷基、二環(huán)芳基、氨甲?；?、碳環(huán)基、羧基、羰基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、酯、鹵素、雜二環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基、雜二環(huán)芳基、雜環(huán)烷基、氧代基、羥基、亞氨基酮、酮、硝基、氧雜烷基和氧代烷基部分，它們各自可以可選地也是取代或未取代的。
“亞磺?；北硎驹訄F-SO-。值得注意的是亞磺?；訄F可以進一步被多種取代基取代生成不同的亞磺酰基，包括亞磺酸、亞磺酰胺、亞磺酰基酯和亞砜。
“磺?；北硎驹訄F-SO2-。值得注意的是磺?；訄F可以進一步被多種取代基取代生成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治療有效量”表示該量在對動物給藥治療疾病時足以實現(xiàn)這類疾病治療效果。
“硫代羰基”表示原子團-CS-。值得注意的是硫代羰基原子團可以進一步被多種取代基取代生成不同的硫代羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫代酮。
“治療”表示本發(fā)明化合物的任何給藥，包括(1)在可能有疾病傾向、但是尚未經(jīng)歷或顯示疾病病理學或癥狀學的動物中防止疾病發(fā)生；(2)在正在經(jīng)歷或顯示疾病病理學或癥狀學的動物中抑制疾病(也就是阻止病理學和/或癥狀學的進一步發(fā)展)；或者
(3)在正在經(jīng)歷或顯示疾病病理學或癥狀學的動物中改善疾病(也就是逆轉(zhuǎn)病理學和/或癥狀學)。
關(guān)于本文提供的所有定義，值得注意的是這些定義應(yīng)當被解釋為開放性含義，可以包括進一步超出所指定那些的取代基。因此，C1烷基表明存在一個碳原子，但是不表示該碳原子上的何種取代基。因此，C1烷基包含甲基(即-CH3)以及-RaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可以各自獨立地是氫或者任何其他取代基(其中與碳連接的原子是雜原子或氰基)。因此，CF3、CH2OH和CH2CN例如都是C1烷基。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及可以用于抑制二肽基肽酶IV(本文稱之為DPP-IV)的化合物、組合物、藥盒和制品。
DPP-IV(EC.3.4.14.5也稱為DPP4、DP4、DAP-IV、腺苷脫氨基酶復合蛋白2、腺苷脫氨基酶結(jié)合蛋白(ADAbp)或CD26)是一種766殘基的、240kDa蛋白質(zhì)，它是一種高度特異性的膜結(jié)合性非經(jīng)典絲氨酸氨基二肽酶。DPP-IV具有絲氨酸類型的蛋白酶活性機理，從在倒數(shù)第二位具有脯氨酸或丙氨酸的肽的氨基-末端上裂解二肽。另外，有些天然存在的肽已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的緩慢釋放。DPP-IV在多種不同組織(腸、肝、腎和胎盤)的上皮與內(nèi)皮細胞上被組成型表達，也見于體液中。DPP-IV也在循環(huán)中的T-淋巴細胞上被表達，已經(jīng)顯示與細胞-表面抗原CD-26是同義的。在GenBank登記號NM-001935中描述過全長DPP-IV的野生型形式(“Dipeptidyl peptidase IV(CD26)gene expression in enterocyte-like colon cancer cell linesHT-29 and Caco-2.Cloning of the complete human codingsequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levelsduring cell differentiation”，Darmoul，D.，Lacasa，M.，Baricault，L.，Marguet，D.，Sapin，C.，Trotot，P.，Barbat，A.and Trugnan，G.，J.Biol.Chem.，267(7)，4824-4833，1992)。
DPP-IV是S9家族絲氨酸蛋白酶的成員，更具體為S9B家族。其他S9家族成員包括但不限于亞家族S9A二肽基-肽酶；寡肽酶B(EC 3.4.21.83)；寡肽酶B；脯氨酰寡肽酶(EC 3.4.21.26)；亞家族S9B二肽基氨基肽酶A；二肽基氨基肽酶B二肽基-肽酶IV(EC 3.4.14.5)；二肽基-肽酶V成纖維細胞活化蛋白α亞單位；Seprase亞家族S9C?；被；?肽酶(EC 3.4.19.1)值得注意的是，本發(fā)明化合物也可以對其他S9家族成員具備抑制活性，因而可以用于對付與這些其他家族成員有關(guān)的疾病狀態(tài)。
1.DPP-IV的晶體結(jié)構(gòu)Syrrx，Inc.(San Diego，California)最近解析了DPP-IV的晶體結(jié)構(gòu)。利用對晶體結(jié)構(gòu)的認識指導本文提供的DPP-IV抑制劑的設(shè)計。
圖1闡述DPP-IV結(jié)構(gòu)的帶狀圖總覽，突出顯示蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)要素。DPP-IV是一種圓柱形分子，大約高70，直徑60。圖中心用“球形和條形”表示法闡述DPP-IV的催化性三聯(lián)體(Ser642，Asp720和His752)。這種氨基酸三聯(lián)體位于DPP-IV的肽酶結(jié)構(gòu)域或催化結(jié)構(gòu)域。催化結(jié)構(gòu)域與β-推進結(jié)構(gòu)域共價連接。DPP-IV的催化結(jié)構(gòu)域包括殘基1-67和511-778。DPP-IV的催化結(jié)構(gòu)域采取特有的α/β水解酶折疊。這種結(jié)構(gòu)域的核心含有8-鏈β-片，除了一條以外所有的鏈都是平行的。α-片顯著扭轉(zhuǎn)，在一個側(cè)面與三條α-螺旋相接，在另一種側(cè)面與五條α-螺旋相接。β-鏈的拓撲學為1，2，-1x，2x和(1x)(J.S.RichardsonThe anatomy and taxonomy of protein structure；(1981)Adv.Protein Chem.269，15076-15084.)。大量殘基經(jīng)過認定對活性部位的形狀和電荷特征有貢獻。對這些殘基的認識對本發(fā)明DPP-IV抑制劑的設(shè)計而言有重要貢獻。
2.DPP-IV抑制劑在一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中M是N或CR4；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
取代基L在上述實施方式的一種變化中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包含這樣的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子由碳原子組成。在另一種變化中，提供該間隔的L的1、2或3個原子選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基團。在另一種變化中，L用一個原子間隔X和環(huán)。
在上述實施方式的一種具體變化中，L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
在上述實施方式的另一種具體變化中，L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
在上述實施方式的一種具體變化中，-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；
-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中n是1、2或3；M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
取代基X關(guān)于本發(fā)明的具體變化，提供了這樣的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基。按照每一上述變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)雜環(huán)烷基，或者其中X是取代或未取代的芳基。
進而，按照每一上述變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中X是取代或未取代的苯基，或者其中X是取代或未取代的雜芳基。在根據(jù)上述變化的另一種變化中，X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有非氫取代基。
按照上述變化，提供了這樣的化合物，其中X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有選自下組的非氫取代基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氰基、硝基、鹵素、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。在上述另一種變化中，X是取代或未取代的鹵代苯基或二鹵苯基。在另一種變化中，X是取代或未取代的鹵代芳基、鹵代雜芳基、二鹵芳基或二鹵雜芳基。
按照上述變化，X選自下組(2-氰基)苯基；(3-氰基)苯基；(2-羥基)苯基；(3-羥基)苯基；(2-烯基)苯基；(3-烯基)苯基；(2-炔基)苯基；(3-炔基)苯基；(2-甲氧基)苯基；(3-甲氧基)苯基；(2-硝基)苯基；(3-硝基)苯基；(2-羧基)苯基；(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；(3-羧酰氨基)苯基；(2-磺酰氨基)苯基；(3-磺酰氨基)苯基；(2-四唑基)苯基；(3-四唑基)苯基；(2-氨基甲基)苯基；(3-氨基甲基)苯基；(2-羥基甲基)苯基；(3-羥基甲基)苯基；(2-苯基)苯基；(3-苯基)苯基；(2-鹵)苯基；(3-鹵)苯基；(2-CONH2)苯基；(3-CONH2)苯基；(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；(2-NH2)苯基；(3-NH2)苯基；(2-(C3-7)烷基)苯基；(3-(C3-7)烷基)苯基；(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(2-芳基)苯基；(3-芳基)苯基；(2-雜芳基)苯基；(3-雜芳基)苯基；2-溴-5-氟苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氰基-5-氟苯基；2，5-二氯苯基；2，5-二氟苯基；2，5-二溴苯基；2-溴-3，5-二氟苯基；2-氯-3，5-二氟苯基；2，3，5-三氟苯基；2，3，5，6-四氟苯基；2-溴-3，5，6-三氟苯基；2-氯-3，5，6-三氟苯基；2-氰基-3，5-二氟苯基；2-氰基-3，5，6-三氟苯基；(2-雜環(huán)烷基)苯基；和(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
關(guān)于上述具體的變化，本發(fā)明也包括這樣的化合物，其中X選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基和亞磺酰基，各自是取代或未取代的。
在上述實施方式和變化的一種變化中，X選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在上述化合物的另一種變化中，X選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
在上述化合物的一種具體變化中，R7獨立地選自下組-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-磺酰氨基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-鹵素、-CONH2，-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-烯基、-炔基、(C1-5)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中m是0、1、2、3、4或5；n是1、2或3；M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-22)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈模腿〈蛭慈〈?、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物選自下組的成員 其中n是1、2或3；
M是N或CR4；每一T、U、V、W和Y獨立地是氮或CR16，其條件是不超過兩個T、U、V、W和Y是氮；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-20)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；每一R16獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；
R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
取代基L在本發(fā)明的一種變化中，提供了這樣的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子由碳原子組成。在另一種變化中，提供該間隔的L的1、2或3個原子選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基團。在一種具體的變化中，L用一個原子間隔X和環(huán)。
關(guān)于本發(fā)明的具體變化，L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
關(guān)于上述化合物的另一種變化，L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
在上述化合物的另一種變化中，-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；
-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；
每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
取代基X按照上述變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基。在上述化合物的另一種具體變化中，X是取代或未取代的(C3-7)雜環(huán)烷基，其中X是取代或未取代的芳基，或者其中X是取代或未取代的苯基。在另一種具體變化中，X是取代或未取代的雜芳基。
在上述化合物的一種具體變化中，X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有非氫取代基。在上述化合物的一種變化中，X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有選自下組的非氫取代基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氰基、硝基、鹵素、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
在另一種具體的變化中，X是取代或未取代的鹵代苯基或二鹵苯基。在另一種具體的變化中，提供了這樣的化合物，其中X是取代或未取代的鹵代芳基、鹵代雜芳基、二鹵芳基或二鹵雜芳基。
關(guān)于具體的變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中X選自下組
(2-氰基)苯基；(3-氰基)苯基；(2-羥基)苯基；(3-羥基)苯基；(2-烯基)苯基；(3-烯基)苯基；(2-炔基)苯基；(3-炔基)苯基；(2-甲氧基)苯基；(3-甲氧基)苯基；(2-硝基)苯基；(3-硝基)苯基；(2-羧基)苯基；(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；(3-羧酰氨基)苯基；(2-磺酰氨基)苯基；(3-磺酰氨基)苯基；(2-四唑基)苯基；(3-四唑基)苯基；(2-氨基甲基)苯基；(3-氨基甲基)苯基；(2-羥基甲基)苯基；(3-羥基甲基)苯基；(2-苯基)苯基；(3-苯基)苯基；(2-鹵)苯基；(3-鹵)苯基；(2-CONH2)苯基；(3-CONH2)苯基；(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；(2-NH2)苯基；(3-NH2)苯基；(2-(C3-7)烷基)苯基；(3-(C3-7)烷基)苯基；(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(2-芳基)苯基；(3-芳基)苯基；(2-雜芳基)苯基；(3-雜芳基)苯基；2-溴-5-氟苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氰基-5-氟苯基；2，5-二氯苯基；2，5-二氟苯基；2，5-二溴苯基；2-溴-3，5-二氟苯基；2-氯-3，5-二氟苯基；2，3，5-三氟苯基；2，3，5，6-四氟苯基；2-溴-3，5，6-三氟苯基；2-氯-3，5，6-三氟苯基；2-氰基-3，5-二氟苯基；2-氰基-3，5，6-三氟苯基；(2-雜環(huán)烷基)苯基；和(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
在上述化合物的一種變化中，X選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；
R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
在上述化合物的另一種具體變化中，X選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種變化中，X選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在上述化合物的一種具體變化中，R7獨立地選自下組-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-磺酰氨基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-鹵素、-CONH2，-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-烯基、-炔基、(C1-5)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物 其中m是0、1、2、3、4或5；n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
在另一種實施方式中，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑包括包含下式的化合物選自下組的成員 其中n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；每一T、U、V、W和Y獨立地是氮或CR16，其條件是不超過兩個T、U、V、W和Y是氮；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；每一R16獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
取代基R3關(guān)于每一上述實施方式和變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R3選自下組氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)。
進而，按照每一上述實施方式和變化，本發(fā)明也提供這樣的化合物，其中R3包含下式 其中R10和R11各自獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代，或者R10和R11一起構(gòu)成4、5、6或7元環(huán)，各自是取代或未取代的。
