專利名稱：具有抗炎活性的特異性糖皮質(zhì)類固醇化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雄甾烷類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑化合物和它們的制備方法。本發(fā)明也涉及含有該化合物的藥用制劑以及該化合物的治療用途，特別是對(duì)炎性疾病和過(guò)敏性疾病的治療。
糖皮質(zhì)激素具有抗炎性質(zhì)是眾所周知的，且被廣泛用于炎癥性紊亂或炎癥性疾病如哮喘和鼻炎的治療。我們又鑒定了一種新的糖皮質(zhì)激素。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)化合物 其中X表示O或S；R1表示C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基甲基或C3-8環(huán)烯基，其中的任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)甲基基團(tuán)或鹵原子取代，或R1表示芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；R2表示氫、甲基(可以是α或β構(gòu)型)或亞甲基；R3和R4相同或不同，且各自獨(dú)立表示氫、鹵素或甲基基團(tuán)；和 表示單鍵或雙鍵；或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
溶劑合物的實(shí)例包括水合物。
在本發(fā)明中，以下文中提及本發(fā)明化合物時(shí)均包括式(I)化合物及其鹽和溶劑合物。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體和它們的混合物。
優(yōu)選地，絕對(duì)立體化學(xué)應(yīng)如式(I)化合物所示。
優(yōu)選地，X表示O。
R1可以表示C1-6烷基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括2，2-二甲基丙基。
R1可以表示C3-8環(huán)烷基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，以及被取代的衍生基團(tuán)如甲基環(huán)丙基(如1-甲基環(huán)丙基)、二氯二甲基環(huán)丙基(如2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基)和四甲基環(huán)丙基(如2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)。
R1可以表示C3-8環(huán)烷基甲基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)戊基甲基。
R1可以表示C3-8環(huán)烯基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(非芳香基團(tuán))的烯基基團(tuán)如環(huán)己烯基(如環(huán)己-2，3-烯基)在一些實(shí)施方案中，R1優(yōu)選表示取代的芳基。
R1可以表示取代的芳基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括4-(二乙氨基)磺?；交?，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、3-二氟甲基苯硫基和4-氰基苯基。
R1可以表示雜芳基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括喹啉-2-基。
R1可以表示取代的雜芳基基團(tuán)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例包括5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-基、2-異丙基-1，3-噻唑-4-基、5-三氟甲基呋喃-2-基、5-甲基磺?；?噻吩-2-基、5-甲硫基-噻吩-2-基和5-乙基-異_唑-3-基。
優(yōu)選R1表示任選被一個(gè)或多個(gè)甲基和/或鹵素取代C3-8環(huán)烷基。特別優(yōu)選R1表示被一個(gè)或多個(gè)甲基或氯基取代的C3-6環(huán)烷基。
R1可表示的最優(yōu)選基團(tuán)包括四甲基環(huán)丙基、二氯二甲基環(huán)丙基、環(huán)己基和環(huán)戊基甲基，優(yōu)選是2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基和2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基，最優(yōu)選是2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基。
優(yōu)選R2表示甲基，特別是α構(gòu)型的甲基。
優(yōu)選的化合物是其中R3和R4(可以相同或不同)各自表示氫、甲基、氟或氯，特別是氫或氟的式(I)化合物，更優(yōu)選是其中R3和R4都是氟的化合物。
優(yōu)選地， 表示雙鍵。
應(yīng)理解本發(fā)明覆蓋了上述特別優(yōu)選基團(tuán)的所有組合形式。
優(yōu)選的(I)化合物包括16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；217α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲?；?氧-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；317α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；46α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；517α-(環(huán)己基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；66α，9α-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲?；?氧-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；76α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲酰基)氧-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；817α-(4-氰基苯甲?；?氧-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；917α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；106α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁酰基)氧-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；116α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；126α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；136α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；146α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；156α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；166α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異_唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；179α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；186α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸氰甲酯；1917α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；2017α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；2117α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；2217α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；236α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；246α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；和256α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；
特別優(yōu)選的化合物是16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；26α，9-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；39α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；417α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；517α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；66α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；76α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；817α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；96α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異_唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；106α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；116α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；1217α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；和1317α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；
更優(yōu)選是17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；最優(yōu)選是6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯。
式(I)化合物有潛在的有益的抗炎或抗過(guò)敏作用(特別是用于局部給藥)，例如式(I)化合物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體具有結(jié)合的能力，并通過(guò)該受體引發(fā)反應(yīng)證實(shí)了其作用。因此，式(I)化合物具有治療炎性和/或過(guò)敏性疾病的潛在用途。
本發(fā)明化合物可以在如下疾病實(shí)例中應(yīng)用包括皮膚疾病如濕疹、牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、神經(jīng)皮質(zhì)炎、搔癢癥和超敏反應(yīng)；鼻、喉或肺的炎癥性疾病如哮喘(包括過(guò)敏原誘導(dǎo)的哮喘反應(yīng))、鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間隙性肺病和纖維化；炎性腸疾病如潰瘍性大腸炎和克羅恩氏??；以及自身免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物也用于治療結(jié)膜和結(jié)膜炎。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)同，本文涉及的“治療”可延伸為疾病的預(yù)防和已確定疾病的治療。
