專利名稱：治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，特別涉及一種治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑。
背景技術(shù)：
據(jù)我國最新調(diào)查表明，目前哮喘病患者約有2500萬人，其中兒童和老年人的發(fā)病率分別是3.47％和2.6％。隨著生活的“現(xiàn)代化”、“西方化”、“工業(yè)化”，我國哮喘病的發(fā)病率還將進一步增高。哮喘病已經(jīng)成為嚴重威脅人體健康的高發(fā)病癥之一，其防治已在世界范圍內(nèi)引起普遍重視和關(guān)注。WHO從98年起將每年12月11日命名為世界哮喘病防治日，藉此引起公眾對哮喘病的重視。治療和緩解哮喘病的藥物較多，β2-受體激動劑因具有在擴張氣管、緩解哮喘方面作用迅速，起效快，毒副作用小等諸多優(yōu)點，為目前治療支氣管哮喘病的首選藥物。
鹽酸克侖特羅是強效選擇性β2-受體激動劑，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的平喘藥物之一。口服15分鐘起效，作用維持6-8小時，能緩解支氣管平滑肌痙攣，其支氣管擴張作用約為奧西那林的25倍、沙丁胺醇的100倍，作用較特布他林約強170倍，并能增強支氣管纖毛運動，促進痰液排出，有助于提高平喘效果，且能顯著而持久地改善肺功能和呼吸困難癥狀，對心血管系統(tǒng)的影響很小，被認為是目前比較安全有效的平喘藥。
目前國內(nèi)已有鹽酸克侖特羅的片劑、栓劑和氣霧劑生產(chǎn)。片劑起效較慢，全身發(fā)揮作用，副作用大，但使用方便。栓劑存在使用不便和全身發(fā)揮作用的問題，但適合兒童使用。氣霧劑含有氟利昂，將造成大氣污染，同時氣霧劑存在呼吸道刺激和患者使用配合問題，即使經(jīng)過指導，也約有30％的病人不能正確使用，不利于發(fā)揮治療作用。
另外，目前中國專利公開號CN146049，
公開日2003年12月10日，發(fā)明創(chuàng)造名稱為“治療哮喘的中藥粉末吸入劑”，該申請案公開了一種治療哮喘的中藥粉末吸入劑，是由麻黃、洋金花、甘草加酸液平喘方提取物；以乳糖、木糖醇、甘露醇或葡萄糖為稀釋分散劑和以伯洛沙姆為潤滑劑組成的粉末吸入劑，具有能直接進入肺部的作用和穩(wěn)定、速效、安全、靶向的優(yōu)點，但其起效較慢，且組分繁多，結(jié)構(gòu)復雜，制造難度大，成本高，價格貴，不易被患者廣泛接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)中治療哮喘病的鹽酸克侖特羅的片劑、栓劑和氣霧劑存在的不足之處，特提供一種使用方便、不含拋射劑、藥物呈干粉狀、穩(wěn)定性好、干擾因素少、安全性好、起效快、毒副作用小、患者依從性強、藥物直接作用于病灶部位達到迅速治療的目的和應(yīng)用綜合粉體工程學研究成果發(fā)展起來的新劑型——治療哮喘病的吸入粉霧劑。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，是將粒徑為0.1μm-10μm的鹽酸克侖特羅粉末與粒徑為10μm-200μm的藥用載體粉末，以下列重量百分比混合均勻，以單劑量10-60mg的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中而成；其重量百分比為鹽酸克侖特羅 0.03％-0.10％藥用載體 99.97％-99.90％所述鹽酸克侖特羅，其化學名稱為α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5二氯苯甲醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為
其化學分子式為C12H19C13N2O，分子量為313.5。
所述藥用載體選自乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸以及它們的混合物。優(yōu)選乳糖或甘露醇以及它們的混合物。其重量百分比優(yōu)選鹽酸克侖特羅(0.04-0.08)％、藥用載體(99.92-99.96)％。鹽酸克侖特羅粉末粒徑優(yōu)選1μm-5μm，藥用載體粉末粒徑優(yōu)選60μm-120μm。所述治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑是置于3號膠囊中。
當本發(fā)明的藥物膠囊內(nèi)含有單劑量鹽酸克侖特羅和載體的組合物時，膠囊可以含有5μg到60μg鹽酸克侖特羅，優(yōu)選20μg到40μg，特別是20μg的鹽酸克侖特羅以及上述的可藥用載體，可藥用載體的量為10mg至60mg，例如5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg或60mg，特別優(yōu)選20mg。
鹽酸克侖特羅以及藥用載體的粉碎采用現(xiàn)有技術(shù)即可實現(xiàn)將鹽酸克侖特羅通過流化床超音速氣流粉碎機高速研磨、球磨機球磨、振動磨中研磨或超臨界溶媒結(jié)晶等方法制備粒徑為0.1μm-10μm的超微粉，對藥用載體乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇和氨基酸等藥用載體可通過流化床超音速氣流粉碎機高速研磨、球磨機球磨、振動磨中研磨或用超臨界溶媒結(jié)晶等方法制備粒徑為10μm-200μm的超微粉，然后對制取的上述藥物、藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻并以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中，或?qū)ι鲜鲋迫〉乃幬?，藥用載體的超微干粉按比例采用等量遞增法混合均勻，填充3號膠囊。使用時若是單劑量給藥裝置，打開給藥裝置將藥物吸入呼吸道即可，0.5-5分鐘內(nèi)即可平喘。
本發(fā)明的治療哮喘病的吸入粉霧劑具有以下優(yōu)點本發(fā)明的吸入粉霧劑使鹽酸克侖特羅具有安全、靶向、速效、高效的治療作用，可方便用于哮喘的預(yù)防和治療，特別是對夜間及運動性哮喘，能即時使用、即時緩解哮喘癥狀。
本發(fā)明采用吸入粉霧劑，使鹽酸克侖特羅經(jīng)給藥裝置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接發(fā)揮解痙作用，從而達到安全、靶向、速效、高效的治療目的。