按照每一上述實施方式和變化的另一種變化，R3是取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)，其中R3是取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)烷基，或者其中R3是取代或未取代的4、5、6或7元雜環(huán)烷基。在上述的另一種變化中，R3是取代或未取代的芳基，或者其中R3是取代或未取代的雜芳基。
在上述實施方式和變化的一種具體變化中，R3選自下組 其中p是0-12，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在上述實施方式和變化的另一種具體變化中，R3選自下組 其中r是0-13，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺酰基，各自是取代或未取代的。
按照每一上述實施方式和變化，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可以包含這樣的化合物，其中R3是取代或未取代的雜芳基，選自下組呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異唑、唑、噻唑、異噻唑、二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑，各自是取代或未取代的。
進而，按照上述實施方式和變化，R3可以選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。在另一種變化中，R3是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基環(huán)，可選地在環(huán)中包含O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
按照每一上述實施方式和變化，R3可以是被取代的，以便R3包含選自下組的取代基伯胺、仲胺或叔胺，包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基，和包含氮環(huán)原子的雜芳基。
在本發(fā)明的具體變化中，R3包含堿性氮原子，它能夠相互作用于蛋白質(zhì)活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈。在一種變化中，R3的堿性氮與R3所連接的環(huán)原子被1-5個原子間隔。在另一種變化中，堿性氮原子構(gòu)成伯胺、仲胺或叔胺的一部分。在另一種變化中，堿性氮原子是雜環(huán)烷基或雜芳基的氮環(huán)原子。
在每一本發(fā)明實施方式的一種變化中，R3包括堿性氮，它能夠相互作用于DP-4活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈，從而有助于化合物與DP-4的結(jié)合親和性?；谏暾埲怂@得的共晶結(jié)構(gòu)，在堿性氮取代基與羧酸之間所觀察到的相互作用似乎是經(jīng)由氫鍵形成或鹽橋的形成。
在這種提供所需羧酸側(cè)鏈相互作用的變化中的R3堿性氮通常不直接連接于R3所連接的環(huán)原子。在這一點上，堿性氮可以被視為全體R3部分的取代基。例如，在其中R3是3-氨基-哌啶-1-基的情況下，堿性氮是3-氨基，不是哌啶環(huán)的氮。因而，R3可以被視為取代的哌啶環(huán)，進一步包含胺作為堿性氮取代基。在具體的變化中，R3的堿性氮可選地與R3所連接的環(huán)原子被1-5個原子間隔。
R3的堿性氮原子部分可以可選地選自下組伯胺、仲胺或叔胺，包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基，包含氮環(huán)原子的雜芳基，以及其他其中氮能充當路易斯堿的含氮部分。除了含有堿性氮的部分以外，也可以設(shè)想其他路易斯堿、例如具有堿性孤電子對的氧能夠相互作用于DP-4活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈。
在某些實施方式中，R3據(jù)說進一步被一個或多個R8取代基取代。值得注意的是至少一個R8取代基可以包含能夠提供與羧酸側(cè)鏈相互作用的堿性氮原子。在這一點上，R8可以可選地包含選自下組的部分伯胺、仲胺或叔胺，包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基，包含氮環(huán)原子的雜芳基，以及其他其中氮能充當路易斯堿的含氮部分。
按照這種變化，具有堿性氮的部分的具體實例包括但不限于-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。另外包含堿性氮的具體R3基團包括但不限于3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)己-1-基、3-氨基六氫氮雜-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、R-3-氨基哌啶-1-基、R-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、3-氨基-環(huán)戊-1-基和3-氨基-吡咯烷-1-基，各自可選地進一步被取代。
關(guān)于具體的變化，至少一個R8包含堿性氮原子，它能夠相互作用于蛋白質(zhì)活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈。在另一種具體的變化中，堿性氮原子構(gòu)成伯胺、仲胺或叔胺的一部分。在上述化合物的另一種變化中，堿性氮原子是包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基或包含氮環(huán)原子的雜芳基的氮環(huán)原子。
在每一本發(fā)明實施方式的一種變化中，至少一個R8是伯胺、仲胺或叔胺。在另一種變化中，至少一個R8是取代或未取代的包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基或者取代或未取代的包含氮環(huán)原子的雜芳基。在另一種具體的變化中，至少一個R8選自下組-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
按照每一上述實施方式和變化，R3選自下組3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)己-1-基、3-氨基六氫氮雜-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、R-3-氨基哌啶-1-基、R-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、3-氨基-環(huán)戊-1-基和3-氨基-吡咯烷-1-基，各自是取代或未取代的。
在一種具體的變化中，至少一個Q1和Q2是CO。在上述化合物的另一種變化中，Q1和Q2是CO。
取代基M在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中M是氮。在另一種具體的變化中，M是CR4，其中R4選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中M是CR4，其中R4選自下組 其中u是0、1、2、3、4或5；每一R18獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種變化中，提供了這樣的化合物，其中M是CR4，其中R4選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
取代基R5和R6在本發(fā)明的具體變化中，提供了這樣的化合物，其中R5和R6是氫。在另一種變化中，R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)。在另一種變化中，至少一個R5和R6是鹵化物，例如氟。
在本發(fā)明的另一種變化中，提供了這樣的化合物，其中至少一個R5和R6是取代或未取代的-(C1-8)亞烷基R13，其中R13選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C4-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C9-12)二環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
在上述化合物的另一種具體變化中，R5和R6是氫，m是1或2，每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
關(guān)于本發(fā)明的具體變化，提供了這樣的化合物，其中兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的稠合或橋連的環(huán)。
在另一種具體的變化中，提供了這樣的化合物，其中n是1、2或3；R5和R6是氫。在另一種變化中，n是1或2；R3選自下組氨基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；腿〈蛭慈〈?、5、6或7元環(huán)；R5和R6是氫。
在上述化合物的一種具體變化中，R5和R6是氫，R7是2-氰基。在上述化合物的另一種變化中，n是1。在上述化合物的另一種具體變化中，n是1、2或3；R5和R6是氫；R3選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
按照上述化合物的具體變化，n是1、2或3；R5和R6是氫；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、烯基、炔基、CF3、氰基、硝基、羥基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的。
取代基R7在上述的具體變化中，提供了這樣的化合物，其中兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的稠合環(huán)。在另一種具體的變化中，兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的橋連環(huán)。
按照上述化合物的具體變化，兩個T、U、V、W和Y一起通過可用的化合價被取代，構(gòu)成取代或未取代的環(huán)，與由T、U、V、W和Y所構(gòu)成的環(huán)稠合或橋連。
取代基R2按照每一上述實施方式和變化，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R2是取代或未取代的(C1-10)烷基。在另一種變化中，R2是取代或未取代的(C1-4)烷基。在另一種變化中，R2是-Y-z，其中Y是連接基團，在z與Y所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；z是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
在另一種變化中，R2選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
在另一種變化中，R2選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R18獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的具體實例包括但不限于2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(14)；2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈；和2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈。
根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的具體實例進一步包括2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；和2-[6-(3(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供藥學上可接受的鹽形式的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供以立體異構(gòu)體混合物存在的化合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供作為單一立體異構(gòu)體的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含該化合物作為活性成分。在另一種變化中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該組合物是適合于口服給藥的固體制劑。在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該組合物是片劑。在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該組合物是適合于口服給藥的液體制劑。在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中該組合物是適合于腸胃外給藥的液體制劑。
在另一種具體的變化中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中該組合物適合于借助選自下組的途徑給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送(例如導管或斯坦特氏印模)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和說明書的藥盒，該說明書包含一種或多種形式的選自下組的信息表明接受化合物給藥的疾病狀態(tài)、化合物的貯存信息、劑量信息和關(guān)于如何給予化合物的說明。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供包含多劑量形式的化合物的藥盒。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和包裝材料的制品。在另一種變化中，包裝材料包含容納組合物的容器。在另一種變化中，本發(fā)明提供制品，其中容器包含指示一種或多種下組成員的標簽接受化合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。
在另一種變化中，本發(fā)明提供制品，其中該制品包含多劑量形式的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV與根據(jù)本發(fā)明的化合物接觸。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供抑制DPP-IV的方法，包括使得根據(jù)本發(fā)明的化合物存在于受治療者中，目的是體內(nèi)抑制DPP-IV。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供抑制DPP-IV的方法，包括對受治療者給予第一化合物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，其中該第二化合物體內(nèi)抑制DPP-IV，該第二化合物是本發(fā)明化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供治療方法，包括對受治療者給予根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病狀態(tài)的方法，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學，該方法包括導致本發(fā)明化合物以就該疾病狀態(tài)而言的治療有效量存在于受治療者中。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療癌癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供治療疾病的方法，其中該疾病是I型或II型糖尿病。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療自體免疫障礙的方法，例如但不限于類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化，包含對所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，其中所治療的癌癥是結(jié)腸直腸、前列腺、乳腺、甲狀腺、皮膚、肺或頭頸癌癥。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征的病癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療HIV感染的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征的病癥的方法，其中該病癥是化療或放射療法的副作用。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征的病癥的方法，其中該病癥是腎衰竭的后果。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征的病癥的方法，其中該病癥是骨髓障礙的后果。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供在需要的患者中治療以免疫缺陷癥狀為特征的病癥，包含對所述患者給予治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供生產(chǎn)下式嘧啶-二酮的方法 其中M是N或CR4；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺酰基，各自是取代或未取代的；該方法包含下列步驟(i)使式A化合物 其中Hal是鹵素；與式B化合物X-L-LGB其中LG是離去基團；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；在足以生成式C化合物的條件下接觸 (ii)使式C化合物與式D化合物R2—LG′D其中LG′是離去基團；在足以生成式E化合物的條件下接觸 其中R2選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；(iii)使式E化合物與式R3-H化合物在足以生成嘧啶-二酮的條件下接觸。
在一種變化中，嘧啶-二酮產(chǎn)物進一步轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。在具體的變化中，酸加成鹽選自下組乙酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、R-扁桃酸鹽和L-酒石酸鹽。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，式A化合物中的Hal選自由Br、Cl和F組成的組。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，離去基團LG選自由Br、Cl和I組成的組。
在每一上述實施方式和變化的進一步變化中，步驟(ii)進一步包含加入一種堿。在具體的變化中，該堿是碳酸鉀。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，在進行步驟(iii)之前進一步純化產(chǎn)物E。在具體的變化中，借助溶劑洗滌和/或色譜進行產(chǎn)物E的純化。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，R3-H是仲胺或胺的鹽酸鹽。在具體的變化中，R3-H選自下組 其中p是0-12，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，或者單-或二-鹽酸鹽。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，步驟(iii)進一步包含純化產(chǎn)物將產(chǎn)物用一種或多種有機溶劑或溶劑混合物洗滌和/或進行柱色譜。