如上所述，式(I)化合物可作為人類或畜類用藥物，特別是作為抗炎和抗過(guò)敏劑。
本發(fā)明的再一方面提供式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物用作人類或畜類用藥物，特別是用于患有炎癥性和/或過(guò)敏性疾病的患者的治療。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物在制備用于治療患有炎癥性或過(guò)敏性疾病的患者的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一方面提供了一種治療患有炎癥性和/或過(guò)敏性疾病的人或動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述人或動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物。
本發(fā)明化合物可配制成任何便于給藥的制劑。因此本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括含有式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物(且如果需要的話，可與一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合)的藥用組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備這樣的藥用組合物的方法，該方法包括將各組分混合。
本發(fā)明化合物可(例如)配制成口服、口腔、舌下、非腸道、局部或直腸給藥的制劑，特別是局部給藥制劑。
本文所指的局部給藥包括吹入和吸入給藥。各種類型的局部給藥制劑包括軟膏、洗劑、乳膏、凝膠劑、泡沫劑、經(jīng)透皮貼片傳遞的制劑、粉末劑、噴霧劑、氣霧劑、用于吸入器、吹入器或滴劑的膠囊或藥筒(cartridges)(如眼睛或鼻子滴劑)、用于噴入的溶液/懸浮液、栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑和可咀嚼或可吮吸的片劑或丸劑(如用于口腔潰瘍的治療)，或脂質(zhì)體或微膠囊制劑。
軟膏、乳膏和凝膠劑例如可用水性或油性基質(zhì)并添加適合的增稠劑和/或凝固劑和/或溶劑配制成。因此該基質(zhì)可以(例如)包括水和/或油，如液體石蠟或植物油(如花生油或蓖麻油)，或溶劑如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)，可用的增稠劑和凝固劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚甲烯、纖維素衍生物，和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子性乳化劑。
洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制成，且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
外用粉劑可用適合的粉性基質(zhì)如滑石粉、乳糖或淀粉配制成。滴劑可用水性或非水性基質(zhì)配制成，該基質(zhì)也含有一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或保護(hù)劑。
噴霧劑可以(例如)配制成水溶液或懸浮液，或是釋放于增壓包的氣霧劑，如應(yīng)用了適合的液態(tài)拋射劑的定量劑量吸入氣霧劑。適于吸入給藥的氣霧劑組合物可以是懸浮液或是溶液，且通常含有式(I)化合物和適合的拋射劑如碳氟化合物、含氫碳氯氟化合物或是它們的混合物，特別是氫氟烷類，優(yōu)選1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它們的混合物。該氣霧劑組合物可任選含有本領(lǐng)域熟知的其它配制制劑時(shí)所用的賦型劑如表面活性劑(如油酸或卵磷脂)以及共溶劑(如乙醇)。
有益的是本發(fā)明劑型可以通過(guò)加入適合的緩沖劑進(jìn)行緩沖。
用于吸入或吹入給藥的膠囊和藥筒(如明膠劑)可以配制成含有適于吸入的粉末混合物的制劑，該粉末混合物包含本發(fā)明化合物和適合的粉性基質(zhì)如乳糖或淀粉。單位膠囊或藥筒可通常含有20μg-10mg的式(I)化合物。另外，可在沒(méi)有賦形劑如乳糖的情況下含有本發(fā)明化合物。
本發(fā)明活性式(I)化合物在局部用組合物中的比例依所制備制劑的明確劑型而定，但通常在0.001％到10％(重量)的范圍內(nèi)。通常，對(duì)于絕大多數(shù)劑型所用的適宜比例是從0.005％到1％，優(yōu)選是從0.01％到0.5％范圍內(nèi)。但吸入劑或吹入劑中的粉末所用比例是在0.1％到5％范圍內(nèi)。
氣霧劑的劑量制定優(yōu)選是使氣霧劑的單位定量劑量或“噴入”劑量中含有20μg-2000μg，優(yōu)選約20μg-500μg的式(I)化合物。可以是一天一次或一天數(shù)次(如2、3、4或8次)給藥，每次給藥為如1、2或3個(gè)單位劑量。氣霧劑的日總劑量在100μg-10mg，優(yōu)選200μg-2000μg的范圍內(nèi)。膠囊或藥筒以吸入或吹入給藥釋放的日總劑量和定量劑量通常是二倍于氣霧劑的劑量。
局部制劑可以每天一次或多次給藥用于感染面積；在皮膚表面上最好使用封閉性敷劑?？梢酝ㄟ^(guò)粘附儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)或延長(zhǎng)釋放。
關(guān)于體內(nèi)用藥，本發(fā)明化合物可以例如配制成便于口服、非腸道或直腸給藥的制劑?？诜o藥制劑包括糖漿劑、酏劑、散劑、顆粒劑、片劑和膠囊，如果需要，這些制劑通常含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑、乳化劑、防腐劑、緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑。優(yōu)選的計(jì)量單位劑型為如下所述。
體內(nèi)給藥的優(yōu)選劑型是諸如片劑和膠囊的單位劑型。這樣的單位劑型含有0.1mg到20mg，優(yōu)選2.5mg到10mg的本發(fā)明化合物。
在其中系統(tǒng)腎上腺皮質(zhì)治療為適應(yīng)癥的情況下，本發(fā)明化合物通?？梢泽w內(nèi)給藥。
通常對(duì)于體內(nèi)給藥來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)制劑依據(jù)涉及的制劑類型可以含有0.05％到10％的活性成分。日劑量依據(jù)被治療的疾病以及所需的療程，可以在0.1mg到60mg(如5mg-30mg)范圍內(nèi)變化。
緩釋劑或腸衣制劑可能具有優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)炎性腸疾病。
本發(fā)明的化合物和藥物制劑可以與一種或多種選自以下的其它治療劑聯(lián)合應(yīng)用或是包含一種或多種這樣的治療劑例如抗炎藥、抗膽堿藥(特別是M1/M2/M3受體拮抗劑)、β2-腎上腺受體激動(dòng)劑、抗感染藥(如抗生素、抗病毒藥)或抗組胺劑。因此，本發(fā)明的再一方面提供一種包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理學(xué)功效的衍生物和一種或多種選自以下的其它藥用活性劑例如抗炎藥(如另一種皮質(zhì)類固醇物是NSAID)、抗膽堿藥、β2-腎上腺受體拮抗劑、抗感染藥(如抗生素、抗病毒藥)或抗組胺劑的組合。優(yōu)選的組合包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理學(xué)功效的衍生物，以及β2-腎上腺受體拮抗劑，和/或抗膽堿藥，和/或PDE-4抑制劑。優(yōu)選的組合是含有一種或多種其它治療劑的那些組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該清楚，適當(dāng)時(shí)，可將其它治療組分以鹽(如堿金屬鹽或銨鹽，或是酸加成鹽)、或前體藥物、或酯(如低級(jí)烷基酯)、或溶劑合物(如水合物)的形式使用，以使該治療成分的活性，和/或穩(wěn)定性，和/或物理性質(zhì)(如溶解性)達(dá)到最優(yōu)化。應(yīng)該清楚，適當(dāng)時(shí)，該治療組分可以以光學(xué)純的形式使用。
包含本發(fā)明化合物和β2-腎上腺受體激動(dòng)劑的組合是特別優(yōu)選的。
β2-腎上腺受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括沙美特羅(如其外消旋體、或單一的對(duì)映異構(gòu)體如R-對(duì)映異構(gòu)體)、舒喘寧、福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇、非諾特羅、特布他林和它們的鹽(如沙美特羅的羥萘甲酸鹽、沙美特羅硫酸鹽或游離堿、以及福莫特羅的富馬酸鹽)。優(yōu)選長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑，特別是療效期長(zhǎng)于24小時(shí)的那些長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑如沙美特羅或福莫特羅。優(yōu)選的長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑包括在專利WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO 01/42193以及WO03/042160中所述的長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑。
特別優(yōu)選的長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑包括式(XX)的化合物 或其鹽或溶劑合物，其中m是2到8的整數(shù)；n是3到11的整數(shù)，前提是m+n的值是5到19，R21是-XSO2NR26R27，其中X是-(CH2)p-或C2-6亞鏈烯基；R26和R27獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C(O)NR28R29、苯基和苯基(C1-4烷基)-，或R26、R27和它們連接的氮一起形成5-、6-或7-元含氮環(huán)，并且R26和R27各自任選被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代即鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、羥基取代的C1-6烷氧基、-CO2R28、-SO2NR28R29、-CONR28R29、-NR28C(O)R29，或5-、6或7-元雜環(huán)；R28和R29獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-4烷基)-；且p是0到6，優(yōu)選是0到4的整數(shù)；R22和R23獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、苯基和C1-6鹵代烷基；和R24和R25獨(dú)立選自氫和C1-4烷基，前提是R24和R25中的碳原子總數(shù)不多于4。
最優(yōu)選的長(zhǎng)效β2-腎上腺受體激動(dòng)劑是13-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；23-(3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基)苯基]乙基}氨基)庚基]氧基}丙基)苯磺酰胺；34-{(1R)-2-[(6-{2-[(2，6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；44-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(環(huán)戊基磺?；?苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚；5N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺，和6N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙胺。