吸入粉霧劑是在氣霧劑的基礎(chǔ)上，為克服氣霧劑的缺點，綜合應(yīng)用粉體工程學的研究成果發(fā)展起來的一種新劑型。吸入粉霧劑使用方便，不含拋射劑，藥物呈干粉狀，穩(wěn)定性好，干擾因素少，安全性好，因而日益受到人們的重視。吸入粉霧劑的最大優(yōu)點在于使用時，病人的吸氣氣流是粉末進入體內(nèi)的唯一動力，藥物粉末隨氣流自然進入呼吸道和肺部，不存在吸入?yún)f(xié)同困難，提高了藥物的生物利用率，降低了藥物毒副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用。與片劑、栓劑和氣霧劑相比，吸入粉霧劑具有以下一些優(yōu)點(1)患者吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；(2)無拋射劑氟利昂，可避免對大氣的污染和呼吸道刺激；(3)藥物可以膠囊或囊泡形式給藥，劑量準確，無超劑量給藥危險；(4)不含防腐劑及酒精等溶媒，對病變黏膜無刺激性；(5)無胃腸道降解作用；(6)無肝臟首過效應(yīng)；(7)藥物靶向作用好，起效快；(8)患者依從性好，特別適用于需進行長期治療的病人；(9)起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小，安全性好；(10)藥物吸收后直接進入體內(nèi)循環(huán)，可達到全身治療的目的。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明
將鹽酸克侖特羅可通過400型全鋼玉超音速氣流粉碎機在壓縮空氣10(m3/min)、工作壓力0.7(Mpa)、粉碎產(chǎn)量80-250(Kg/h)、進料粒徑≥60(目)條件下，高速研磨成粒徑為5μm粉末。將藥用載體乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇和氨基酸通過300型臥式風選粉碎機主機在進料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎產(chǎn)量30-200(kg/h)、主機轉(zhuǎn)速2940(轉(zhuǎn)/分)條件下，粉碎成粒徑為120μm粉末，然后對制取的上述鹽酸克侖特羅、藥用載體的超微干粉采用等量遞增法混合均勻，填充在3號膠囊中。
實施例見表1表1

灌裝成10000粒3號膠囊。
檢驗方法
1.干粉的粒徑檢測取本發(fā)明干粉，用少量無水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測。
2.干粉流動性檢測干粉的流動性以休止角表示，測定方法采用固定漏斗法，即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測出圓錐底面的半徑r，休止角＝arctg(H/r)。
3.干粉吸濕性檢測精密稱取本發(fā)明干粉各3份，置于20℃、相對濕度分別為92.5％的密閉容器中24小時后檢測相對增重。
4.含量均勻度檢測取樣品1粒，將內(nèi)容物傾入5ml量瓶中，用流動相溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測定項下的方法測定，限度為±25％，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄X E)。
5.排空率檢測取樣品10粒，照排空率測定法(中國藥典2000年版二部附錄I L)檢查，每粒的排空率應(yīng)不低于90％。
6.有效部位藥物沉積量檢測照有效部位藥物量測定法(中國藥典2000年版二部附錄XH)檢查，以流動相為接受液。取本品膠囊1粒，置吸入裝置內(nèi)，用手旋扭吸入裝置，將膠囊扭開或扭破，開啟真空泵；吸入裝置經(jīng)適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相接，10秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關(guān)閉泵，拆除裝置。用空白接受液清洗導入下部錐形瓶的導管內(nèi)、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合并，定容至50ml量瓶中，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照含量測定項下的方法測定，并計算含量，所得結(jié)果除以10，并與標示含量相比，即為有效部位藥物沉積量。藥物沉積量應(yīng)不少于標示量的10％。
鹽酸克侖特羅含量測定
對照品溶液的制備精密稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸克侖特羅對照品適量，加鹽酸溶液(9→100)適量稀釋制成每1ml中含鹽酸克侖特羅16μg的溶液。供試品溶液的制備取膠囊內(nèi)容物，精密稱取適量(約相當于鹽酸克侖特羅0.4mg)，置25ml容量瓶中，加鹽酸溶液(9→100)20ml，振搖溶解，加鹽酸溶液(9→100)稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法精密量取對照品溶液與供試品溶液各5ml，分別置25ml容量瓶中，各加鹽酸溶液(9→100)5ml與0.1％亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻，放置3分鐘，各加氨基磺酸銨溶液(0.5→100)1ml，時時振搖10分鐘搖勻，再各加鹽酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml，搖勻，放置10分鐘，用鹽酸溶液(9→100)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000版二部附錄IVB)在500nm的波長處測定吸收度，計算，即得。
7.干粉對呼吸道粘膜刺激性檢測①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑噴入動物口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，然后于24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
②重復多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑噴入動物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，然后于24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