在每一上述實施方式和變化的進一步變化中，L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
在具體的變化中，L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
在每一上述實施方式和變化的進一步變化中，M是CH，R3包含下式 其中R10和R11各自獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?，或者R10和R11一起構(gòu)成4、5、6或7元環(huán)，各自是取代或未取代的。
在進一步的變化中，M是CH和R3選自下組3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)己-1-基、3-氨基六氫氮雜-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、R-3-氨基哌啶-1-基、R-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、3-氨基-環(huán)戊-1-基、和3-氨基-吡咯烷-1-基，各自是取代或未取代的。
在進一步的變化中，M是CH，R2是取代或未取代的(C1-10)烷基。
在另一種其實施方式中，本發(fā)明提供生產(chǎn)下式嘧啶-二酮的方法 包含(i)將6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮與下式芳基鹵 其中Hal是Br、Cl或I，在足以生成下式化合物的條件下混合
(ii)將上述產(chǎn)物用甲基鹵在足以生成下式化合物的條件下烷基化 (iii)縮合上述產(chǎn)物與下式化合物 在上述實施方式的一種變化中，生產(chǎn)嘧啶-二酮的方法進一步包含酸加成鹽的生成。在一種具體的變化中，酸加成鹽是苯甲酸鹽。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，嘧啶-二酮選自下組2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(14)；2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；
3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈；和6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。
權(quán)利要求133的方法，其中嘧啶-二酮選自下組2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；和6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。
在每一上述實施方式和變化的另一種變化中，嘧啶-二酮以立體異構(gòu)體的混合物存在。在另一種變化中，嘧啶-二酮包含單一的立體異構(gòu)體。
值得注意的是，關(guān)于本文所描述或要求保護的所有實施方式和任何進一步的實施方式、變化或單獨的化合物，所有這類實施方式、變化和/或單獨的化合物都意在涵蓋所有藥學上可接受的鹽形式，無論單一立體異構(gòu)體還是立體異構(gòu)體混合物，另有具體說明除外。與之相似，當在本文所描述或要求保護的任何實施方式、變化和/或單獨的化合物中存在一個或多個潛在的手性中心時，兩種可能的手性中心都意在涵蓋在內(nèi)，另有具體指定除外。
A.DPP-IV抑制劑的鹽、水合物和前體藥物應(yīng)當認識到，本發(fā)明化合物可以以鹽、水合物和前體藥物的形式存在和可選地給藥，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領(lǐng)域熟知的工藝，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為從各種有機與無機酸與堿衍生的藥學上可接受的鹽形式，并且以鹽形式使用它們。
當本發(fā)明化合物具備游離堿形式時，使化合物的游離堿形式與藥學上可接受的無機或有機酸反應(yīng)，可以制備化合物的藥學上可接受的酸加成鹽，例如氫鹵酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其他無機酸和它們對應(yīng)的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；和烷基與一芳基磺酸鹽，例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其他有機酸和它們對應(yīng)的鹽，例如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。本發(fā)明的進一步酸加成鹽包括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽和鄰苯二甲酸鹽。應(yīng)當認識到，游離堿形式通常將在物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽等價于它們各自的游離堿形式。
當本發(fā)明化合物具備游離酸形式時，使化合物的游離酸形式與藥學上可接受的無機或有機堿反應(yīng)可以制備藥學上可接受的堿加成鹽。這類堿的實例有堿金屬氫氧化物，包括鉀、鈉和鋰的氫氧化物；堿土金屬氫氧化物，例如鋇和鈣的氫氧化物；堿金屬醇化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，例如氫氧化銨、哌啶、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺。也包括本發(fā)明化合物的鋁鹽。進一步的本發(fā)明堿鹽包括但不限于銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉和鋅的鹽。有機堿鹽包括但不限于下列堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺(苯乍生)、二環(huán)己胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組胺、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)。應(yīng)當認識到，游離酸形式通常將在物理性質(zhì)上多少不同于它們各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽等價于它們各自的游離酸形式。
包含堿性含氮基團的本發(fā)明化合物可以被下列試劑季銨化，例如(C1-4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸鹽；(C10-18)烷基鹵，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴。這類鹽允許制備水溶性和油溶性本發(fā)明化合物。
借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的N-氧化物。例如，N-氧化物可以這樣制備，在適合的惰性有機溶劑中(例如鹵化烴，例如二氯甲烷)，在大約0℃下，將化合物的未氧化形式用氧化劑處理(例如三氟乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過苯甲酸等)。作為替代選擇，可以從適當原料的N-氧化物制備化合物的N-氧化物。
修飾本發(fā)明化合物的取代基，可以制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的前體藥物衍生物，它們?nèi)缓笤隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為不同的取代基。在很多情形中值得注意的是，前體藥物本身也落入根據(jù)本發(fā)明的化合物的范圍之內(nèi)。例如，使化合物與氨甲?；瘎?例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、對-硝基苯基碳酸酯等)或?；瘎┓磻?yīng)，可以制備前體藥物。在Saulnieret al.(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985中描述有制備前體藥物的方法的進一步實例。
也可以制備本發(fā)明化合物的被保護衍生物?？捎糜诋a(chǎn)生保護基團和除去它們的技術(shù)的實例可以參見T.W.Greene，Protecting Groupsin Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
也可以適宜地制備或者在本發(fā)明方法期間生成本發(fā)明化合物的溶劑化物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物適宜這樣制備，使用有機溶劑，例如二英、四氫呋喃或甲醇，從水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”意在涵蓋任何以鹽形式使用的根據(jù)本發(fā)明的化合物，尤其是與化合物的游離形式或化合物的不同鹽形式相比，這些鹽賦予化合物以提高了的藥動學性質(zhì)。藥學上可接受的鹽形式也可以首先賦予化合物以以前不具備的所需藥動學性質(zhì)，進而可以積極影響化合物關(guān)于其在體內(nèi)治療活性的藥效學?？梢允艿接欣绊懙乃巹訉W性質(zhì)的實例有化合物跨越細胞膜轉(zhuǎn)運的方式，這繼而可以直接和積極影響化合物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。盡管藥物組合物的給藥途徑也很重要，并且各種解剖學、生理學和病理學因素都能決定性地影響生物利用度，不過化合物的溶解度通常依賴于所采用的其特定鹽形式的特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，化合物的水溶液將提供最迅速的化合物吸收，進入受治療者的體內(nèi)，而脂質(zhì)溶液和懸液以及固體劑型將導致不太迅速的化合物吸收。
3.DPP-IV抑制劑的使用適應(yīng)癥據(jù)信DPP-IV有助于若干不同疾病的病理學和/或癥狀學，因此在受治療者中通過抑制作用減少DPP-IV活性可以用于治療性對付這些疾病狀態(tài)。各種可以用本發(fā)明DPP-IV抑制劑治療的疾病的實例是如本文所述的。值得注意的是隨著DPP-IV在各種途徑中所發(fā)揮的生物學作用獲得更充分的認識，以后也有可能認定本文沒有公開過的其他疾病。
一組可以使用本發(fā)明DPP-IV抑制劑治療的適應(yīng)癥是牽涉糖尿病和肥胖的預(yù)防和治療的那些，具體為2型糖尿病、糖尿病性脂血異常、葡萄糖耐量減低(IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低(IFG)癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用作免疫抑制劑(或細胞因子釋放抑制藥)，尤其治療器官移植排斥；自體免疫疾病，例如炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎；和AIDS。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于治療各種癌癥，包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于治療皮膚病，例如牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和扁平苔癬。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于治療不孕癥和經(jīng)閉。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于調(diào)控各種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經(jīng)肽的裂解。例如，這類病癥頻繁發(fā)生在免疫抑制的患者中，例如作為癌癥化療和/或放射療法的后果。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于防止或減少N-末端Tyr-Ala從生長激素-釋放因子上裂解。因此，這些抑制劑可以用于治療由生長因子缺乏引起的身材短小(矮小)和促進GH-依賴性組織生長或再生長。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以用于對付與神經(jīng)肽裂解有關(guān)的疾病狀態(tài)，因而可以用于神經(jīng)病癥的調(diào)節(jié)或正常化。
就腫瘤學適應(yīng)癥而言，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可以與其他成分聯(lián)合用于抑制不需要的和失控的細胞增殖。其他可以與本發(fā)明DPP-IV抑制劑聯(lián)合使用的抗細胞增殖劑的實例包括但不限于類視黃酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、蘇拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-I的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖溶酶原活化物抑制劑-1、纖溶酶原活化物抑制劑-2、軟骨來源的抑制劑、紫杉醇、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化甲殼質(zhì)衍生物(從王后蟹外殼制備)、硫酸化多糖肽聚糖復合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質(zhì)代謝調(diào)控劑，例如包括脯氨酸類似物(1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(LACA))、順式羥脯氨酸、d，1-3，4-脫氫脯氨酸、硫脯氨酸、β-氨基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2-巨球蛋白-血清、chimp-3、凝乳抑素、β-環(huán)糊精十四硫酸鹽、eponemycin；煙曲霉素、硫羥蘋果酸金鈉、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α2-纖維蛋白溶酶、比山群(bisantrene)、氯苯扎利二鈉、n-2-羧基苯基-4-氯鄰氨基苯甲酸二鈉或“CCA”、沙利度胺；血管生成抑制性類固醇、羧基氨基咪唑；金屬蛋白酶抑制劑，例如BB94。其他可以使用的抗血管生成劑包括抗體，優(yōu)選對抗這些血管生成性生長因子的單克隆抗體bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.andAlitalo，K.“Clinical application of angiogenic growthfactors and their inhibitors”(1999)Nature Medicine51359-1364。
4.包含DPP-IV抑制劑的組合物有多種組合物和給藥方法都可以應(yīng)用于本發(fā)明的DPP-IV抑制劑。這類組合物除了本發(fā)明的DPP-IV抑制劑以外還可以包括常規(guī)的藥物賦形劑和其他常規(guī)的無藥學活性成分。另外，組合物除了本發(fā)明的DPP-IV抑制劑以外還可以包括活性成分。這些另外的活性成分可以包括另外的根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或一種或多種其他藥學活性成分。
組合物可以是氣體、液體、半液體或固體形式，按照適合于所用給藥途徑的方式配制。就口服給藥而言，通常使用膠囊劑和片劑。就腸胃外給藥而言，通常使用凍干粉劑的再生，如本文所述制備。
包含本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物可以按下列方式給藥或同時給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送(例如導管或斯坦特氏印模)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)或鞘內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的化合物和/或組合物也可以在緩釋劑型中給藥或同時給藥。
DPP-IV抑制劑和包含它們的組合物可以在任何常規(guī)劑型中給藥或同時給藥。在本發(fā)明背景中的同時給藥意在表示一種以上治療劑的給藥，其中一種包括DPP-IV抑制劑，在協(xié)同治療的過程中達到提高了的臨床結(jié)果。這類同時給藥也可以是同等擴張的，也就是發(fā)生在時間重疊期間。
用于腸胃外、真皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或懸液可以可選地包括一種或多種下列組分無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，例如芐醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；張性調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉或葡萄糖；和調(diào)節(jié)組合物酸度或堿度的成分，例如堿或酸化劑或緩沖劑，象碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、鹽酸和有機酸，象乙酸和檸檬酸。腸胃外制劑可以可選地封裝在安瓿、一次性注射器或者單劑或多劑小瓶中，由玻璃、塑料或其他適合的材料制成。
當根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑表現(xiàn)不充分的溶解度時，可以采用使化合物增溶的方法。這類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不限于使用助溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，例如TWEEN，或者溶解在碳酸氫鈉水溶液中。在配制有效的藥物組合物時也可以使用化合物的衍生物，例如化合物的前體藥物。
在向組合物混合或加入根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑后，可能形成溶液、懸液、乳劑等。所得組合物的形式將依賴于多種因素，包括給藥方式和化合物在所選擇的載體或賦形劑中的溶解度。改善所治療疾病所需的有效濃度可以憑經(jīng)驗確定。
可選地在單元劑型中提供根據(jù)本發(fā)明的組合物供人和動物給藥，例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、吸入干粉、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或懸液，和口服溶液或懸液，和油-水乳劑，其中含有適量的化合物，具體為其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選鈉鹽。藥學上的治療活性化合物及其衍生物通常在單元劑型或多元劑型中配制和給藥。本文所用的單元劑型表示物理上離散的單元，適合于人和動物受治療者，單獨包裝，正如本領(lǐng)域已知的。每一單元劑量含有預(yù)定量的治療活性化合物，足以產(chǎn)生所需的治療效果，以及所需的藥物載體、賦形劑或稀釋劑。單元劑型的實例包括安瓿、注射劑和單獨包裝的片劑或膠囊劑。單元劑型可以逐份或多份給藥。多元劑型是大量相同的單元劑型，包裝在單一的容器中，以隔離的單元劑型給藥。多元劑型的實例包括小瓶、片劑或膠囊劑瓶或者品脫或加侖瓶。因此，多元劑型是沒有隔離包裝的多份單元劑量。