適合的抗炎藥包括皮質(zhì)類固醇?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的適合皮質(zhì)類固醇是口服或吸入給藥的皮質(zhì)類固醇以及它們的具有抗炎作用的前體藥物。實(shí)例包括甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、地塞米松、丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼縮松、莫美他松酯(如糠醛酯)、曲安奈德、羅氟奈德、環(huán)索奈德(16α，17-[[(R)-環(huán)己基亞甲基]雙(氧基)]-11β，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮]、丙酸布替可特、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括丙酸氟替卡松、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯；更優(yōu)選是6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯。
可具有反式抑制超過(guò)反式激活的選擇性的，并可用于聯(lián)合治療的具有糖皮質(zhì)激素樣作用的非甾體化合物包括以下專利中所覆蓋的化合物WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277。
適合的抗炎藥包括非甾體抗炎藥(NSAID’s)。
適合的NSAID’s包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶堿、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(如孟魯司特)、iNOS抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑、腺苷受體激動(dòng)劑或拮抗劑(如腺苷2a激動(dòng)劑)、細(xì)胞因子拮抗劑(如化學(xué)因子抑制劑如CCR3拮抗劑)或細(xì)胞因子合成抑制劑、以及5-脂氧化酶抑制劑。適合的其它β2-腎上腺受體激動(dòng)劑包括沙美特羅(如其羥萘甲酸鹽)、沙丁胺醇(如其硫酸鹽或游離堿)、福莫特羅(如其富馬酸鹽)、非諾特羅、特布他林以及它們的鹽。iNOS抑制劑(誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制劑)優(yōu)選口服給藥。適合的iNOS抑制劑包括專利WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及WO99/62875中公開(kāi)的iNOS抑制劑。適合的CCR3抑制劑包括專利WO02/26722中公開(kāi)的CCR3抑制劑。
式(I)化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用尤為有益，特別是在適于吸入的制劑的情況下。用于本發(fā)明該方面的PDE4-特異性抑制劑可以是熟知的抑制PDE4酶的任何化合物或已發(fā)現(xiàn)的用作PDE4抑制劑的化合物，且僅是PDE4抑制劑，而非抑制PDE家族其它成員如PDE3、PDE5及PDE4的化合物。
重要的化合物包括順式-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]。也包括1996年9月3日授權(quán)的美國(guó)專利5,552,438中描述的順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸(也稱西洛司特)及其鹽、酯、前體藥物或物理學(xué)形式。該專利和其所公開(kāi)的化合物通過(guò)引用完整地結(jié)合在本文中。
Elbion的AWD-12-281(Hofgen，N.et al.15th EFMC Int Symp MedChem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98；CAS參考編號(hào)247584020-9)；一種命名為NCS-613(INSERM)的9-芐基腺嘌呤衍生物；一種確定為CI-1018(PD-168787)，屬Pfizer的苯并二氮雜_PDE4抑制劑；Kyowa Hakko在WO99/16766中公開(kāi)的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物；Kyowa Hakko的K-34；Napp的V-11294A(Landells，L.J.etal.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)Abst P2393)；Byk-Gulden的羅氟司特(CAS參考編號(hào)162401-32-3)和一種pthalazinone(WO99/47505，該專利公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文)；Byk-Gulden(現(xiàn)為Altana)制備并公開(kāi)的混合PDE3/PDE4抑制劑普馬芬群，(-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺；Almirall-Prodesfarma正開(kāi)發(fā)的阿羅茶堿；Vernalis的VM554/UM565；以及T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.et al.J PharmacolExp Ther，1998，284(1)162)和T2585。
更重要的化合物公開(kāi)于發(fā)表的國(guó)際專利申請(qǐng)WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、PCT/EP2003/014867(Glaxo Group Ltd)及PCT/EP2004/005494(Glaxo Group Ltd)中。
適合的抗膽堿能藥是用作蕈毒堿受體拮抗劑的化合物，特別是M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3的雙重拮抗劑、M1/M2/M3受體全拮抗劑。吸入給藥的典型化合物包括異丙托品(如異丙托溴銨，CAS 22254-24-6，商品名為定喘樂(lè))、氧托品(如氧托溴銨，CAS30286-75-0)和噻托品(如噻托溴銨，CAS 136310-93-5，商品名為Spiriva)。還包括瑞伐托酯(如氫溴酸瑞伐托酯，CAS 262586-79-8)和WO01/04118公開(kāi)的LAS-34273?？诜o藥的典型化合物包括哌侖西平(CAS 28797-61-7)、達(dá)非那新(CAS 133099-04-4或氫溴酸達(dá)非那新，CAS 133099-07-7，商品名為Enablex)、奧昔布寧(CAS 5633-20-5，商品名為Ditropan)、特羅地林(CAS 15793-40-5)，托特羅定(CAS124937-51-5或酒石酸托特羅定，CAS編號(hào)124937-52-6，商品名Detrol)、otilonium(如奧替溴銨，CAS 26095-59-0，商品名斯巴敏)、曲司氯銨(CAS 10405-02-4)以及solifenacin(CAS 242478-37-1或其稱為YM-905的琥珀酸鹽，CAS 242478-38-2，商品名為Vesicare)。
其它適合的抗膽堿能藥包括美國(guó)專利申請(qǐng)60/487981公開(kāi)的式(XXI)化合物 其中，連接在莨菪烷(tropane)環(huán)上的烷基鏈優(yōu)選取向是內(nèi)型的；R31和R32獨(dú)立選自以下基團(tuán)含優(yōu)選為1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基基團(tuán)、含5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)、含6到10個(gè)碳原子的環(huán)烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、苯基、不多于4個(gè)碳原子的烷基取代的苯基，以及不多于4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基；X-表示與N原子正電荷結(jié)合的陰離子，X-可以(但不限于)是氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根，如包括1溴化(3-內(nèi)橋)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_雙環(huán)[3.2.1]辛烷；2溴化(3-內(nèi)橋)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3(3-內(nèi)橋)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮_雙環(huán)[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸；4溴化(3-內(nèi)橋)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮_雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5溴化(3-內(nèi)橋)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮_雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
其它適合的抗膽堿藥包括美國(guó)專利申請(qǐng)60/511009公開(kāi)的式(XXII)或(XXIII)的化合物 其中所指出的H原子處于外型位置；R41表示與N原子正電荷結(jié)合的陰離子，R41可以(但不限于)是氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根；R42和R43獨(dú)立選自直鏈或支鏈低級(jí)烷基基團(tuán)(優(yōu)選1到6個(gè)碳原子)、環(huán)烷基基團(tuán)(含5到6個(gè)碳原子)、環(huán)烷基-烷基(含6到10個(gè)碳原子)、含(5到6個(gè)碳原子)及作為雜原子的N或O的雜環(huán)烷基、含(6到、10個(gè)碳原子)及作為雜原子的N或O的雜環(huán)烷基-烷基、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R44選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN，-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)；R45選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R46選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R47和R48獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基，和(C1-C6)烷基-雜芳基，例如包括1碘化(內(nèi)橋)-3-(2-甲氧基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；23-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；3(內(nèi)橋)-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；43-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；53-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；6碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；7溴化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；83-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；9N-芐基-3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；10碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；111-芐基-3-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二甲基-丙基]-脲；121-乙基-3-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；13N-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；14N-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；153-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二噻吩-2-基-丙腈；
16碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；17N-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；18[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；19N-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲烷磺酰胺；和/或20溴化(內(nèi)橋)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；本發(fā)明應(yīng)用的更優(yōu)選化合物包括1碘化(內(nèi)橋)-3-(2-甲氧基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；2碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3溴化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；4碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5碘化(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；和/或6(內(nèi)橋)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮_-雙環(huán)[3.2.1]溴辛烷。
適合的抗組胺劑(也稱為H1-受體拮抗劑)包括任何一種或多種已知的、可供人類安全使用的大量的抑制H1-受體的拮抗劑。第一代拮抗劑包括乙醇胺、乙烯二胺及烷基胺的衍生物(如二苯醇胺、吡拉明、氯馬斯汀)。第二代拮抗劑(非鎮(zhèn)靜性)包括氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、阿伐司汀、氮_斯汀、左西替利嗪、非索非那定以及西替利嗪。
優(yōu)選抗組胺藥的實(shí)例包括氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定以及西替利嗪。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和PDE4抑制劑的組合。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和β2-腎上腺受體激動(dòng)劑的組合。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和抗膽堿能藥的組合。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物和抗組胺藥的組合。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物，以及PDE4抑制劑和β2-腎上腺受體激動(dòng)劑的組合。
本發(fā)明的再一方面提供了一種包含式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其具有生理功效的衍生物，以及抗膽堿能藥和PDE4抑制劑的組合。
上述組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此包含上所述組合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物制劑代表本發(fā)明的另一個(gè)方面。
此類組合中的各單個(gè)化合物可按單獨(dú)的劑型或組合劑型或者順序給藥或者同時(shí)給藥。優(yōu)選地，此類組合中的各單個(gè)化合物可以以聯(lián)合的藥物組合同時(shí)給藥。已知治療劑的適合劑量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。
式(I)化合物及其溶劑合物可通過(guò)下文所述的方法制備，這構(gòu)成了本發(fā)明的再一個(gè)方面。
式(I)化合物及其溶劑合物可通過(guò)下文所述的方法制備，這構(gòu)成了本發(fā)明的再一個(gè)方面。
本發(fā)明制備式(I)化合物的方法包括使式(II)化合物的羧酸(X＝O)或硫代羧酸(X＝S) 其中R1、R2、R3、R4、X和 如上述定義，與式L-CH2-CN的化合物(其中L表示離去基團(tuán))反應(yīng)。
該方法中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，式(II)化合物可以與式L-CH2-CN化合物(其中L表示組入諸如鹵原子、甲苯磺?；蚣谆酋；鹊碾x去基團(tuán))反應(yīng)。例如反應(yīng)可以在惰性極性有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉的存在下進(jìn)行。
式(II)化合物在其鹽可作為結(jié)晶的形式制備而得時(shí)，可以方便地以其鹽的形式被使用，或是以溶劑合物的形式被使用。
式L-CH2-CN化合物是已知的，或可通過(guò)已知的方法制備。
式(II)化合物可以由相應(yīng)的式(III)的17α-羥基衍生物 其中R2、R3、R4、X和 如上述定義，采用例如G.H.Phillipps等(Journal of Medicinal Chemistry，(1994)，37，3717-3729)描述的方法制備而得。代表性步驟包括在弱堿如三乙胺存在下，加入適合發(fā)生酯化反應(yīng)而生成酯的試劑，所示試劑為例如式R1COOH的化合物或其活化衍生物如其活化酯、酐或鹵化物，特別是酰鹵化物如?；?。咪唑_酯可以在該反應(yīng)中提供適合的?；忍娲?alternatives)。例如1，2-二甲基-1H-咪唑_酯(IV)表示2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸的一個(gè)適合的晶形活化衍生物。
通常，所用?；然蚱渌罨聂人嵫苌锏哪柫恐辽賰杀队谑?III)化合物。酰基氯的第二摩爾量?jī)A向于與式(III)化合物中的羧酸/硫代羧酸基團(tuán)反應(yīng)，且應(yīng)通過(guò)和胺如二乙胺或1-甲基哌嗪反應(yīng)來(lái)除去。
本發(fā)明的再一方面提供了制備式(II)化合物)的方法 式中R1表示2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基，R2、R3、R4、X和 如上述定義，該方法包括2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸的1，2-二甲基-1H-咪唑酯(IV)
與相應(yīng)的式(II)化合物的17α-羥基衍生物的反應(yīng) 式(III)化合物或是已知的，或可按照G.H.Phillipps等(Journal ofMedicinal Chemistry，(1994)，37，3717-3729)描述的方法制備而得。
以下式(II)化合物是新化合物，并構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
117α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；26α，9α-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；36α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲?；?氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；417α-(4-氰基苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；56α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；66α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；76α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；86α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；96α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；
106α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；116α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異_唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；1217α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；1317α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；1417α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；156α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；166α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；和176α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸。
式(IV)化合物3-二甲基-1-[(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)羰基]-1H-咪唑-3-_氯化物是新化合物，并構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面。
