噻托銨制劑的制作方法
【專利說明】噻托銨制劑發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及制備特別用于吸入遞送的噻托溴銨顆粒的方法。此外，本發(fā)明涉及通過所述方法得到的顆粒和它們在用于治療呼吸系統(tǒng)病癥、諸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)和哮喘的藥物組合物中的應用。
[0002]發(fā)明背景
[0003]噻托溴銨從例如歐洲專利申請EP 418 716 Al中已知，且是一種公認的和有效的抗膽堿能物質(zhì)，可用于治療呼吸系統(tǒng)病癥、諸如COPD(慢性阻塞性肺疾病)和哮喘。為治療以上提及的病癥，活性成分通常通過吸入施用。為提供有效的臨床結果，提供含所述活性成分的可吸入的粉末劑是重要的。
[0004]噻托溴銨是高效的物質(zhì)，且通常需要含少量活性成分的單次劑量以達到治療效果。在吸入療法中，通常使用賦形劑和/或載體分散活性成分以提供可吸入制劑，在該制劑中，活性成分的適合的量被遞送至目標器官。賦形劑的選擇對于提供適于吸入的粉末劑而言是重要的，因為賦形劑通常提供粉末劑的特性，諸如尺寸和重量。此外，制備所述粉末劑的方法也是重要的限制因素。適于吸入的粉末劑顆粒的平均尺寸通常低于lOOOOnm、優(yōu)選低于3000nm。粉末劑顆粒可粘附于更大載體顆粒、例如乳糖的表面。
[0005]含噻托溴銨的可吸入粉末劑在例如WO 94/28958,WO 01/32125,WO 03/078429,WO2007/075858、EP2172190 和 US 7，070，800 中已經(jīng)有過描述。
[0006]為獲得噻托溴銨的最佳的功效，需要含噻托溴銨的顆粒的單次吸入劑量均勻地和廣泛地分布于整個肺至肺泡組織中，這意指噻托溴銨顆粒的大部分形成氣溶膠，其具有增強活性成分的藥效的最佳的肺泡沉積散布。因此，本發(fā)明的一個目的是制備被釋放和遞送至肺中具有最佳的肺泡沉積散布的含噻托溴銨的可吸入粉末劑。本發(fā)明的另一個目的是提供制備所述顆粒的方法。本發(fā)明的又另一個目的是提供改善的方法，其中可以改變含噻托溴銨的顆粒的特性從而在吸入后它們提供最佳的肺泡沉積散布。
[0007]發(fā)明描述
[0008]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)上文所述的目的可以通過含噻托溴銨的顆粒和下文描述的根據(jù)本發(fā)明的制備它們的方法實現(xiàn)。所述方法提供獲得特別可用于吸入遞送的改善的供選的含噻托溴銨的顆粒的機會。
[0009]附圖簡述
[0010]圖1描述了載有聚集為多孔的沙漠玫瑰(sand rose)-形的聚結物的結晶噻托溴銨顆粒的電子顯微鏡載玻片，所述結晶噻托溴銨顆粒提供了自由流動的低密度的粉末劑。該實驗在實施例1中進一步詳細描述。
[0011]圖2描述了載有固體結晶的噻托溴銨立方體形顆粒的電子顯微鏡載玻片，所述顆粒提供了高密度的自由流動粉末劑。該實驗在實施例2中進一步詳細描述。
[0012]圖3描述了載有在CO2超臨界流體中制備的結晶噻托溴銨顆粒電子顯微鏡載玻片，所述顆粒提供了低密度或高密度粉末劑。該實驗在實施例3中進一步詳細描述。
[0013]圖4描述了載有提供了低密度的無定形噻托溴銨顆粒的電子顯微鏡載玻片。該實驗在實施例4中進一步詳細描述。
[0014]“噻托銨”意指作為游離的銨陽離子的化合物?？购怆x子(陰離子)可以是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽。在這些陰離子中，優(yōu)選溴化物、即“噻托溴銨”。
[0015]例如，可使用如其他文獻、例如在US 4，570，630A和WO 94/28958中所述的吸入器來施用本發(fā)明的可吸入粉末劑。