除了一種或多種根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑以外，組合物還可以包含稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石；和粘合劑，例如淀粉、天然樹膠(例如阿拉伯膠、明膠)、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及其衍生物、聚維酮、交聯(lián)聚維酮和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他這類粘合劑。液體藥學上可給藥的組合物例如可以這樣制備，將如上所定義的活性化合物和可選的藥物助劑溶解、分散或以其他方式混合在載體中，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等，形成溶液或懸液。如果需要的話，所要給藥的藥物組合物也可以含有微量輔助物質(zhì)，例如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽和其他這類成分。制備這類劑型的實際方法是本領(lǐng)域已知的，或者將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見；例如參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。無論如何，所要給藥的組合物或制劑將含有足量本發(fā)明的DPP-IV抑制劑，以減少體內(nèi)DPP-IV活性，由此治療受治療者的疾病狀態(tài)。
劑型或組合物可以可選地包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑，含量為0.005％至100％(重量/重量)，余量包含另外的物質(zhì)，例如本文所述那些。就口服給藥而言，藥學上可接受的組合物可以可選地包含任何一種或多種常用賦形劑，例如藥物級的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉、滑石。這類組合物包括溶液、懸液、片劑、膠囊劑、粉劑、吸入干粉和緩釋制劑，例如但是不限于植入劑和微囊包封的遞送系統(tǒng)，和生物可降解的、生物可相容的聚合物，例如膠原、乙烯乙酸乙烯基酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他。制備這些制劑的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。組合物可以可選地含有0.01％-100％(重量/重量)的一種或多種DPP-IV抑制劑，可選為0.1-95％，可選為1-95％。
可以用載體制備DPP-IV抑制劑的鹽，優(yōu)選鈉鹽，以保護化合物不被機體迅速消除，例如定時釋放制劑或包衣。制劑可以進一步包括其他活性化合物，以獲得所需的性質(zhì)組合。
A.口服給藥制劑口服藥物劑型可以是固體、凝膠或液體。固體劑型的實例包括但不限于片劑、膠囊劑、顆粒劑和散裝粉劑。口服片劑的更具體實例包括經(jīng)過壓制的可咀嚼錠劑和片劑，它們可以是包有腸衣、糖衣或膜衣的。膠囊劑的實例包括硬或軟明膠膠囊劑。顆粒劑和粉劑可以是非泡騰或泡騰形式。各自可以合并有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他成分。
在某些實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑呈現(xiàn)固體劑型，優(yōu)選膠囊劑或片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以可選地含有一種或多種下列成分或者相似屬性的化合物粘合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；和矯味劑。
可以使用的粘合劑的實例包括但不限于微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。
可以使用的潤滑劑的實例包括但不限于滑石、淀粉、鎂或鈣的硬脂酸鹽、石松子和硬脂酸。
可以使用的稀釋劑的實例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇和磷酸二鈣。
可以使用的助流劑的實例包括但不限于膠體二氧化硅。
可以使用的崩解劑的實例包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。
可以使用的著色劑的實例包括但不限于任何經(jīng)過批準驗證的水溶性FD與C染劑、其混合物；和懸浮在水合氧化鋁上的水不溶性FD與C染劑。
可以使用的甜味劑的實例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人工甜味劑，例如環(huán)磺酸鈉和糖精，和任意數(shù)量的噴霧干燥矯味劑。
可以使用的矯味劑的實例包括但不限于從植物提取的天然矯味劑，例如果實，和產(chǎn)生快感的化合物的合成摻合物，例如但不限于薄荷和水楊酸甲酯。
可以使用的濕潤劑的實例包括但不限于丙二醇一硬脂酸酯、脫水山梨醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可以使用的止吐包衣的實例包括但不限于脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、含氨蟲膠和乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽。
可以使用的膜衣的實例包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽。
如果需要口服給藥，可以可選地在組合物中提供化合物的鹽，以保護其不受胃的酸性環(huán)境影響。例如，可以在腸衣中配制組合物，以維持其在胃中的完整性，在腸中釋放活性化合物。也可以將組合物與抗酸劑或其他這類成分聯(lián)合配制。
當劑量單元形式是膠囊時，它可以可選地另外包含液體載體，例如脂肪油。另外，劑量單元形式可以可選地另外包含各種其他改變劑量單元的物理形狀的材料，例如糖衣和其他腸溶成分。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以被配制成酏劑、懸液、糖漿劑、紙囊劑、撒布劑、口香糖等的組分。糖漿劑除了活性化合物以外還可以可選地包含蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染劑、著色劑和矯味劑。
本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以與其他不削弱所需作用的活性成分混合，或者與補充所需作用的成分混合，例如抗酸劑、H2阻滯劑和利尿劑。例如，如果化合物用于治療哮喘或高血壓，它可以分別與其他支氣管擴張劑和抗高血壓劑一起使用。
可以包括在包含本發(fā)明DPP-IV抑制劑的片劑中的、藥學上可接受的載體的實例包括但不限于粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤劑。腸衣片由于腸衣的存在，抵抗胃酸的作用，在中性或堿性腸中溶解或崩解。糖衣片可以是壓制片，其上施加不同層藥學上可接受的物質(zhì)。膜衣片可以是壓制片，其上包有聚合物或其他適合的包衣。多重壓制片可以是由一個以上壓制周期制成的壓制片，采用前面提到的藥學上可接受的物質(zhì)。在片劑中也可以使用著色劑。在片劑中可以使用矯味劑和甜味劑，尤其可用于咀嚼片和錠劑的形成。
可以使用的液體口服劑型的實例包括但不限于水溶液、乳劑、懸液、從非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸液和從泡騰顆粒再生的泡騰制劑。
可以使用的水溶液的實例包括但不限于酏劑和糖漿劑。本文所用的酏劑表示澄清的、甜味的、水醇制劑?？梢杂迷隰齽┲械乃帉W上可接受的載體的實例包括但不限于溶劑?？梢允褂玫娜軇┑木唧w實例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。本文所用的糖漿劑表示濃的糖水溶液，例如蔗糖。糖漿劑可以可選地進一步包含防腐劑。
乳劑表示兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式分散在另一種液體中。乳劑可以可選地是水包油或油包水型乳劑?？梢杂迷谌閯┲械乃帉W上可接受的載體的實例包括但不限于非水性液體、乳化劑和防腐劑。
可以用在非泡騰顆粒中再生為液體口服劑型的、藥學上可接受的物質(zhì)的實例包括稀釋劑、甜味劑和濕潤劑。
可以用在泡騰顆粒中再生為液體口服劑型的、藥學上可接受的物質(zhì)的實例包括有機酸和二氧化碳源。
在所有上述劑型中可以可選地使用著色劑和矯味劑。
可以使用的防腐劑的具體實例包括甘油、甲基與丙基對羥基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。
可以用在乳劑中的非水性液體的具體實例包括礦物油和棉籽油。
可以使用的乳化劑的具體實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土和表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。
可以使用的懸浮劑的具體實例包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、改性硅酸鎂鋁(Veegum)和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑，例如環(huán)磺酸鈉和糖精。
可以使用的濕潤劑的具體實例包括丙二醇一硬脂酸酯、脫水山梨醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可以使用的有機酸的具體實例包括檸檬酸和酒石酸。
可以用在泡騰組合物中的二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何經(jīng)過批準驗證的水溶性FD與C染劑及其混合物。
可以使用的矯味劑的具體實例包括從植物提取的天然矯味劑，例如果實，和產(chǎn)生快感的化合物的合成摻合物。
就固體劑型而言，優(yōu)選地在明膠膠囊中包封在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或懸液。在美國專利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545中公開過這類溶液及其制備和包封。就液體劑型而言，可以將在例如聚乙二醇中的溶液用足量藥學上可接受的液體載體、例如水稀釋，以便給藥。
作為替代選擇，可以這樣制備液體或半固體口服制劑，將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其他這類載體中，再將這些溶液或懸液包封在硬或軟明膠膠囊外殼中。其他有用的制劑包括美國專利No.Re 28,819和4,358,603所述那些。
B.注射劑、溶液和乳劑本發(fā)明也涉及被設(shè)計借助腸胃外給藥給予本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物，一般以注射為特征，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)。注射劑可以被制成任何常規(guī)形式，例如液體溶液或懸液、適合于在注射之前溶解或懸浮在液體中的固體形式或者乳劑。
可以用于根據(jù)本發(fā)明的注射劑的賦形劑的實例包括但不限于水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇?？勺⑸浣M合物也可以可選地包含微量無毒性輔助物質(zhì)，例如濕潤或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑和其他這類成分，例如乙酸鈉、脫水山梨醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)糊精。本文也針對緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，以便維持恒定的劑量水平(例如參見美國專利No.3,710,795)。在這類腸胃外組合物中含有活性化合物的百分比高度依賴于其特定屬性，以及化合物的活性和受治療者的需要。
制劑的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。腸胃外給藥制劑包括注射用無菌溶液；無菌干燥的可溶性產(chǎn)物，例如本文所述的凍干粉劑，在臨使用前與溶劑合并，包括皮下片劑；注射用無菌懸液；無菌干燥的不溶性產(chǎn)物，在臨使用前與載體合并；和無菌乳劑。溶液可以是水性或非水性的。
在靜脈內(nèi)給藥時，適合的載體的實例包括但不限于生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，和含有增稠與增溶劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
可以可選用在腸胃外制劑中的藥學上可接受的載體的實例包括但不限于水性載體、非水性載體、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、乳化劑、螯合劑和其他藥學上可接受的物質(zhì)。
可以可選使用的水性載體的實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖與乳酸化林格氏注射液。
可以可選使用的非水性腸胃外載體的實例包括植物來源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
可以向腸胃外制劑加入抑制細菌或抑制真菌濃度的抗微生物劑，特別是當制劑被包裝在多元劑量容器中時，因而被設(shè)計成貯存和多次等量取用?？梢允褂玫目刮⑸飫┑膶嵗ǚ踊蚣追印⒐苿?、芐醇、氯丁醇、甲基與丙基對-羥基苯甲酸酯、硫汞撒、苯扎氯銨和芐索氯銨。
可以使用的等滲劑的實例包括氯化鈉和葡萄糖。可以使用的緩沖劑的實例包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？梢允褂玫目寡趸瘎┑膶嵗▉喠蛩釟溻c?？梢允褂玫木植柯樽韯┑膶嵗}酸普魯卡因?？梢允褂玫膽腋∨c分散劑的實例包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮?？梢允褂玫娜榛瘎┑膶嵗ň凵嚼娲减?0(TWEEN80)。金屬離子的螯合劑包括EDTA。
藥物載體也可以可選地包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇作為水混溶性載體，和氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸供pH調(diào)節(jié)。
可以調(diào)節(jié)腸胃外制劑中的DPP-IV抑制劑濃度，以便注射給予足以產(chǎn)生所需藥理效果的藥學有效量。所使用的DPP-IV抑制劑的精確濃度和/或劑量將最終依賴于患者或動物的年齡、體重和條件，正如本領(lǐng)域已知的。
單元劑量腸胃外制劑可以被包裝在安瓿、小瓶或帶針頭注射器中。所有腸胃外給藥制劑都應(yīng)當是無菌的，正如本領(lǐng)域所知曉和實踐的。
注射劑可以被設(shè)計成局部和全身給藥。通常配制治療上的有效劑量，以含有濃度為至少約0.1％w/w直至約90％w/w或以上、優(yōu)選超過1％w/w的DPP-IV抑制劑至所治療的組織。DPP-IV抑制劑可以給藥一次，或者可以分為大量更小的劑量，按一定時間間隔給藥?？梢岳斫?，精確的劑量和療程將是腸胃外給予組合物的位置、載體和其他變量的函數(shù)，利用已知的試驗方案或者借助體內(nèi)或體外試驗數(shù)據(jù)的推斷可以憑經(jīng)驗確定。值得注意的是，濃度和劑量值也可以因所治療的個體的年齡而異。進一步可以理解，就任何特定的受治療者而言，根據(jù)個體的需要和給予制劑或監(jiān)控制劑給藥的人員的專業(yè)判斷，可能需要隨著時間調(diào)整具體的劑量制度。因此，本文所述濃度范圍意在是示范性的，不意在限制所要求保護的制劑的范圍或?qū)嵤?br> DPP-IV抑制劑可以可選地以微粉化或其他適合的形式被懸浮，或者可以被衍生化生成更高溶解性的活性產(chǎn)物或前體藥物。所得混合物的形式依賴于大量因素，包括給藥的方式和化合物在所選擇的載體或賦形劑中的溶解度。有效的濃度足以改善疾病狀態(tài)的癥狀，可以憑經(jīng)驗確定。
C.凍干粉劑本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以被制成凍干粉劑，它們可以被重制為溶液、乳劑和其他混合物供給藥。凍干粉劑也可以被配制成固體或凝膠。
無菌的凍干粉劑可以這樣制備，將化合物溶于磷酸鈉緩沖溶液，其中含有葡萄糖或其他適合的賦形劑。隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準條件下將溶液無菌過濾，繼之以冷凍干燥，得到所需的制劑。簡而言之，凍干粉劑可以可選地這樣制備，將葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合的成分約1-20％、優(yōu)選約5至15％溶于適合的緩沖液，例如檸檬酸鹽、鈉或鉀的磷酸鹽或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他這類緩沖液，通常在約中性pH下。然后，向所得混合物加入DPP-IV抑制劑，優(yōu)選在室溫以上，更優(yōu)選在約30-35℃，攪拌直至溶解。加入更多的緩沖液至所需濃度，稀釋所得混合物。將所得混合物無菌過濾或處理，以除去顆粒和確保無菌，分配至小瓶中供冷凍干燥。每一小瓶可以含有單一劑量或多重劑量的DPP-IV抑制劑。
D.局部給藥本發(fā)明的DPP-IV抑制劑也可以作為局部混合物給藥。局部混合物可以用于局部和全身給藥。所得混合物可以是溶液、懸液、乳劑等，被配制成霜劑、凝膠、軟膏、乳劑、溶液、酏劑、洗劑、懸液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑或者任何其他適合于局部給藥的制劑。
DPP-IV抑制劑可以被配制成氣霧劑供局部應(yīng)用，例如借助吸入作用(參見美國專利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923，它們描述了用于遞送類固醇的氣霧劑，可用于治療炎性疾病，具體為哮喘)。這些對呼吸道給藥的制劑可以是噴霧器用氣霧劑或溶液的形式，或者是吹入劑用微細粉末，單獨或者聯(lián)合有惰性載體，例如乳糖。在這種情況下，制劑的顆粒通常將具有小于50微米的直徑，優(yōu)選小于10微米。
DPP-IV抑制劑也可以被配制成局部或外部應(yīng)用，例如外用于皮膚和粘膜，例如眼睛，劑型為凝膠、霜劑和洗劑，應(yīng)用于眼部分或者腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)應(yīng)用。外部給藥針對透皮遞送以及對眼部或粘膜給藥或者吸入療法。也可以給予DPP-IV抑制劑單獨或者與其他藥學上可接受的賦形劑的組合的鼻用溶液。
E.其他給藥途徑制劑依賴于所治療的疾病狀態(tài)，也可以使用其他給藥途徑，例如外部應(yīng)用、透皮貼劑和直腸給藥。例如，直腸給藥的藥物劑型是直腸栓劑、膠囊劑和片劑，產(chǎn)生全身效果。直腸栓劑在本文中用于表示插入直腸的固體，它在體溫下熔化或軟化，釋放一種或多種藥理或治療活性成分。用在直腸栓劑中的藥學上可接受的物質(zhì)是基質(zhì)或載體和升高熔點的成分?；|(zhì)的實例包括可可脂(可可油)、甘油-明膠、碳蠟(聚乙二醇)和脂肪酸甘油單-、二-與三-酯的適當混合物?？梢允褂酶鞣N基質(zhì)的組合。升高栓劑熔點的成分包括鯨蠟和蠟。直腸栓劑可以借助壓制法或模制法加以制備。直腸栓劑的典型重量為2至3gm。使用相同的藥學上可接受的物質(zhì)，借助與口服給藥制劑相同的方法，可以制備直腸給藥用片劑和膠囊劑。
F.制劑實施例下面是口服、靜脈內(nèi)和片劑制劑的具體實例，它們可以可選地用于本發(fā)明的化合物。值得注意的是，這些制劑可能因所使用的特定化合物和制劑所應(yīng)用的適應(yīng)癥而異。
口服制劑本發(fā)明化合物 10-100mg檸檬酸一水合物 105mg氫氧化鈉 18mg矯味劑水適量至100mL靜脈內(nèi)制劑本發(fā)明化合物 0.1-10mg葡萄糖一水合物適量至等滲檸檬酸一水合物1.05mg氫氧化鈉 0.18mg注射用水 適量至1.0mL片劑本發(fā)明化合物 1％微晶纖維素73％硬脂酸25％膠體二氧化硅 1％.