式(III)化合物也可通過(guò)包含如下步驟的方法來(lái)制備 步驟(a)包括將含有式(V)化合物的溶液氧化生成羧酸(III，X＝O)；優(yōu)選地，步驟(a)在包括甲醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甘醇二甲醚的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。例如為提高產(chǎn)量和收率，優(yōu)選溶劑是甲醇、水或四氫呋喃；更優(yōu)選是水或四氫呋喃；最優(yōu)選是水和四氫呋喃作為溶劑。二氧六環(huán)和二甘醇二甲醚也是優(yōu)選的溶劑，該溶劑可任選(并優(yōu)選)與水一起應(yīng)用。優(yōu)選溶劑用量可以是相對(duì)于起始原料量(1wt.)的3vol和10vol之間，更優(yōu)選4vol和6vol之間，最優(yōu)選5vol。優(yōu)選的氧化劑用量是相對(duì)于起始原料量的1-9個(gè)摩爾當(dāng)量。例如，當(dāng)使用50％(W/W)的過(guò)碘酸水溶液時(shí)，氧化劑的用量可以是相對(duì)于起始原料量(1wt.)的1.1wt.和10wt.之間，更優(yōu)選是1.1wt.和3wt.之間，最優(yōu)選是1.3wt.。優(yōu)選地，氧化步驟包括化學(xué)氧化劑的應(yīng)用。更優(yōu)選地，該氧化劑將是過(guò)碘酸、碘酸或它們的鹽。最優(yōu)選地，該氧化劑將是過(guò)碘酸或過(guò)碘酸鈉，特別是過(guò)碘酸。作為選擇(或此外)，該氧化步驟也可以包括任何適合的如利用空氣和/或氧氣的氧化反應(yīng)。當(dāng)該氧化反應(yīng)利用空氣和/或氧氣時(shí)，所述反應(yīng)中用到的溶劑優(yōu)選甲醇。優(yōu)選地，步驟(a)包括將試劑在室溫或稍微加熱如約25℃下孵育2小時(shí)。可以通過(guò)加入抗溶劑，將式(III，X＝O)化合物從反應(yīng)混合物中重結(jié)晶分離出來(lái)。式(III，X＝O)化合物的適合的抗溶劑是水。令人驚奇的是，我們已發(fā)現(xiàn)通過(guò)加入抗溶劑如水，可以相當(dāng)理想地控制式(III，X＝O)化合物的沉淀?xiàng)l件。當(dāng)用冷水(如在0-5℃溫度的水/冰混合物)進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)(盡管可能還會(huì)獲得更好的抗溶劑性)，我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的結(jié)晶產(chǎn)物的體積非常大，類似軟膠，過(guò)濾非常困難。不受理論的限制，我們相信在這種低密度產(chǎn)物在晶格內(nèi)含有了大量的溶劑合溶劑(solvated solvent)。與其相對(duì)照，當(dāng)采用10℃或更高溫度(如室溫)的條件時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生非常容易過(guò)濾的沙樣顆粒密集產(chǎn)物。在這些條件下，結(jié)晶通常在約1小時(shí)后開(kāi)始形成，通常在數(shù)小時(shí)(如2小時(shí))內(nèi)完成結(jié)晶。不受理論的限制，我們相信該顆粒產(chǎn)物在晶格內(nèi)含有微量或不含有溶劑合溶劑。
步驟(b)通常包括加入適用于將羧酸(III，X＝O)轉(zhuǎn)化成硫代羧酸(III，X＝S)的試劑，例如在適合的溶劑如二甲基甲酰胺中，采用硫化氫氣體和適合的偶合劑如羰基二咪唑(CDI)。
非生理學(xué)上可接受的式(I)化合物的溶劑合物可以用作制備式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物的中間體。
式(I)化合物和/或其鹽或溶劑合物對(duì)糖皮質(zhì)激素受體有激動(dòng)作用。
可預(yù)知的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)行為可證實(shí)式(I)化合物和/或其鹽或溶劑合物可能有好的抗炎特性。它們可能有令人迷惑的負(fù)作用，這一點(diǎn)可通過(guò)例如提高了對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的選擇性超過(guò)了對(duì)黃酮受體的選擇性，和/或提高了對(duì)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的反式抑制超過(guò)了反式激活的選擇性來(lái)說(shuō)明，并可能適用于人類患者的方便療法。
下面的非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明實(shí)施例概述應(yīng)用購(gòu)自Varian的預(yù)包裝Bond Elut硅膠管，或是通過(guò)預(yù)包裝Biotage硅膠柱快速色譜來(lái)進(jìn)行色譜純化。這些硅膠管在使用前用二氯甲烷預(yù)處理。LCMS采用Supelcosil的LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)進(jìn)行，用0.1％HCO2H、0.01M醋酸銨的水溶液(溶劑A)；0.05％HCO2H、5％水的乙腈溶液(溶劑B)，洗脫剃度為0-0.7min 0％B；0.7-4.2min 100％B；4.2-5.3min 0％B；5.3-5.5min 0％B，以3ml/min的流速進(jìn)行洗脫。質(zhì)譜采用電噴霧正負(fù)模式(ES+ve和ES-ve)，在FisonsVG Platform光譜儀上記錄。1H NMR譜用Bruker DPX 400光譜儀，在400.13MHz和9.4Tesla條件下，在CDCl3中測(cè)試，并以7.25ppm的殘留質(zhì)子溶劑的信號(hào)為內(nèi)標(biāo)。
中間體中間體16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸。
將草酰氯(3ml，34.9mmol)加入到2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羧酸(2.48g，17.45mmol)的含二乙基甲酰胺(2滴)的干燥二氯甲烷(70ml)的攪拌冷卻(冰)溶液中，并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留的?；仍偃芙庠诙燃淄?15ml)中，并將其加入到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(G.H.Phillipps等，(1994)Journalof Medicinal Chemistry，37，3717-3729)(3g，7.27mmol)的含三乙胺(2.03ml，14.5mmol)的二氯甲烷(120ml)攪拌冷卻(冰)液中?？蓪⒃摶旌衔餃?zé)嶂潦覝兀?.5h后依次用碳酸氫鈉水溶液(150ml)、1M鹽酸(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水frit干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留固體溶解在二氧六環(huán)(140ml)中，并加入1-甲基哌嗪(3.23ml，29.1mmol)，攪拌混合液4h。然后將混合液緩慢加入到劇烈攪拌的2M鹽酸(200ml)和冰(200ml)的混合物中。得到的混合液用二氯甲烷(300ml)萃取，用水洗滌萃取液，經(jīng)無(wú)水frit干燥，蒸發(fā)溶劑。將該物質(zhì)溶解在二氧六環(huán)(80ml)中，再用1-甲基哌嗪(3.23ml)處理20h。再將混合液緩慢加入到劇烈攪拌的2M鹽酸(200ml)和冰(200ml)的混合物中?；旌弦河枚燃淄?300ml)萃取，用水洗滌萃取液，經(jīng)無(wú)水frit干燥，蒸發(fā)溶劑。應(yīng)用色譜法，起始溶劑用環(huán)己烷，終了濃度用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(3∶1)在90g的biotage柱上對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(1.33g)LCMS保留時(shí)間3.99min。
中間體217α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸將4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲酰氯(134mg)加入到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg)的吡啶(8ml)溶液中，并在通氮?dú)鈼l件下，攪拌該混合液2h，再加入過(guò)量的?；?134mg)，再攪拌2h，然后加入6M HCl(60ml)。混合液用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用2M HCl(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水frit干燥，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物為白色泡沫物L(fēng)CMS保留時(shí)間4.26min。
中間體317α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體2時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.06min。
中間體46α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸。
采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法，由6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(G.H.Phillippset al.，(1994)Journal of Medicinal Chemistry，37，3717-3729)制備而得。LCMS保留時(shí)間3.59min。
中間體517α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸將環(huán)己烷碳酰氯(carbonyl chloride)(0.081ml，0.6mmol)加入到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(200mg，0.5mmol)的吡啶(3ml)的攪拌的冷卻(冰)溶液中，攪拌混合液2h，然后傾入到2M HCI中。得到的混合液用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)萃取液依次用2M HCl和鹽水洗滌，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(296mg)LCMS保留時(shí)間3.67min。
中間體66α，9α-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.45min。
中間體76α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲?；?氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.38min。
中間體817α-(4-氰基苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基- 3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.36min。
中間體917α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基- 3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.65min。
中間體106α，9α-二氟-17α-(3，3二甲基丁?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.46min。
中間體116α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基 -16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.38min。
中間體126α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基) 氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.46min。
中間體136α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基- 呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.61min。
中間體146α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2- 羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.28min。
中間體156α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.69min。
中間體166α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異_唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α- 甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.45min。