[0016]本發(fā)明的方法通常以批量方式或連續(xù)方式進行，其中在多數(shù)情況優(yōu)選后者。在本申請的上下文中，連續(xù)方法意指顆粒形成連續(xù)地行進，而同時在顆粒形成之后連續(xù)地從混合物中退出/收集/保留它們。特別對于沉淀法，這意指將作為噻托溴銨的溶液的一種流體、優(yōu)選為流體流形式與一種抗溶劑流體(相對于噻托溴銨的抗溶劑)、優(yōu)選為抗溶劑流體流形式混合。這兩種流體的混合發(fā)生在混合作用(mixing funct1n)下，例如在一個混合室中混合。在該過程是連續(xù)的情形下，即這兩種流體為流體流時，該混合作用典型地與顆粒形成和分離作用相關，其允許該混合的流體流可以通過同時保留這些顆粒。在混合步驟之前，可以將改性顆粒特征、諸如尺寸、粒徑分布和形態(tài)而沒有結合在這些顆粒中的物質(zhì)添加到這兩種流體的任一者中。這些流體通常是常規(guī)液體或超臨界流體，其中超臨界流體還包括亞臨界流體(即，其壓力和溫度中只有一者高于其超臨界值的流體)。典型的組合為，a)對于噻托溴銨溶液和抗溶劑兩者的常規(guī)液體，b)噻托溴銨的超臨界溶液與對于抗溶劑的常規(guī)液體的組合，c)對于噻托溴銨溶液的常規(guī)液體與對于抗溶劑的超臨界流體的組合，以及d)對于這兩種流體兩者的超臨界流體。在某些變型中，可以省略抗溶劑。然后允許諸如含有噻托溴銨的超臨界流體流的流體流擴展至顆粒形成作用中。這些種類的沉淀法論述于 WO 2005061090 (Censdelivery AB)、WO 2009072950 (XSpray Microparticles AB)、WO2009072953 (XSpray Microparticles AB)、WO 2011159218(XSpray Microparticles AB)、以及在這些出版物中引用的參考文獻中。目前，優(yōu)選在本發(fā)明中所述的沉淀方法中，這兩種流體都是常規(guī)液體以獲得結晶噻托溴銨顆粒。
[0017]在本發(fā)明中術語“抗溶劑”主要是指當與含噻托溴銨的溶液混合時能使噻托溴銨從所述溶液中沉淀出的流體。
[0018]術語“溶液”包括該溶質(zhì)是一種真實溶質(zhì)或者是具有膠體尺寸且小于將要產(chǎn)生的顆粒的微小顆粒。
[0019]優(yōu)選的顆粒形成系統(tǒng)是由XSpray microparticles AB(瑞典)開發(fā)的“Right Sizesystem”。這項技術的詳細說明可以在前述段落中給出的WO出版物中找到。該系統(tǒng)的重要特征在于，這兩種流體流會在一個噴嘴內(nèi)以在45° -135° (優(yōu)選約90° )區(qū)間中的角度合并，并且被噴霧到顆粒形成/分離功能中。
[0020]原則上該系統(tǒng)允許產(chǎn)生具有預定尺寸和/或形態(tài)的顆粒。在此將采用使用液體溶液形式的噻托溴銨和使用CO2作為噻托溴銨的超臨界流體抗溶劑的非限制性示例來說明該Right Size system和裝置。在說明書下文還使用分別作為溶液和抗溶劑的常規(guī)液體來闡述 Right Size system 和裝置。
[0021]該基礎系統(tǒng)由針對溶解于液體溶劑中的噻托溴銨的一個泵送裝置、以及針對抗溶劑例如CO2 (然而，適合時可以使用其他抗溶劑)的一個泵送裝置組成。每個泵送裝置包括用來控制過程條件的例如流量計和壓力計之類的儀器。這兩個泵送裝置在一個噴嘴處流體地連接。
[0022]將噻托溴銨溶液流與0)2流在流動狀態(tài)下在該噴嘴之內(nèi)混合。然后在控制的條件下(典型地，壓力和溫度)，將該混合的流在噴嘴的出口處噴霧至沉淀容器中。CO2用作抗溶劑。噻托溴銨沉淀出形成基本為無定形的相和/或基本為結晶的相，其在該過程中形成細小顆粒。通過一個過濾裝置，顆粒被保留在該容器中。通常使用一個反壓調(diào)節(jié)器來控制該沉淀容器中的壓力。
[0023]當使用所述系統(tǒng)時，系統(tǒng)操作員通常從通過將CO2、“噻托溴銨-樣溶液”(在組成上與噻托溴銨溶液相似但不含噻托溴銨的溶液)泵送通過系統(tǒng)直至流速、壓力和溫度已經(jīng)達到所需的穩(wěn)定狀態(tài)來使系統(tǒng)平衡開始。設置系統(tǒng)的關鍵參數(shù)為噻托溴銨溶液組成、噻托溴銨溶液流速、CO2流速、CO 2壓力和溫度、任選的改性劑的性質(zhì)和量/濃度和改性劑流速(如果使用的話)。
[0024]然后，用“噻托溴銨-樣溶液”替換噻托溴銨溶液，制備顆粒，并保留混合