5.包含DPP-IV抑制劑的藥盒本發(fā)明也涉及治療與DPP-IV有關(guān)的疾病的藥盒和其他制品。值得注意的是疾病意在涵蓋所有這樣的病癥DPP-IV具備有助于該病癥的病理學和/或癥狀學的活性。
在一種實施方式中，提供了藥盒，它包含一種包含至少一種本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物與說明書的組合。說明書可以指示接受組合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。藥盒也可以包含包裝材料。包裝材料可以包含容納組合物的容器。藥盒也可以可選地包含另外的組分，例如組合物給藥用注射器。藥盒可以包含單一或多重劑量形式的組合物。
在另一種實施方式中，提供了制品，它包含一種包含至少一種本發(fā)明DPP-IV抑制劑的組合物與包裝材料的組合。包裝材料可以包含容納組合物的容器。容器可以可選地包含標簽，指示接受組合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。藥盒也可以可選地包含另外的組分，例如組合物給藥用注射器。藥盒可以包含單一或多重劑量形式的組合物。
值得注意的是，用在根據(jù)本發(fā)明的藥盒和制品中的包裝材料可以構(gòu)成多個分開的容器，例如分開的瓶子或分開的箔包。容器可以是本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)形狀或形式，由藥學上可接受的材料制成，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如容納“重新填充”的藥片供置于不同的容器內(nèi))，或者泡眼包裝，按照治療安排從包裝中壓出單獨的劑量。所采用的容器將依賴于所涉及的精確劑型，例如常規(guī)的紙板盒一般將不用于容納液體懸液。在單一的包裝中一起使用一種以上容器作為單一劑型銷售也是可行的。例如，可以在瓶子中含有藥片，繼而在盒子內(nèi)含有瓶子。通常，藥盒包括獨立組分給藥的指導。藥盒形式特別有利于優(yōu)選地在不同的劑型中給予獨立的組分(例如口服、外用、透皮和腸胃外)、按不同的劑量間隔給藥或者需要由主治醫(yī)師滴定組合中的單獨組分。
這樣一種藥盒的實例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，廣泛用于藥物單元劑型的包裝，例如片劑、膠囊劑等。泡眼包裝一般由相對堅硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優(yōu)選為透明的塑料材料。在包裝過程期間，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊一致。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內(nèi)，在與形成凹陷相反的方向?qū)⑾鄬杂驳牟牧媳∑盟芰喜芊?。結(jié)果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選地，薄片的強度是使藥片或膠囊可以這樣從泡眼包裝中取出，手工向凹陷施加壓力，位于凹陷處的薄片形成開口。然后可以經(jīng)由所述開口取出藥片或膠囊。
藥盒的另一種具體實施方式
是分配器，被設(shè)計成按照它們的預(yù)期使用順序每次分配一份每日劑量。優(yōu)選地，分配器帶有輔助提示，以便進一步有利于順應(yīng)給藥方案。這樣一種輔助提示的一個實例是機械計數(shù)器，它指示已被分配的每日劑量數(shù)。這樣一種輔助提示的另一個實例是電池驅(qū)動的微型芯片存儲器，與液晶讀數(shù)器連接，或者是聲音提醒信號，例如讀出已經(jīng)服用的最后一次每日劑量的日期和/或在即將服用下一次劑量時提醒用戶。
實施例1.DPP-IV抑制劑的制備可以開發(fā)各種方法來合成根據(jù)本發(fā)明的化合物。在實施例中提供合成這些化合物的代表性方法。不過值得注意的是，本發(fā)明化合物也可以借助由他人設(shè)計的其他合成途徑加以合成。
將容易認識到，某些根據(jù)本發(fā)明的化合物具有與其他原子連接的原子，它們賦予化合物以特定的立體化學(例如手性中心)?？梢哉J識到，根據(jù)本發(fā)明的化合物的合成可能導致不同立體異構(gòu)體(對映體、非對映體)混合物的產(chǎn)生。除非指定特定的立體化學，對化合物的引用意在涵蓋所有不同的可能的立體異構(gòu)體。
各種制備不同立體異構(gòu)體混合物的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)，生成一對非對映異構(gòu)化合物。然后可以分離非對映體，目的是回收光學純的對映體?？呻x解的復合物也可以用于拆分對映體(例如結(jié)晶性非對映異構(gòu)鹽)。非對映體通常具有充分突出的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些差異使得可以容易地分離它們。例如，非對映體通?？梢越柚V法或者借助基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)加以分離?？梢杂糜趶耐庀旌衔锊鸱只衔锪Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細說明可以參見Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
使化合物的游離堿形式與藥學上可接受的無機或有機酸反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以被制成藥學上可接受的酸加成鹽。作為替代選擇，使化合物的游離酸形式與藥學上可接受的無機或有機堿反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以被制成藥學上可接受的堿加成鹽。適合于制備化合物的藥學上可接受的鹽的無機與有機酸與堿是如本申請定義一節(jié)所述的。作為替代選擇，使用原料或中間體的鹽可以制備化合物的鹽形式。
從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽可以制備化合物的游離酸或游離堿形式。例如，用適合的堿處理(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)，酸加成鹽形式的化合物可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的游離堿。用適合的酸處理(例如鹽酸等)，堿加成鹽形式的化合物可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的游離酸。
借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的N-氧化物。例如，N-氧化物可以這樣制備，在適合的惰性有機溶劑中(例如鹵化烴，例如二氯甲烷)，在大約0℃下，將化合物的未氧化形式用氧化劑處理(例如三氟乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過苯甲酸等)。作為替代選擇，可以從適當原料的N-氧化物制備化合物的N-氧化物。
在適合的惰性有機溶劑中(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)，在0至80℃下，用還原劑處理(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等)，可以從化合物的N-氧化物制備未氧化形式的化合物。
借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備化合物的前體藥物衍生物(例如，關(guān)于進一步的細節(jié)，參見Saulnier et al.(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，使非衍生化的化合物與適合的氨甲酰化劑反應(yīng)(例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、對-硝基苯基碳酸酯等)，可以制備適當?shù)那绑w藥物。
借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備化合物的被保護衍生物?？捎糜诋a(chǎn)生保護基團和除去它們的技術(shù)的詳細說明可以參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
可以適宜地制備或者在本發(fā)明過程期間生成根據(jù)本發(fā)明的化合物的溶劑化物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可以適宜這樣制備，使用有機溶劑，例如二英、四氫呋喃或甲醇，從水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以這樣被制成它們單獨的立體異構(gòu)體，使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)，生成一對非對映異構(gòu)化合物，分離非對映體，回收光學純的對映體。盡管對映體的拆分可以使用化合物的共價非對映衍生物進行，不過可離解的復合物是優(yōu)選的(例如結(jié)晶性非對映異構(gòu)鹽)。非對映體具有突出的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，利用這些差異可以容易地分離。借助色譜法或者借助基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)可以分離非對映體。然后借助任何將不導致外消旋化的實用手段回收光學純的對映體，以及拆分劑?？捎糜趶乃鼈兊耐庀旌衔锊鸱只衔锏牧Ⅲw異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細說明可以參見Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，JohnWiley & Sons，Inc.(1981)。
正如本文所使用的，用在這些方法、流程和實施例中的符號和約定與同期科技文獻所用那些是一致的，例如the Journal of theAmerican Chemical Society或the Journal of BiologicalChemistry。一般使用標準的單字母或三字母縮寫來稱呼氨基酸殘基，它們被假定為L-構(gòu)型，另有注解除外。除非另有注解，所有原料都是從供應(yīng)商獲得的，無需進一步純化即可使用。具體而言，下列縮寫可以用在實施例和說明書全文中g(shù)(克)； mg(毫克)；L(升)； mL(毫升)；μL(微升)； psi(磅每平方英寸)；M(摩爾的)； mM(毫摩爾)；i.v.(靜脈內(nèi))； Hz(赫茲)；MHz(兆赫茲)；mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)； RT(環(huán)境溫度)；min(分鐘)； h(小時)；mp(熔點)； TLC(薄層色譜)；Tr(保留時間)； RP(反相)；MeOH(甲醇)； i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氫呋喃)；
DMSO(二甲基亞砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMPU(N，N’-二甲基丙烯脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；IBCF(氯甲酸異丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀酰亞氨基)； HOBT(1-羥基苯并三唑)；Et2O(二乙醚)； EDCI(乙基碳二亞氨基鹽酸鹽)；BOC(叔丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；DCC(二環(huán)己基碳二亞氨基)； CBz(芐氧羰基)；Ac(乙?；?；atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；TIPS(三異丙基甲硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Me(甲基)；OMe(甲氧基)； Et(乙基)；Et(乙基)； tBu(叔丁基)；HPLC(高效液相色譜)；BOP(雙(2-氧代-3-唑烷基)氯化次膦)；TBAF(四正丁基氟化銨)； mCPBA(間-氯過苯甲酸)。
所有對醚或Et2O的稱謂均表示二乙醚；鹽水表示飽和NaCl水溶液。除非另有指示，所有溫度均以℃(攝氏度)表示。所有反應(yīng)均在惰性氣氛、RT下進行，另有注解除外。
在Bruker Avance 400上記錄1H NMR光譜。化學漂移以百萬分之份數(shù)(ppm)表示。偶合常數(shù)為赫茲(Hz)單位。分裂模式描述表觀多樣性，被命名為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
在Waters ZQ LC/MS單一四極系統(tǒng)上獲得低分辨率質(zhì)譜(MS)，其上裝有電子噴射電離(ESI)源、UV檢測器(220和254nm)和蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)。在0.25mm E.Merck硅膠平板(60F-254)上進行薄層色譜，用UV光、5％磷鉬酸、茚三酮或?qū)?茴香醛的乙醇溶液可視化。在硅膠(230-400目，Merck)上進行快速柱色譜。
2.本發(fā)明DPP-IV抑制劑的合成流程根據(jù)本發(fā)明的DPP-IV抑制劑可以按照多種反應(yīng)流程加以合成。本文在實施例中提供一些說明性流程。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易設(shè)計其他反應(yīng)流程。
在下述反應(yīng)中，可能有必要保護反應(yīng)性官能團，例如羥基、氨基、亞氨基、硫代基或羧基，這些是終產(chǎn)物所需要的，以避免所不希望的它們參與的反應(yīng)。按照標準實踐可以使用常規(guī)保護基團，例如參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts in″Protective Groups in OrganicChemistry″John Wiley and Sons，1991。
通過改變Q1與Q2、R1、R2和R3基團，可以合成根據(jù)本發(fā)明的多種不同的DPP-IV抑制劑。
在每一上述反應(yīng)流程中，可以從本文別處教導的各種取代基中選擇各種取代基。
基于上述反應(yīng)流程的根據(jù)本發(fā)明的特定化合物的合成說明如本文所述。
3.DPP-IV抑制劑的實施例下列實施例進一步例證但不限制本發(fā)明，它們描述根據(jù)本發(fā)明的特定化合物的合成。
實驗方法
2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(2)。在0℃氮下，向6-氯尿嘧啶(20g，122mmol)在DMF-DMSO混合物(6∶1，600mL)中的溶液分批加入氫化鈉(60％，5.5g，137mmol)。0.5h后，向混合物加入溴化鋰(8g，96mmol)，在0℃下攪拌15min。滴加α-溴-鄰-苯乙腈(25.1g，128mmol)的DMF(30mL)溶液，在該溫度下攪拌1h，然后在RT下攪拌過夜?？梢岳斫猓返耐榛饔每梢栽诒绢I(lǐng)域已知的標準條件下進行，包括使用一種堿，例如NaH、LiH等，在有機溶劑或溶劑混合物中。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等。將混合物在真空中蒸發(fā)和與水共蒸發(fā)，以除去大多數(shù)DMF，然后倒入冰水(1L)中。過濾收集沉淀。將粗產(chǎn)物懸浮在熱的AcOEt-CHCl3中，聲波處理5min，在0℃下放置1h，然后過濾，得到標題化合物的白色固體(19g)，收率54％。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，利用本領(lǐng)域已知的各種方法可以完成純化，包括用水/有機溶劑或溶劑混合物洗滌、重結(jié)晶和/或柱色譜。有機溶劑和溶劑混合物的非限制性實例可以包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、THF等。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.71(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，6.06(s，1H)，5.31(s，2H)。MS(ES)[m+H]計算值C12H9ClN3O2，262.0；實測值262.0。
2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(3).在氮下，向冷(0℃)的芐基化6-氯尿嘧啶2(10g，38mmol)的DMF-THF(1∶1，300mL)溶液分批加入NaH(60％，1.6g，39.9mmol)，繼之以加入LiBr(2g)。將混合物在r.t.下攪拌20min。加入碘代甲烷(5.4mL，76mmol)后，將燒瓶密封，在該溫度下攪拌10min，在r.t.下攪拌2h，在35℃下攪拌過夜，然后在真空中濃縮。將被理解的是，胺的烷基化作用可以在本領(lǐng)域已知的標準條件下進行，包括使用一種堿，例如NaH、LiH等，在有機溶劑或溶劑混合物中。溶劑可以包括DMSO、THF、DMF等或其混合物。另外，可以使用添加劑，包括LiBr、LiI、NaI等。例如，可以在丙酮中使用甲基碘和KsCO3進行烷基化。反應(yīng)可以在約15-45℃下進行，優(yōu)選約20-43℃，更優(yōu)選約35-41℃，直至反應(yīng)完全。將殘余物溶于CHCl3，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，然后在真空中濃縮。使粗產(chǎn)物從THF-己烷中結(jié)晶，得到7.6g(72％)標題化合物3。也將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以在多種有機溶劑或溶劑混合物中純化芐腈。例如，加入二氯甲烷與庚烷的混合物可以純化芐腈。可選地，可以在有機溶劑或溶劑混合物中進一步純化芐腈，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等。優(yōu)選地，將產(chǎn)物純化，用乙酸乙酯洗滌。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.70(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8Hz)，6.21(s，1H)，5.38(s，2H)，3.28(s，3H).MS(ES)[m+H]計算值C13H11ClN3O2，276.1；實測值276.1。
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(4).在100℃下，將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(330mg，1.08mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(246mg，1.4mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)與200mg活化分子篩(4A)在無水MeOH(5mL)中攪拌2h。將反應(yīng)通過C鹽過濾，在真空中濃縮，然后用CHCl3稀釋，用水洗滌。水相用CHCl3萃取，合并有機相，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾。向溶液加入TFA(1mL)，然后在真空中濃縮。將殘余物溶于少量MeOH，加入Et2O以迫使沉淀。將混合物在RT下放置過夜。將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，與胺或胺鹽酸鹽縮合可以這樣進行，在溶劑或溶劑混合物中，使用一種堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉等或其混合物。溶劑可以包含極性和非極性溶劑或其混合物。例如，溶劑可以包含異丙醇與水的混合物。進而，可以將反應(yīng)加熱至約30-100℃，優(yōu)選約35-55℃，更優(yōu)選約45-50℃，直至反應(yīng)完全。潷析溶劑，固體用Et2O洗滌兩次，得到270mg產(chǎn)物，為灰白色粉末。也將被理解的是，用有機溶劑或溶劑混合物洗滌，可以進一步純化產(chǎn)物。溶劑或溶劑混合物的非限制性實例包括乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、庚烷等。進而，產(chǎn)物可以可選地經(jīng)過柱色譜純化。
如果需要的話可以分離芐腈產(chǎn)物的游離堿，但是優(yōu)選地，產(chǎn)物可以進一步轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酸加成鹽，例如苯甲酸鹽。優(yōu)選地，將芐腈產(chǎn)物用苯甲酸處理，生成2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈苯甲酸鹽(4)。借助酸加成鹽的常規(guī)方法可以進行苯甲酸鹽的制備和分離。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，5.42(s，1H)，5.50-5.00(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.30(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(m，1H)，2.76(m，2H)，1.93(m，1H)，1.79(m，1H)，1.51(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C18H22N5O2，340.2；實測值，340.2。
在每一上述步驟中，如果從反應(yīng)混合物得到中間體的相對純的化合物，并且反應(yīng)混合物的副產(chǎn)物或雜質(zhì)不干擾隨后的反應(yīng)步驟，可以避免中間體化合物的分離和/或純化步驟。若可行的話，可以消除一個或多個分離步驟，以提供更短的加工時間，消除進一步的加工也可以提供更高的總體反應(yīng)收率。
化合物5 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈TFA鹽(5).除了使用乙基溴代替碘代甲烷以外，利用實施例3和4的制備所述工藝，從實施例2制備標題化合物5。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.13-5.23(ABq，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.87-2.98(m，2H)，2.70(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H).MS(ES)[m+H]計算值C19H24N5O2，354.2；實測值，354.2。
化合物6 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(6)。借助化合物4的制備所用工藝，從化合物2制備標題化合物6。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.13-5.13(ABq，2H，J＝30.0，15.0Hz)，3.39(m，2H)，2.95(m，2H)，2.69(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.64(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H20N5O2，326.2；實測值，326.2。
化合物7 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(7)。在100℃下，將化合物4(40mg，0.1mmol)的CHCl3(2mL)溶液用SOCl2(200μL)處理30min，濃縮，然后經(jīng)過LC-MS純化，得到標題化合物7。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD10∶1)δ7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，5.32-5.42(m，2H)，3.43(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.17(m，2H)，2.87(s，1H)，2.08(m，1H)，1.70(m，1H)，1.32-1.43(m，2H)。MS(ES)[m+H]計算值C18H21ClN5O2，374.1；實測值，374.1。
化合物8 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8).標題化合物分兩步制備。除了使用2-溴芐基溴代替α-溴-鄰-苯乙腈以外，利用化合物2的制備工藝完成第一步。然后借助化合物4的制備所用方法將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.579Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.92-5.04(ABq，J＝34.1，15.0Hz，2H)，3.27(bd，J＝10.4Hz，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(t，J＝10.9Hz，1H)，2.48(t，J＝12.0Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)，1.42-1.53(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C16H20BrN4O2，379.1；實測值，379.1。