中間體179α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法，由11β，17α-二羥基-9α-氟-16β-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(G.H.Phillippset al.，(1994)Journal of Medicinal Chemistry，37，3717-3729)和2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基碳酰氯制備而得。LCMS保留時(shí)間3.75min。
中間體1817α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體5時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.59min。
中間體1917α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間3.58min。
中間體2017α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.10min、4.19min。
中間體2117α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3- 氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.17min。
中間體226α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2- 羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.10min。
中間體236α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基- 呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.45min。
中間體246α，9α-二氟-17α-(3-(三氟甲硫基)苯甲酰基)氧基-11β-羥基- 16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸采用類似制備中間體1時(shí)所述的方法制備。LCMS保留時(shí)間4.23min。
中間體252，3-二甲基-1-[(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)羰基]-1H-咪唑-3-_ 氯化物在34℃下，將草酰氯(360ml，4.1mol)經(jīng)65min加入到2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸(600g，4.2mol)的二氯甲烷(3.6L)的攪拌溶液中，將該溶液加熱回流30min后冷卻至5℃，再經(jīng)45min加入1，2-二甲基咪唑(490g，5.1mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液，并保持內(nèi)部溫度約5℃。然后將得到的懸液加熱到18℃，再經(jīng)45分鐘加入丙酮(4.8L)，并保持內(nèi)部溫度約18℃。將該漿液經(jīng)30分鐘冷卻至5℃，再在5℃下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。過(guò)濾收集產(chǎn)物，并用丙酮∶二氯甲烷(3∶1，3×1.2L)洗滌，吸干后在25-30℃的真空箱中干燥10小時(shí)，得到中間體25，為白色固體(890g)。1H nmrδH(CDCI3，400MHz)8.45(d，J 2.4Hz，1H)，8.11(d，J 2.4Hz，1H)，4.21(s，3H)，2.96(s，3H)，2.21(s，1H)，1.43(s，6H)，1.33(s，6H)。
實(shí)施例實(shí)施例16α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯通氮?dú)鈼l件下，將溴乙腈(0.042ml，0.6mmol)加入到中間體1(120mg，0.22mmol)和碳酸氫鈉(21mg，0.245mmol)的DMF(3ml)的攪拌的冷卻(冰)溶液中，并在室溫下攪拌混合液18h，加入二乙胺(0.03ml，0.29mmol)，再攪拌該混合物15min，此時(shí)加入2M HCl(4ml)，然后加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)。依次用碳酸氫鈉水溶液(5ml)、鹽水(5ml)洗滌分離得到的有機(jī)相，再經(jīng)無(wú)水frit干燥，并蒸發(fā)至干。起始用環(huán)己烷、終了用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1在Bon Elut柱上進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(86mg)LCMS保留時(shí)間3.82min，m/z576MH+。
實(shí)施例217α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯采用類似制備實(shí)施例1時(shí)所述的方法，由中間體2制備實(shí)施例2。LCMS保留時(shí)間3.62min，m/z 691MH+。
實(shí)施例317α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基 -16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例3是采用類似制備實(shí)施例1時(shí)所述的方法，由中間體3制備而得。LCMS保留時(shí)間3.58min，m/z 626/628MH+。
實(shí)施例46α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯方法A通氮?dú)鈼l件下，將溴乙腈(0.229ml，3.29mmol)加入到中間體4(634mg，1.22mmol)和碳酸鈉(1.29g，12.2mmol)的DMF(15ml)攪拌冷卻(冰)液中，并在室溫下攪拌混合液2h，再加入碳酸鈉(258mg)，繼續(xù)攪拌混合液18h。在混合液中滴入2M HCl(20ml)后，加入水(25ml)，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)提取物依次用碳酸氫鈉水溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水frit干燥，并蒸發(fā)至干。起始用環(huán)己烷、終了用環(huán)己烷∶乙酸乙酯3∶1在Bon Elut硅膠柱上對(duì)樣品進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(485mg)LCMS保留時(shí)間3.79min，m/z 560MH+。
方法B將6α，9α-二氟-11β，17-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(490g，1.2mol)和中間體25(790g，3.1mol)混懸在3-戊酮(7.3L)中，經(jīng)10min加入1，2-二甲基咪唑(120g，1.2mol)的水(730ml)溶液到該攪拌懸液中，并保持內(nèi)部溫度約19℃。35min后，經(jīng)10min加入1-甲基哌嗪(230ml，2.1mol)并保持內(nèi)部溫度約19℃。攪拌混合液30min，然后依次用2M HCl(290ml)和水(290ml)洗滌。依次將二異丙基乙胺(430ml，2.5mol)和溴乙腈(120ml，1.7mol)加入到該溶液中，并加熱該混合物到53℃持續(xù)13小時(shí)。將溶液冷卻到34℃，加入1-甲基哌嗪(105ml)。在約34℃下，再攪拌混合液一小時(shí)，冷卻至25℃，然后依次用2M HCl(290ml)、水(290ml)、2％的碳酸鉀溶液(290ml)和水(290ml)洗滌。常壓蒸餾濃縮有機(jī)溶液至3.9L，冷卻至75℃，并用實(shí)施例4的結(jié)晶作晶種。在75℃下，經(jīng)3小時(shí)加入2，2，4-三甲基戊烷(6.83L)，經(jīng)2小時(shí)將漿液冷卻至10℃，再攪拌30min，然后過(guò)濾。用3-戊酮∶2，2，4-三甲基戊烷(1∶3，3×1L)洗滌產(chǎn)物，吸干，最后在50℃的真空箱中干燥12小時(shí)，得到與用方法A獲得的物質(zhì)相同的產(chǎn)物實(shí)施例4，為白色固體(640g)。
實(shí)施例517α-(環(huán)己基羧基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例5是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體5制備而得。LCMS保留時(shí)間3.65min，m/z 546MH+。
實(shí)施例66α，9α-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例6是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體6制備而得。LCMS保留時(shí)間3.48min，m/z 576MH+。
實(shí)施例76α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲?；?氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例7是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體7制備而得。LCMS保留時(shí)間3.53min，m/z 570MH+。
實(shí)施例817α-(4-氰基苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基- 3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例8是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體8制備而得。LCMS保留時(shí)間3.44min，m/z 565MH+。
實(shí)施例917α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基- 3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例9是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體9制備而得。LCMS保留時(shí)間3.69min，m/z 546MH+。
實(shí)施例106α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例10是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體10制備而得。LCMS保留時(shí)間3.60min，m/z 534MH+。
實(shí)施例116α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基 -16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例11是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體11制備而得。LCMS保留時(shí)間3.50min，m/z 589MH+。
實(shí)施例126α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基) 氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例12是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體12制備而得。LCMS保留時(shí)間3.61min，m/z 591MH+。
實(shí)施例136α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基- 呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例13是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體13制備而得。LCMS保留時(shí)間3.72min，m/z 598MH+。