8.過敏試驗于給藥前24小時背部兩側(cè)去毛，去毛區(qū)每側(cè)約為3×3cm，用溫水擦干凈供試驗用，去毛時不要損傷皮膚。致敏接觸鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑(0.2g)、陽性對照物0.1％的2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、藥用載體(0.2g)分別均勻涂抹在豚鼠一側(cè)去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無刺激性膠布封閉固定或敷裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時，隔日致敏一次，共3次。激發(fā)致敏于末次接觸后第14天，在背部一側(cè)去毛皮膚上均勻涂抹受試藥物(0.1g)、陽性對照物(0.1ml)、藥物載體(0.1g)，6小時后除去供試品，立即觀察，并于給藥后24、48、72小時再觀察有無過敏反應(yīng)情況，劃分反應(yīng)級數(shù)。
9.起效時間的測試方法及試驗對象試驗對象臨床確診為輕度至中度的支氣管哮喘患者。
起效時間的測試方法測定FEV1(一秒鐘用力呼氣容積)，F(xiàn)VC/L，F(xiàn)EF(最大呼氣流量)喘息、氣急、胸悶或咳嗽等臨床癥狀減少。
哮鳴音減少或消除。
上述實施例檢測結(jié)果見表2表2


以下為臨床試驗結(jié)果一、試驗方法
1.研究對象臨床確診的輕至中度支氣管哮喘患者。
2.藥品來源試驗藥品本發(fā)明的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑30mg/粒。
3.給藥方法及療程鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，每次一粒30mg，每日三次，療程5天。
4.觀察指標(1)臨床觀察以無、輕度、中度、重度表示治療前、后癥狀和體征的嚴重程度，記錄并按照研究方案進行評價。
(2)不良事件觀察試驗中有無不良事件發(fā)生，如有發(fā)生，記錄其表現(xiàn)、程度、發(fā)生時間與持續(xù)時間、處理經(jīng)過和轉(zhuǎn)歸，并按照五級標準評價不良事件與所用藥物關(guān)系。
二、結(jié)果1.入選病例情況入選支氣管哮喘26例，其中因失訪和自動退出共5脫落例，未列入統(tǒng)計。病例年齡、性別分布見表。
表1 鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑臨床研究病例一般資料

2.結(jié)果如下表2 鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑臨床結(jié)果說明書

三、結(jié)論1.鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑在治療輕到中度支氣管哮喘方面具有較好的緩解臨床癥狀的作用；2.鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑心臟副作用小，無明顯增加心率，誘發(fā)肌顫、頭暈，無誘發(fā)心絞痛、心律失學等副作用，使用較安全；3.吸入簡便，患者依從性好。
綜上分析，鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑治療支氣管哮喘臨床效果好，安全性高。
權(quán)利要求
1.一種治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述吸入粉霧劑是將粒徑為0.1μm-10μm的鹽酸克侖特羅粉末與粒徑為10μm-200μm的藥用載體粉末，以下列重量百分比混合均勻，以單劑量10-60mg的形式置于干粉吸入裝置或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中而成；其重量百分比為鹽酸克侖特羅0.03％-0.10％藥用載體99.97％-99.90％所述鹽酸克侖特羅，其化學名稱為α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5二氯苯甲醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 其化學分子式為C12H19C13N2O，分子量為313.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述藥用載體選自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麥芽糖醇、氨基酸以及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述藥用載體選自乳糖、甘露醇以及它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述鹽酸克侖特羅和藥用載體的重量百分比為鹽酸克侖特羅粉末0.04-0.08％、藥用載體粉末99.92-99.96％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述鹽酸克侖特羅粉末粒徑為1μm-5μm，藥用載體粉末粒徑為60μm-120μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑，其特征在于所述治療哮喘病的鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑是置于3號膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療哮喘病的吸入粉霧劑，它是將粒徑為0.1μm－10μm的鹽酸克倫特羅粉末與粒徑為10μm－200μm的藥用載體粉末，其重量百分比為鹽酸克倫特羅0.03％－0.10％；藥用載體99.97％－99.90％，以單劑量10－60mg的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置中而成。本發(fā)明采用吸入粉霧劑，使鹽酸克侖特羅經(jīng)給藥裝置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接發(fā)揮解痙作用，從而達到安全、靶向、速效、高效的治療目的。
文檔編號A61P11/06GK1650848SQ20041008137
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月27日
發(fā)明者朱照靜 申請人:朱照靜