化合物9 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(9).除了使用2-碘芐基氯作為芐基化試劑以外，借助化合物8的制備所述工藝制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.79 4.92(ABq，J＝34.1，6.7.0Hz，2H)，3.27(m，1H)，3.13(s，1H)，2.85(d，J＝11.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.41(m，1H)，2.02(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C16H20IN4O2，427.1；實測值，427.1。
化合物10 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10)。在0℃氮下，向6-氯尿嘧啶(220mg，1.5mmol)在無水DMF-DMSO混合物(6∶1，5mL)中的溶液分批加入氫化鈉(60％，61mg，1.8mmol)。0.5h后，加入溴化鋰(83mg，1mmol)，將混合物在0℃下攪拌15min。滴加2-溴-5-氟-芐基溴(497mg，1.8mmol)的DMF(30mL)溶液，在該溫度下攪拌1h，然后在RT下攪拌過夜。在真空中將混合物蒸發(fā)和與水共蒸發(fā)，以除去大多數(shù)DMF，然后倒入冰水中。過濾收集沉淀，然后懸浮在冷的MeOH中，過濾。濃縮溶液，得到粗的一芐基化產(chǎn)物。
利用化合物3的制備所述工藝繼之以化合物4的制備所用工藝，將粗產(chǎn)物用NaH和MeI處理，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.46(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，6.82(td，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.99-5.06(ABq，J＝41.7，16.7Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.23(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，2.86(bd，J＝12.6Hz，1H)，2.71(t，J＝10.5Hz，1H)，2.47(t，J＝11.0Hz，1H)，2.00-2.08(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.42-1.53(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H21BrFN4O2，411.1；實測值，411.1。
化合物11
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(11)。除了使用2-氯-5-氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴以外，利用與化合物10的制備相同的工藝從化合物1制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.34-7.40(dd，J＝8.5，5.1Hz，1H)，6.97(td，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.11-5.19(ABq，J＝41.7，16.7Hz，2H)，3.37(s，1H)，3.32(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，2.96(d，J＝12.1Hz，1H)，2.81(t，J＝10.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.1Hz，1H)，2.13(d，J＝10.4Hz，1H)，1.76-1.86(m，1H)，1.52-1.63(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H21ClFN4O2，367.1；實測值367.1。
化合物12 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(12)。除了使用2-氯-4-氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴以外，利用與化合物10的制備相同的工藝從化合物1制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.15(dd，J＝8.211，2.400Hz，1H)，6.95-7.06(m，2H)，5.40(s，1H)，5.09-5.18(ABq，J＝37.7，15.9Hz，2H)，3.33-3.39(m，1H)，3.30(s，3H)，3.23-3.29(m，1H)，2.98(bd，J＝12.9Hz，1H)，2.79(t，J＝10.4Hz，1H)，2.55-2.66(t，J＝11.2Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.55-1.65(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H21ClFN4O2，367.1；實測值367.1。
化合物13 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(13)。除了使用2-溴芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴以外，利用與化合物10的制備相同的工藝從化合物1制備標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.93-5.05(ABq，2H，J＝36.4，16.4Hz)，3.22(m，1H)，3.19(m，3H)，3.09(m，1H)，2.84(d，J＝12.6Hz，1H)，2.63(t，J＝10.5Hz，1H)，2.42(t，J＝10.9Hz，1H)，1.97(d，J＝11.1Hz，1H)，1.58-1.69(m，1H)，1.38-1.48(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H22BrN4O2，393.1；實測值，393.1。
化合物14 化合物15 2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(14)和2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(15).利用化合物4的制備工藝，從化合物3(70mg，0.27mmol)和氮雜環(huán)庚烷-3-基胺(70mg，0.61mmol)制備標題化合物14和15。兩種化合物都經(jīng)過LC-MS純化。
141H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，5.54(s，1H)，5.49(s，1H)，5.27-5.36(ABq，J＝26.0，16.4Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.37(s，2H)，3.26(s，3H)，3.12(m，1H)，3.04(m，1H)，2.07(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.71(m，3H).MS(ES)[m+H]計算值C19H24N5O2，354.2；實測值，354.2。
151H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.44-5.52(ABq，J＝61.9，18.4Hz，2H)，3.80(s，1H)，3.58-3.50(m，1H)，3.39-3.39(m，1H)，3.26(s，3H)，3.13(m，1H)，2.89(t，J＝12.4Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.93(m，1H)，1.86(m，2H)，1.59-1.70(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C19H24N5O2，354.2；實測值，354.2。
化合物16 2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈(16)。將化合物2(150mg，0.57mmol)的THF-DMSO(6∶1，4mL)溶液用60％NaH(26mg，0.65mmol)處理，繼之以加入乙基溴(300uL)。在密封的試管中，在120℃下將～20％粗產(chǎn)物的無水MeOH(3mL)溶液用NaHCO3和乙烷-1，2-二胺(200μL)處理2h，經(jīng)過LC-MS純化，得到標題化合物16。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD10∶1)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.95(q，J＝6.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.9Hz，2H)，3.11(t，J＝6.1Hz，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).MS(ES)[m+H]計算值C16H20N5O2，314.2；實測值314.2。
化合物17
2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(17).在0℃下，將化合物2(65mg，0.25mmol)的DME-DMF(2∶1，2.5mL)溶液用60％ NaH(15mg，0.38mmol)處理20min，然后加入LiBr(25mg)。10min后，加入間-氰基-芐基溴(55mg，0.28mmol)，將混合物在RT下攪拌5h，濃縮。將粗殘余物溶于MeOH(3mL)。加入(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(52mg，0.3mmol)和碳酸氫鈉(100mg)。在密封的試管中將混合物在120℃下加熱2h，然后過濾，濃縮。LC-MS純化得到標題化合物17，收率84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.35-7.46(m，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.15-5.31(ABq，J＝40.9，13.7Hz，2H)，5.04(s，2H)，3.40(s，1H)，3.40(m 1H)，3.03(m，1H)，2.91(m，1H)，2.76(s，1H)，2.13(s，1H)，1.92(m，1H)，1.63-1.74(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C25H25N6O2，441.2；實測值441.2。
化合物18 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(18).除了使用α-溴-鄰-甲苯甲腈代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物18。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.15-5.32(m，4H)，3.36-3.47(m，2H)，2.98(m，2H)，2.10(m，1H)，1.91(m，1H)，1.68(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C25H25N6O2，441.2；實測值441.2。
化合物19 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(19)。除了使用對-氰基-芐基溴代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物19。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.46(m，3H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.16-5.36(ABq，J＝51.1，14.7Hz，2H)，5.11(s，2H)，3.36-3.47(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，2.79(s，1H)，2.15(s，1H)，1.95(s，1H)，1.73(s，2H).MS(ES)[m+H]計算值C25H25N6O2，441.2；實測值441.2。
化合物20 2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈(20)。除了使用2-氯甲基苯并咪唑代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物20。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.67(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.47(d，J＝3.3Hz，2H)，7.46(d，J＝3.3Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，5.52(s，3H)，5.23(s，2H)，3.51(d，J＝9.6Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.87-2.92(m，2H)，2.64-2.72(m，1H)，2.09(m，1H)，1.76(m，1H)，1.52-1.64(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C25H26N7O2，456.2；實測值456.2。
化合物21 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(21)。除了使用1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡唑代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物21。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(t，J＝2.1Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.14-5.30(ABq，J＝41.2，16.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，3.32-3.40(m，2H)，2.96(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.66(s，2H).MS(ES)[m+H]計算值C27H28N7O2，482.2；實測值482.2。
化合物22 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(22)。除了使用1-(3-溴甲基-苯基)-1H-吡咯代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物22。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.02(t，J＝2.1Hz，2H)，6.32(t，J＝2.0Hz，2H)，5.42(s，1H)，5.11-5.20(ABq，J＝44.7，15.9Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.36(m，2H)，2.98(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，1.88(m，1H)，1.73-1.58(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C28H29N6O2，481.2；實測值481.2。
化合物23 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈(23)。除了使用2-溴甲基-噻吩-3-腈代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物23。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝5.3，1.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.35(s，2H)，5.15-5.33(ABq，J＝45.0，15.5Hz，2H)，3.38(bd，J＝10.1Hz，2H)，2.98(m，2H)，2.72(s，1H)，2.12(d，J＝7.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.61-1.72(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C23H23N6O4，447.1；實測值447.1。
化合物24 3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯(24)。除了使用3-溴甲基-苯甲酸甲基酯代替間-氰基-芐基溴以外，借助化合物17的制備所用方法制備標題化合物24。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.99(s，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.12-5.31(ABq，J＝43.7，15.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，3.90(s，3H)，3.31-3.39(m，2H)，2.98(d，J＝11.9Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.71(m，1H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.73-1.59(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C26H28N5O4，474.2；實測值474.2。
化合物25 3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸(25)。將化合物24的粗混合物(～50mg)用LiOH的THF-水(10∶1)溶液處理，得到標題化合物25。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.90(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.10-5.25(ABq，J＝36.9，15.5Hz，2H)，5.03(s，2H)，3.31(m，2H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，2.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.51-1.68(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C25H26N5O4，460.2；實測值460.2。
化合物26
6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(26).除了使用2-溴-5-氟-芐基溴代替α-溴-鄰-苯乙腈以外，利用2的制備工藝，繼之以在化合物4的制備所述條件下用3-(R)-氨基-哌啶處理，從1的二芐基化作用制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.42(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.11-7.08(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，5.71(s，1H)，5.29(s，4H)，4.22(d，J＝11.1Hz，1H)，3.82(d，J＝13.4Hz，1H)，3.07-3.24(m，3H)，2.06(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.63-1.72(m，1H)，1.50-1.59(m，1H).MS(ES)[m+H]計算值C23H23Br2F2N3O2，583.01；實測值583.01。
化合物27 2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(27).在r.t.下，將化合物4(100mg)的THF(2mL)溶液用4M HCl的二烷溶液(1mL)處理1h，濃縮，然后經(jīng)過LC-MS純化，得到標題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.0(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.09-5.21(m，2H)，3.17(m，2H)，2.96(t，J＝11.1Hz，1H)，2.86(d，J＝10.6Hz，1H)，2.65(m，1H)，1.90(d，J＝11.6Hz，1H)，1.57(d，J＝13.1Hz，1H)，1.19-1.31(m，1H)，1.03-1.15(m，1H).MS(ES)[m+H]計算值C17H19ClN5O2，360.1；實測值，360.1。
化合物28 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(28).除了使用2，5-二氯-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴以外，利用與化合物10的制備相同的工藝，從化合物1制備標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δppm 7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.526Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.01-4.93(ABq，J＝41.9，16.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.10(s，3H)，2.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.67(m，1H)，1.91(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H21Cl2N4O2，383.1；實測值383.1。
化合物29 6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(29)。除了使用2-氯-3，6-二氟-芐基溴代替2-溴-5-氟-芐基溴以外，利用與化合物10的制備相同的工藝，從化合物1制備標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δppm 6.98-7.06(m，2H)，6.90(m，2H)，5.31(s，1H)，5.01-5.20(ABq，J＝24.2，14.4Hz，2H)，3.28-3.37(m，2H)3.13(s，3H)，3.01-2.94(m，1H)，2.6-2.9(m，2H)，2.10(m，1H)，1.92(m，2H)，1.73(s，1H)，1.6-1.75(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C17H20ClF2N4O2，385.1；實測值385.1。
化合物30 (R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈(30).在密封的試管中，將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(300mg，1.0mmol)、(R)-3-氨基-3-甲基-哌啶二鹽酸鹽(266mg，1.4mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)在EtOH(3mL)中、在100℃下攪拌2hr。HPLC純化后得到最終的化合物，為TFA鹽。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.78-7.83(m，1H)，7.14-7.26(m，2H)，5.47(s，1H)，5.12-5.36(ABq，2H，J＝105.2，15.6Hz)，3.21(s，1H)，2.72-3.15(m，4H)，1.75-1.95(m，4H)，1.39(s，3H).MS(ES)[m+H]計算值C19H22FN5O2，372.41；實測值，372.41。
化合物34 4-氟-2-甲基芐腈(31)。將2-溴-5-氟甲苯(3.5g，18.5mmol)與CuCN(2g，22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小時。將反應(yīng)用水稀釋，用己烷萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，除去溶劑，得到產(chǎn)物31(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H).