實(shí)施例146α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2- 羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例14是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體14制備而得。LCMS保留時(shí)間3.29min，m/z 624MH+。
實(shí)施例156α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例15是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體15制備而得。LCMS保留時(shí)間3.64min，m/z 592MH+。
實(shí)施例166α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異_唑-3-羰基)氧基-11β-羥基- 16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例16是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體16制備而得。LCMS保留時(shí)間3.44min，m/z 559MH+。
實(shí)施例179α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例17是采用制備實(shí)施例4時(shí)所述的類似方法，由中間體17制備而得。LCMS保留時(shí)間3.77min，m/z 542MH+。
實(shí)施例186α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸氰甲酯將實(shí)施例4(1.8g，3.2mmol)和Wilkinson′s催化劑(0.5g，0.54mmol)在甲苯和乙酸乙酯(130ml)的2∶1的混合液氫化五天。一天后再加入一批催化劑(0.5g)。將溶液蒸發(fā)，殘留物在100g硅膠柱上經(jīng)色譜純化，起始用環(huán)己烷∶乙酸乙酯0％-30％梯度洗脫15分鐘，然后用環(huán)己烷∶乙酸乙酯30％洗脫10分鐘。合并適當(dāng)部分，蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物，為白色固體(400mg)LCMS保留時(shí)間3.73min，m/z 579MNH4+
實(shí)施例1917α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例19是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體18制備而得。LCMS保留時(shí)間3.57min，m/z 610、612MH+。
實(shí)施例2017α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯實(shí)施例20是采用類似制備實(shí)施例4時(shí)所述的方法，由中間體19制備而得。LCMS保留時(shí)間3.62min，m/z 600、602、604MH+。
實(shí)施例2117α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β- 羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例21是采用類似制備實(shí)施例1時(shí)所述的方法，由中間體20制備而得。LCMS保留時(shí)間3.58min，m/z 616、618、620MH+。
實(shí)施例2217α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3- 氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例22是采用制備實(shí)施例1時(shí)所述的類似方法，由中間體21制備而得。LCMS保留時(shí)間3.60min，m/z 562MH+。
實(shí)施例236α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2- 羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例23是采用制備實(shí)施例1時(shí)所述的類似方法，由中間體22制備而得。LCMS保留時(shí)間3.30min，m/z 640MH+。
實(shí)施例246α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基- 呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例24是采用制備實(shí)施例1時(shí)所述的類似方法，由中間體23制備而得。LCMS保留時(shí)間3.60min，m/z 614MH+。
實(shí)施例256α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲?；?氧基-11β-羥基- 16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯實(shí)施例25是采用制備實(shí)施例1時(shí)所述的類似方法，由中間體24制備而得。LCMS保留時(shí)間3.65min，m/z 638MH+。
藥理活性藥理活性可以采用糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑活性的功能體外試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
依據(jù)K.P.Ray等(Biochem J.(1997)，328，707-715)描述的功能試驗(yàn)，給出一種糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的反式抑制活性測(cè)試方法。在37℃下，用適當(dāng)劑量的受試化合物處理穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有報(bào)告基因的A549細(xì)胞1小時(shí)，該報(bào)告基因含來(lái)自ELAM啟動(dòng)子連接sPAP(分泌性磷酸脂酶)基因的響應(yīng)NF-κB元件。然后用腫瘤壞死因子(TNF，10ng/ml)刺激該細(xì)胞16小時(shí)，并用標(biāo)準(zhǔn)的比色法測(cè)試此時(shí)產(chǎn)生的堿性磷酸酶含量。構(gòu)建劑量響應(yīng)曲線，并可通過(guò)曲線估算EC50值。
實(shí)施例1到25的化合物的EC50值小于10nM。
實(shí)施例1到11、14到22、25的EC50值小于1nM。
施施例4、8、15和20的EC50值≤1nM。
依據(jù)R.J.H.Austin等(Eur Resp J.(2002)，20，1386-1392)描述的功能試驗(yàn)，測(cè)試化合物直接反式激活基因表達(dá)的能力。在37℃下，用適當(dāng)劑量的受試化合物處理穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有報(bào)告基因的A549細(xì)胞6個(gè)小時(shí)，該報(bào)告基因含小鼠乳腺瘤病毒長(zhǎng)末端重復(fù)系列(MMTV-LTR)的糖皮質(zhì)激素響應(yīng)區(qū)連接renilla熒光素酶基因。通過(guò)將細(xì)胞酶與適合的底物一起孵育后，通過(guò)測(cè)量所發(fā)出的光來(lái)測(cè)定熒光素酶活性。構(gòu)建劑量響應(yīng)曲線，并通過(guò)曲線估算EC50值，其中最大響應(yīng)值是相對(duì)于地塞米松值(100％)來(lái)計(jì)算的。
實(shí)施例1到25的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于35％。
實(shí)施例1、2、4、5、6、9到11、13、15到25的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于20％。
實(shí)施例2和4的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于5％。
孕酮受體活性試驗(yàn)已報(bào)道人乳腺癌細(xì)胞T47D會(huì)上調(diào)內(nèi)源性堿性磷酸酶對(duì)孕激素的響應(yīng)(Di Lorenzoet al.，Cancer Research(1991)51，4470-4475)。將T47D細(xì)胞以每孔1×105個(gè)細(xì)胞的密度接種于96孔板中，在37℃下生長(zhǎng)過(guò)夜。將皮質(zhì)類固醇化合物溶解在DMSO中，加入到細(xì)胞中(DMSO終濃度為0.7％)，并在37℃下孵育24小時(shí)。然后用PBS洗滌細(xì)胞，再用RIPA緩沖液(含1％IGEPAL、0.5％去氧膽酸鈉及0.1％SDS的磷酸緩沖鹽溶液)將細(xì)胞裂解。用溶解在0.28M NaCl、0.5mM MgCl2的1M二乙醇胺中的磷酸對(duì)硝基苯酯(1.5mg/ml)作底物，采用分光光度法在405nm處測(cè)試堿性磷酸酶活性。構(gòu)建劑量響應(yīng)曲線，并通過(guò)曲線估算EC50值。
實(shí)施例4、5、8、11、18、20、23、24和25的化合物在該試驗(yàn)中的EC50值大于100nM。
在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)全文中，除非在文字中另外要求，詞語(yǔ)“包含”及其詞性變化形式“含有”、“含”均應(yīng)理解為是指包含所述整體或整體的某步驟或某部分內(nèi)容，而非排除任何其它整體或整體的某步驟或某部分的內(nèi)容。
本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)形式部分可以作為后續(xù)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這樣的后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)可以指本發(fā)明所述的任一特征或所述特征的組合。這些后續(xù)申請(qǐng)可以采用產(chǎn)品、組合物、方法或是用途權(quán)利要求的形式，且可包括例如(但不限于)以下的
權(quán)利要求
本申請(qǐng)中描述的專利和專利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物 其中X表示O或S；R1表示C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基甲基或C3-8環(huán)烯基，其中的任一基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)甲基基團(tuán)或鹵原子取代，或R1表示芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；R2表示氫、甲基或亞甲基，所述甲基可以為α或β構(gòu)型；R3和R4相同或不同，且各自獨(dú)立表示氫、鹵素或甲基基團(tuán)；和 表示單鍵或雙鍵；或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中X表示O。
3.一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1表示任選被一個(gè)或多個(gè)甲基或氯原子取代的C3-6環(huán)烷基。
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1表示2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基。
5.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2表示α構(gòu)型的甲基。
6.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4都是氟。
7.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中 表示雙鍵。
8.一種前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是1 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；2 17α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；3 17α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；4 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；5 17α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；6 6α，9α-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；7 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲?；?氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；8 17α-(4-氰基苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；9 17α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；10 6α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；11 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；12 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；13 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；14 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；15 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；16 6α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異噁唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；17 9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；18 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-4-烯-17β-羧酸氰甲酯；19 17α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；20 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；21 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；22 17α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；23 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；24 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；或25 6α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯。
9.一種權(quán)利要求8的化合物，所述化合物是1 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；2 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；3 9α-氟-11β-羥基-16β-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；4 17α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；5 17α-(環(huán)戊基甲基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；6 6α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；7 6α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；8 17α-(環(huán)己基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；9 6α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異噁唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；10 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；11 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；12 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；或13 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯。
10.一種權(quán)利要求9的化合物，所述化合物是17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯；6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰甲酯；或6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯。
11.一種權(quán)利要求10的化合物，所述化合物是6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氰甲酯。
12.一種權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物，它作為畜用藥或人用藥。
13.權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物在制備治療炎性疾病和/或過(guò)敏性疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物，以及需要時(shí)，與之混合的一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
15.一種藥用氣霧劑，它包含權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物、以及作為拋射劑的碳氟化合物或含氫碳氯氟化合物，并任選與表面活性劑和/或共溶劑混合。
16.一種權(quán)利要求15的藥用組合物，它還包含另一種治療活性劑。
17.一種權(quán)利要求16的藥用組合物，其中所述的另一種治療活性劑是β2-腎上腺受體激動(dòng)劑。
18.一種治療患有炎性疾病和/或過(guò)敏性疾病的人或動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述人或動(dòng)物患者有效量的權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑合物。
19.一種化合物，它為1 17α-(4-[(二乙氨基)磺?；鵠苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；2 6α，9-二氟-17α-(2，6-二氟苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；3 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(4-甲氧基苯甲?；?氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；4 17α-(4-氰基苯甲?；?氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；5 6α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基丁酰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；6 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-噻唑-4-羰基)氧基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；7 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(喹啉-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；8 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；9 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺酰基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；10 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲硫基-噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；11 6α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異噁唑-3-羰基)氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；12 17α-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；13 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；14 17α-(2，2-二氯-3，3-二甲基環(huán)丙基羰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；15 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺?；?噻吩-2-羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；16 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基-呋喃-2-羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸；或17 6α，9α-二氟-17α-(3-(二氟甲硫基)苯甲?；?氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸。
20.一種式(IV)的化合物 它為2，3-二甲基-1-[(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基)羰基]-1H-咪唑-3-鎓氯化物。
21.一種制備式(II)化合物的方法 其中R1表示2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基，且R2、R3、R4、X和 如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所定義，該方法包括2，2，3，3-四甲基環(huán)丙烷羧酸(IV)的1，2-二甲基-1H-咪唑鎓酯 與相應(yīng)的式(III)的17α-羥基衍生物的反應(yīng)
22.一種權(quán)利要求21的方法，其中X表示O。
全文摘要
一種式(I)的化合物(I)其中X表示O或S；R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1845933SQ200480025590
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者K·比加迪克, M·P·約翰, D·尼德哈姆 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司