2-溴甲基-4-氟芐腈(32)。將4-氟-2-甲基芐腈(2g，14.8mmol)、NBS(2.64g，15mmol)與AIBN(100mg)在CCl4中的混合物在氮下回流2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫。過濾除去固體。濃縮有機溶液，得到粗產(chǎn)物，為油，無需進一步純化即可用于下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，4.6(s，2H)。
2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(33).將粗的3-甲基-6-氯尿嘧啶(0.6g，3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟芐腈(0.86g，4mmol)與K2CO3(0.5g，4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在60℃下攪拌2小時。將反應(yīng)用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層經(jīng)MgSO4干燥，除去溶劑。殘余物經(jīng)過柱色譜純化。得到0.66g產(chǎn)物(收率60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J-4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H).MS(ES)[m+H]計算值C13H9ClFN3O2，293.68；實測值293.68。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈(34)。在密封的試管中，將2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-芐腈(300mg，1.0mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽(266mg，1.5mmol)和碳酸氫鈉(500mg，5.4mmol)在EtOH(3mL)中、在100℃下攪拌2hr。HPLC純化后得到最終的化合物，為TFA鹽。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ.7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m，2H)，5.46(s，1H)，5.17-5.34(ABq，2H，J＝35.2，15.6Hz)，3.33-3.47(m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08(m，1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.51-1.79(m，2H).MS(ES)[m+H]計算值C18H20FN5O2，357.38；實測值，357.38。
4.體外測定法的實施例借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以容易地測定DPP-IV抑制劑的蛋白酶抑制活性，因為適合于測量蛋白酶活性和供試化合物的抑制作用的體外測定法是已知的?？梢杂糜跍y量蛋白酶抑制活性和選擇性的測定法實例如下所述。
DPP-IV測定法在二甲基亞砜(DMSO)中制備不同濃度(最終濃度≤10mM)的供試化合物溶液，然后稀釋在測定緩沖液中，其中包含20mM Tris，pH 7.4、20mM KCl和0.1mg/mL BSA。向稀釋液加入人DPP-IV(最終濃度0.1nM)，在環(huán)境溫度下預(yù)溫育10分鐘，然后用A-P-7-羧酰氨基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；最終濃度10μM)引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)混合物的總體積為10-100μL，這依賴于所使用的測定格式(384或96孔平板)。動態(tài)監(jiān)測反應(yīng)(激發(fā)λ＝400nm；發(fā)射λ＝505nm)達5-10分鐘，或者10分鐘后測量終點。利用標準數(shù)學模型，從酶過程曲線計算抑制常數(shù)(IC50)。
FAPα測定法在二甲基亞砜(DMSO)中制備不同濃度(最終濃度≤10mM)的供試化合物溶液，然后稀釋在測定緩沖液中，其中包含20mM Tris，pH 7.4；20mM KCl和0.1mg/mL BSA。向稀釋液加入人FAPα(最終濃度2nM)，在環(huán)境溫度下預(yù)溫育10分鐘，然后用A-P-7-羧酰氨基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；最終濃度40μM)引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)混合物的總體積為10-100μL，這依賴于所使用的測定格式(384或96孔平板)。動態(tài)監(jiān)測反應(yīng)(激發(fā)λ＝400nm；發(fā)射λ＝505nm)達5-10分鐘，或者10分鐘后測量終點。利用標準數(shù)學模型，從酶過程曲線計算抑制常數(shù)(IC50)。
PREP測定法在二甲基亞砜(DMSO)中制備不同濃度(最終濃度≤10mM)的供試化合物溶液，然后稀釋在測定緩沖液中，其中包含20mM磷酸鈉，pH7.4、0.5mM EDTA、0.5mM DTT和0.1mg/mL BSA。向稀釋液加入PREP(EC3.4.21.26，來自腦膜膿毒性金黃桿菌，最終濃度0.2nM)。將PREP和化合物在環(huán)境溫度下預(yù)溫育10分鐘，然后用Z-G-P-AMC(最終濃度10μM)引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)混合物的總體積為10-100μL，這依賴于所使用的測定格式(384或96孔平板)。動態(tài)監(jiān)測反應(yīng)(激發(fā)λ＝375nm；發(fā)射λ＝460nm)達10分鐘，或者10分鐘后測量終點。利用標準數(shù)學模型，從酶過程曲線計算抑制常數(shù)(IC50)。
類胰蛋白酶測定法在二甲基亞砜(DMSO)中制備不同濃度(最終濃度≤10mM)的供試化合物溶液，然后稀釋在測定緩沖液中，其中包含100mM Hepes，pH7.4、0.01％Brij35和10％甘油。向稀釋液加入類胰蛋白酶(rhLung β，最終濃度0.1nM)，與化合物在環(huán)境溫度下預(yù)溫育10分鐘。用25μMZ-lys-SBzl和400μM DTNB引發(fā)酶反應(yīng)。反應(yīng)混合物的總體積為100μL，在Costar A/296孔平板中進行。比色監(jiān)測反應(yīng)(λ＝405nm)達10分鐘。利用標準數(shù)學模型，從酶過程曲線計算抑制常數(shù)(IC50)。
按照上述測定法測試本發(fā)明化合物的蛋白酶抑制作用，觀察到表現(xiàn)出選擇性DPP-IV抑制活性。例如，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在比產(chǎn)生FAPα蛋白酶活性同等抑制作用所需的那些濃度低至少50倍的濃度下抑制DPP-IV活性。本發(fā)明化合物對DPP-IV的表觀抑制常數(shù)(Ki)在約10-9M至約10-5M的范圍內(nèi)。
將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的是，對本發(fā)明的化合物、組合物、藥盒和方法可以進行各種修改和變化，而不背離發(fā)明的精神或范圍。因而，本發(fā)明涵蓋本發(fā)明的修改和變化，只要它們落入權(quán)利要求和等價方式的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.包含下式的化合物 其中M0是-C-LX、N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R0是R1或-LX，其條件是R0和M0只有一個是-LX；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，包含下式 其中M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，包含下式 其中M是N或CR4；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子由碳原子組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中L由一個原子使X與環(huán)原子分離。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH1C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2-CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的化合物，其中-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，包含下式 其中n是1、2或3；M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)雜環(huán)烷基、芳基、苯基、雜芳基、鹵代苯基、二鹵苯基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、二鹵芳基、二鹵雜芳基、或者攜帶環(huán)的或環(huán)狀基團，在環(huán)的2或3位具有非氫取代基，各自是取代或未取代的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X是攜帶環(huán)的或環(huán)狀基團，在環(huán)的2或3位具有選自下組的非氫取代基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氰基、硝基、鹵素、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的。
13.
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X選自下組(2-氰基)苯基；(3-氰基)苯基；(2-羥基)苯基；(3-羥基)苯基；(2-烯基)苯基；(3-烯基)苯基；(2-炔基)苯基；(3-炔基)苯基；(2-甲氧基)苯基；(3-甲氧基)苯基；(2-硝基)苯基；(3-硝基)苯基；(2-羧基)苯基；(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；(3-羧酰氨基)苯基；(2-磺酰氨基)苯基；(3-磺酰氨基)苯基；(2-四唑基)苯基；(3-四唑基)苯基；(2-氨基甲基)苯基；(3-氨基甲基)苯基；(2-羥基甲基)苯基；(3-羥基甲基)苯基；(2-苯基)苯基；(3-苯基)苯基；(2-鹵)苯基；(3-鹵)苯基；(2-CONH2)苯基；(3-CONH2)苯基；(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；(2-NH2)苯基；(3-NH2)苯基；(2-(C3-7)烷基)苯基；(3-(C3-7)烷基)苯基；(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(2-芳基)苯基；(3-芳基)苯基；(2-雜芳基)苯基；(3-雜芳基)苯基；2-溴-5-氟苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氰基-5-氟苯基；2，5-二氯苯基；2，5-二氟苯基；2，5-二溴苯基；2-溴-3，5-二氟苯基；2-氯-3，5-二氟苯基；2，3，5-三氟苯基；2，3，5，6-四氟苯基；2-溴-3，5，6-三氟苯基；2-氯-3，5，6-三氟苯基；2-氰基-3，5-二氟苯基；2-氰基-3，5，6-三氟苯基；(2-雜環(huán)烷基)苯基；和(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項的化合物，其中X選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的化合物，其中R7獨立地選自下組-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-磺酰氨基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-鹵素、-CONH2，-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-烯基、-炔基、(C1-5)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自是取代或未取代的。
19.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，包含下式 其中m是0、1、2、3、4或5；n是1、2或3；M是N或CR4；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
20.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，包含選自下組的成員 其中n是1、2或3；M是N或CR4；每一T、U、V、W和Y獨立地是氮或CR16，其條件是不超過兩個T、U、V、W和Y是氮；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；每一R16獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，包含下式 其中Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，包含下式 其中R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子由碳原子組成。
24.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中提供該間隔的L的1、2或3個原子選自由至少一個氧或至少一個氮原子組成的連接基團。
25.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中L用一個原子間隔X和環(huán)原子。
26.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
27.根據(jù)權(quán)利要求21或22任意一項的化合物，其中L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
28.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，包含下式 其中n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
30.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的(C3-7)雜環(huán)烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的苯基。
34.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的雜芳基。
35.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有非氫取代基。
36.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是這樣一種環(huán)，在該環(huán)的2或3位具有選自下組的非氫取代基(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、氰基、硝基、鹵素、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
37.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的鹵代苯基或二鹵苯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X是取代或未取代的鹵代芳基、鹵代雜芳基、二鹵芳基或二鹵雜芳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X選自下組(2-氰基)苯基；(3-氰基)苯基；(2-羥基)苯基；(3-羥基)苯基；(2-烯基)苯基；(3-烯基)苯基；(2-炔基)苯基；(3-炔基)苯基；(2-甲氧基)苯基；(3-甲氧基)苯基；(2-硝基)苯基；(3-硝基)苯基；(2-羧基)苯基；(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；(3-羧酰氨基)苯基；(2-磺酰氨基)苯基；(3-磺酰氨基)苯基；(2-四唑基)苯基；(3-四唑基)苯基；(2-氨基甲基)苯基；(3-氨基甲基)苯基；(2-羥基甲基)苯基；(3-羥基甲基)苯基；(2-苯基)苯基；(3-苯基)苯基；(2-鹵)苯基；(3-鹵)苯基；(2-CONH2)苯基；(3-CONH2)苯基；(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；(2-NH2)苯基；(3-NH2)苯基；(2-(C3-7)烷基)苯基；(3-(C3-7)烷基)苯基；(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；(2-芳基)苯基；(3-芳基)苯基；(2-雜芳基)苯基；(3-雜芳基)苯基；2-溴-5-氟苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氰基-5-氟苯基；2，5-二氯苯基；2，5-二氟苯基；2，5-二溴苯基；2-溴-3，5-二氟苯基；2-氯-3，5-二氟苯基；2，3，5-三氟苯基；2，3，5，6-四氟苯基；2-溴-3，5，6-三氟苯基；2-氯-3，5，6-三氟苯基；2-氰基-3，5-二氟苯基；2-氰基-3，5，6-三氟苯基；(2-雜環(huán)烷基)苯基；和(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
40.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
41.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
42.根據(jù)權(quán)利要求22-29任意一項的化合物，其中X選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42的化合物，其中R7獨立地選自下組-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-磺酰氨基、-四唑基、-氨基甲基、-羥基甲基、-苯基、-鹵素、-CONH2，-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-烯基、-炔基、(C1-5)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，各自是取代或未取代的。
44.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，包含下式 其中m是0、1、2、3、4或5；n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
45.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，包含選自下組的成員 其中n是1、2或3；Q1和Q2各自獨立地選自下組CO、CS、SO、SO2和C＝NR9；每一T、U、V、W和Y獨立地是氮或CR16，其條件是不超過兩個T、U、V、W和Y是氮；R1是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；髯允侨〈蛭慈〈?；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；每一R5和R6獨立地是氫或者選自下組取代或未取代的(C1-10)烷基、取代或未取代的(C1-10)烷氧基、氰基和鹵素，或者其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)；R9是氫或者選自下組烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、二環(huán)芳基和雜二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的；每一R16獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3選自下組氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基和雜芳基，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3包含下式 其中R10和R11各自獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代，或者R10和R11一起構(gòu)成4、5、6或7元環(huán)，各自是取代或未取代的。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)烷基。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的4、5、6或7元雜環(huán)烷基。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的芳基。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的雜芳基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3選自下組 其中p是0-12，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基，烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3選自下組 其中r是0-13，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基，烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的雜芳基，選自下組呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、異唑、唑、噻唑、異噻唑、二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、萘啶、吡啶并吡啶、喹喔啉、酞嗪和苯并噻唑，各自是取代或未取代的。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3是取代或未取代的(C3-7)環(huán)烷基環(huán)，可選地在環(huán)中包含O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-57任意一項的化合物，其中R3是被取代的，以便R3包含選自下組的取代基伯胺、仲胺或叔胺，包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基，和包含氮環(huán)原子的雜芳基。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-57任意一項的化合物，其中R3包含堿性氮原子，它能夠相互作用于蛋白質(zhì)活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中R3的堿性氮與R3所連接的環(huán)原子被1-5個原子間隔。
61.權(quán)利要求59的化合物，其中該堿性氮原子構(gòu)成伯胺、仲胺或叔胺的一部分。
62.權(quán)利要求59的化合物，其中該堿性氮原子是雜環(huán)烷基或雜芳基的氮環(huán)原子。
63.根據(jù)權(quán)利要求53或54的化合物，其中至少一個R8包含堿性氮原子，它能夠相互作用于蛋白質(zhì)活性部位殘基的羧酸側(cè)鏈。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中該堿性氮原子構(gòu)成伯胺、仲胺或叔胺的一部分。
65.權(quán)利要求63的化合物，其中該堿性氮原子是包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基或包含氮環(huán)原子的雜芳基的氮環(huán)原子。
66.根據(jù)權(quán)利要求53或54的化合物，其中至少一個R8是伯胺、仲胺或叔胺。
67.根據(jù)權(quán)利要求53或54的化合物，其中至少一個R8是取代或未取代的包含氮環(huán)原子的雜環(huán)烷基或者取代或未取代的包含氮環(huán)原子的雜芳基。
68.根據(jù)權(quán)利要求53或54的化合物，其中至少一個R8選自下組-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
69.根據(jù)權(quán)利要求1-45任意一項的化合物，其中R3選自下組3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)己-1-基、3-氨基六氫氮雜-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、R-3-氨基哌啶-1-基、R-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、3-氨基-環(huán)戊-1-基和3-氨基-吡咯烷-1-基，各自是取代或未取代的。
70.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4-22和23-69任意一項的化合物，其中至少一個Q1和Q2是CO。
71.根據(jù)權(quán)利要求1、2、4-22和23-69任意一項的化合物，其中Q1和Q2是CO。
72.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，其中M是氮。
73.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，其中M是CR4，其中R4選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
74.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，其中M是CR4，其中R4選自下組 其中u是0、1、2、3、4或5；每一R18獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
75.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，其中M是CR4，其中R4選自下組 其中s是0、1、2或3；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
76.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中R5和R6是氫。
77.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中R5和R6是鹵素。
78.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中R5和R6一起構(gòu)成一個環(huán)。
79.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中至少一個R5和R6是取代或未取代的-(C1-8)亞烷基R13，其中R13選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C4-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環(huán)烷基、雜(C9-12)二環(huán)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
80.根據(jù)權(quán)利要求19和44任意一項的化合物，其中R5和R6是氫，m是1或2，每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的。
81.根據(jù)權(quán)利要求19和44任意一項的化合物，其中兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的稠合或橋連的環(huán)。
82.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中n是1、2或3；R5和R6是氫。
83.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中n是1或2；R3選自下組氨基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；腿〈蛭慈〈?、5、6或7元環(huán)；R5和R6是氫。
84.根據(jù)權(quán)利要求19和44任意一項的化合物，其中R5和R6是氫，R7是2-氰基。
85.權(quán)利要求84的化合物，其中n是1。
86.根據(jù)權(quán)利要求10、19、20、29、44和45任意一項的化合物，其中n是1，2或3；R5和R6是氫；R3選自下組(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基和雜(C4-12)二環(huán)芳基，各自是取代或未取代的。
87.根據(jù)權(quán)利要求19和44任意一項的化合物，其中n是1、2或3；R5和R6是氫；每一R7獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、烯基、炔基、CF3、氰基、硝基、羥基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的。
88.根據(jù)權(quán)利要求16、17、19和41-44任意一項的化合物，其中兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的稠合環(huán)。
89.根據(jù)權(quán)利要求16、17、19和41-44任意一項的化合物，其中兩個R7一起構(gòu)成取代或未取代的橋連環(huán)。
90.根據(jù)權(quán)利要求20和45任意一項的化合物，其中兩個T、U、V、W和Y一起通過可用的化合價被取代，構(gòu)成取代或未取代的環(huán)，與由T、U、V、W和Y所構(gòu)成的環(huán)稠合或橋連。
91.根據(jù)權(quán)利要求1-90任意一項的化合物，其中R2是取代或未取代的(C1-10)烷基。
92.根據(jù)權(quán)利要求1-90任意一項的化合物，其中R2是取代或未取代的(C1-4)烷基。
93.根據(jù)權(quán)利要求1-90任意一項的化合物，其中R2是-Y-Z，其中Y是連接基團，在Z與Y所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；Z是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
94.根據(jù)權(quán)利要求1-90任意一項的化合物，其中R2選自下組 其中A是S、O或NR24；B是CR23或N；R23獨立地選自下組氫、鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、硫代基、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基和亞磺酰基，各自是取代或未取代的；R24獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C8-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、亞氨基、羰基、氨基磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?。
95.根據(jù)權(quán)利要求1-90任意一項的化合物，其中R2選自下組 其中t是0、1、2、3、4或5；每一R18獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3，(C1-10)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、氰基、硝基、羥基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的。
96.根據(jù)權(quán)利要求1-95任意一項的化合物，選自下組2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈(14)；2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈；和2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈。
97.根據(jù)權(quán)利要求1-95任意一項的化合物，選自下組2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；和2-[6-(3(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈。
98.根據(jù)權(quán)利要求1-97任意一項的化合物，其中該化合物是藥學上可接受的鹽的形式。
99.根據(jù)權(quán)利要求1-98任意一項的化合物，其中該化合物以立體異構(gòu)體的混合物存在。
100.根據(jù)權(quán)利要求1-98任意一項的化合物，其中該化合物包含單一的立體異構(gòu)體。
101.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物作為活性成分。
102.根據(jù)權(quán)利要求101的藥物組合物，其中該組合物是適合于口服給藥的固體制劑。
103.根據(jù)權(quán)利要求101的藥物組合物，其中該組合物是片劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求101的藥物組合物，其中該組合物是適合于口服給藥的液體制劑。
105.根據(jù)權(quán)利要求101的藥物組合物，其中該組合物是適合于腸胃外給藥的液體制劑。
106.包含根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物的藥物組合物，其中該組合物適合于借助選自下組的途徑給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、口腔、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送(例如導管或斯坦特氏印模)、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和鞘內(nèi)。
107.藥盒，包含根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求101-106任意一項的組合物；和說明書，它包含一種或多種形式的選自下組的信息表明接受化合物給藥的疾病狀態(tài)、化合物的貯存信息、劑量信息和關(guān)于如何給予化合物的說明。
108.根據(jù)權(quán)利要求107的藥盒，其中該藥盒包含多重劑量形式的化合物。
109.制品，包含根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物；和包裝材料。
110.權(quán)利要求109的制品，其中該包裝材料包含容納化合物的容器。
111.權(quán)利要求110的制品，其中該容器包含標簽，指示接受組合物給藥的疾病狀態(tài)、貯存信息、劑量信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。
112.根據(jù)權(quán)利要求109的制品，其中該制品包含多重劑量形式的化合物。
113.抑制DPP-IV的方法，包括使DPP-IV與根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物接觸。
114.抑制DPP-IV的方法，包括導致根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物存在于受治療者中，目的是體內(nèi)抑制DPP-IV。
115.抑制DPP-IV的方法，包括對受治療者給予第一化合物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，其中該第二化合物體內(nèi)抑制DPP-IV，該第二化合物是根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
116.治療方法，包括對受治療者給予根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
117.治療這樣一種疾病狀態(tài)的方法，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性，該方法包括導致根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物以就該疾病狀態(tài)而言的治療有效量存在于受治療者中。
118.根據(jù)權(quán)利要求117的方法，其中該疾病是I型或II型糖尿病。
119.在需要的患者中治療癌癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
120.權(quán)利要求119的方法，其中所治療的癌癥是結(jié)腸直腸、前列腺、乳腺、甲狀腺、皮膚、肺或頭頸癌癥。
121.在需要的患者中治療自體免疫疾病的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
122.在需要的患者中治療HIV感染的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
123.在需要的患者中治療以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征的病癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
124.權(quán)利要求123的方法，其中所述病癥是化療或放射療法的副作用。
125.權(quán)利要求123的方法，其中所述病癥是腎衰竭的后果。
126.權(quán)利要求123的方法，其中所述病癥是骨髓障礙的后果。
127.在需要的患者中治療以免疫缺陷癥狀為特征的病癥的方法，包括對所述患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
128.生產(chǎn)下式嘧啶-二酮的方法 其中M是N或CR4；R2是氫或者選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；R3選自下組全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的，和取代或未取代的3、4、5、6或7元環(huán)；R4是氫或者選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；該方法包括下列步驟(i)使式A化合物 其中Hal是鹵素；與式B化合物X-L-LGB其中LG是離去基團；L是連接基團，在X與L所連接的環(huán)之間提供1、2或3個原子的間隔，其中提供該間隔的該連接基團的原子選自由碳、氧、氮和硫組成的組；X選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?，各自是取代或未取代的；在足以生成式C化合物的條件下接觸 (ii)使式C化合物與式D化合物R2-LG′D其中LG′是離去基團；在足以生成式E化合物的條件下接觸 其中R2選自下組(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代的；(iii)使式E化合物與式R3-H化合物在足以生成嘧啶-二酮的條件下接觸。
129.權(quán)利要求128的方法，其中該嘧啶-二酮產(chǎn)物進一步轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
130.權(quán)利要求129的方法，其中該酸加成鹽選自下組乙酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、L-乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、丙酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、R-扁桃酸鹽和L-酒石酸鹽。
131.權(quán)利要求128的方法，其中式A化合物中的Hal選自由Br、Cl和F組成的組。
132.權(quán)利要求128的方法，其中離去基團LG選自由Br、Cl和I組成的組。
133.權(quán)利要求128的方法，其中步驟(ii)進一步包括加入一種堿。
134.權(quán)利要求133的方法，其中該堿是碳酸鉀。
135.權(quán)利要求128的方法，其中在進行步驟(iii)之前進一步純化產(chǎn)物E。
136.權(quán)利要求135的方法，其中借助溶劑洗滌和/或色譜進行產(chǎn)物E的純化。
137.權(quán)利要求128的方法，其中R3-H是仲胺或胺的鹽酸鹽。
138.權(quán)利要求128的方法，其中R3-H選自下組 其中p是0-12，每一R8獨立地選自下組鹵素、全鹵(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羥基，烷基、芳基、雜芳基、氨基磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⒎佳趸?、雜芳氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、硫代基、烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；髯允侨〈蛭慈〈?，或者一-或二-鹽酸鹽。
139.權(quán)利要求128的方法，其中步驟(iii)進一步包括將產(chǎn)物用一種或多種有機溶劑或溶劑混合物洗滌和/或進行柱色譜的純化步驟。
140.權(quán)利要求128的方法，其中L選自下組-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，各自是取代或未取代的。
141.權(quán)利要求140的方法，其中L選自下組-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-，各自是取代或未取代的。
142.權(quán)利要求128的方法，其中-L-X一起選自下組-(CH2)-(2-氰基)苯基；-(CH2)-(3-氰基)苯基；-(CH2)-(2-羥基)苯基；-(CH2)-(3-羥基)苯基；-(CH2)-(2-烯基)苯基；-(CH2)-(3-烯基)苯基；-(CH2)-(2-炔基)苯基；-(CH2)-(3-炔基)苯基；-(CH2)-(2-甲氧基)苯基；-(CH2)-(3-甲氧基)苯基；-(CH2)-(2-硝基)苯基；-(CH2)-(3-硝基)苯基；-(CH2)-(2-羧基)苯基；-(CH2)-(3-羧基)苯基；-(CH2)-(2-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-羧酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(3-磺酰氨基)苯基；-(CH2)-(2-四唑基)苯基；-(CH2)-(3-四唑基)苯基；-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基；-(CH2)-(2-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(3-羥基甲基)苯基；-(CH2)-(2-苯基)苯基；-(CH2)-(3-苯基)苯基；-(CH2)-(2-鹵)苯基；-(CH2)-(3-鹵)苯基；-(CH2)-(2-CONH2)苯基；-(CH2)-(3-CONH2)苯基；-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-NH2)苯基；-(CH2)-(3-NH2)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)烷基)苯基；-(CH2)-(2-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(3-(C3-7)環(huán)烷基)苯基；-(CH2)-(2-芳基)苯基；-(CH2)-(3-芳基)苯基；-(CH2)-(2-雜芳基)苯基；-(CH2)-(3-雜芳基)苯基；-(CH2)-2-溴-5-氟苯基；-(CH2)-2-氯-5-氟苯基；-(CH2)-2-氰基-5-氟苯基；-(CH2)-2，5-二氯苯基；-(CH2)-2，5-二氟苯基；-(CH2)-2，5-二溴苯基；-(CH2)-2-溴-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2，3，5-三氟苯基；-(CH2)-2，3，5，6-四氟苯基；-(CH2)-2-溴-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氯-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5-二氟苯基；-(CH2)-2-氰基-3，5，6-三氟苯基；-(CH2)-(2-雜環(huán)烷基)苯基；和-(CH2)-(3-雜環(huán)烷基)苯基，各自是取代或未取代的。
143.權(quán)利要求128的方法，其中M是CH，R3包含下式 其中R10和R11各自獨立地選自下組氫、全鹵(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基、雜(C4-12)二環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、羰基、磺酰基和亞磺?；?，各自是取代或未取代，或者R10和R11一起構(gòu)成4、5、6或7元環(huán)，各自是取代或未取代的。
144.權(quán)利要求128的方法，其中M是CH，其中R3選自下組3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)戊-1-基、3-氨基甲基環(huán)己-1-基、3-氨基六氫氮雜-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基、R-3-氨基哌啶-1-基、R-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基-環(huán)己-1-基、3-氨基-環(huán)戊-1-基和3-氨基-吡咯烷-1-基，各自是取代或未取代的。
145.權(quán)利要求128的方法，其中M是CH，其中R2是取代或未取代的(C1-10)烷基。
146.權(quán)利要求128的方法，用于生產(chǎn)下式的嘧啶-二酮 包括(i)將6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮與下式芳基鹵 其中Hal是Br、Cl或I，在足以生成下式化合物的條件下混合 (ii)將上述產(chǎn)物用甲基鹵在足以生成下式化合物的條件下烷基化 和(iii)縮合上述產(chǎn)物與下式化合物
147.權(quán)利要求146的生產(chǎn)嘧啶-二酮的方法，進一步包括酸加成鹽的生成。
148.權(quán)利要求147的方法，其中所述酸加成鹽是苯甲酸鹽。
149.權(quán)利要求128的方法，其中該嘧啶-二酮選自下組2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[氮雜環(huán)庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈(14)；2-{6-[3(±)-氨基-氮雜環(huán)庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(2-氨基-乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2，5-二-氯-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6-二-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟芐腈；和6-[3-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。
150.權(quán)利要求128的方法，其中該嘧啶-二酮選自下組2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-碘-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-5-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-氯-4-氟-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1-(2-溴-芐基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(3-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(4-氰基-芐基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；2-{6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-芐基)-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-芐腈；6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸甲基酯；3-{4-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-3-(2-氰基-芐基)-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基}-苯甲酸；和6-[3(R)-氨基-哌啶-1-基]-1，3-雙-(2-溴-5-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。
151.權(quán)利要求128的方法，其中該嘧啶-二酮以立體異構(gòu)體的混合物存在。
152.權(quán)利要求128的方法，其中該嘧啶-二酮包含單一的立體異構(gòu)體。
153.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物。
154.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備抑制DPP-IV的藥物中的用途。
155.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療這樣一種疾病狀態(tài)的藥物中的用途，DPP-IV具備有助于該疾病狀態(tài)的病理學和/或癥狀學的活性。
156.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
157.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療I型或II型糖尿病的藥物中的用途。
158.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療自體免疫障礙的藥物中的用途。
159.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療這樣一種病癥的藥物中的用途，該病癥以不充分的淋巴細胞或造血細胞活化或集中為特征。
160.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療HIV感染的藥物中的用途。
161.根據(jù)權(quán)利要求1-100任意一項的化合物在制備治療以免疫缺陷癥狀為特征的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于DPP－IV和其他S9蛋白酶的化合物、藥物、藥盒和方法，包括式I化合物，其中M是N或CR
文檔編號A61P3/00GK1926128SQ200480042457
公開日2007年3月7日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月15日
發(fā)明者馮軍, S·L·格沃特尼, J·A·斯塔福德, 張志遠, B·埃爾德, P·伊斯貝斯特, G·帕默爾, J·薩爾斯貝里, L·尤利塞 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社