專利名稱：一種治療眩暈的中藥組合物及其制備、質(zhì)量控制方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種具祛痰定眩，和胃止嘔功效，治療眩暈，惡心、嘔吐，尤其適用于美尼爾氏癥(現(xiàn)稱梅尼埃病)的藥物及其制備、質(zhì)量控制方法，屬中藥領域。
背景技術(shù)：
眩暈癥是中老年人的常見病癥，多呈突發(fā)性，經(jīng)常在睡醒后或向一側(cè)轉(zhuǎn)動頭頸后出現(xiàn)。臨床的主要癥狀為頭暈耳鳴，惡心嘔吐，視物旋轉(zhuǎn)，周身出汗，對強光噪聲過敏等。高血壓動脈硬化是引起老年人眩暈的常見病因，因血壓升高致細小動脈痙攣，加之動脈管腔變細，椎基底動脈會因動脈硬化高血壓造成供血不足，招致前庭系統(tǒng)缺血誘發(fā)眩暈。
隨著中國社會步入人口老齡化的進程，老年人生活質(zhì)量的提高將直接影響到社會的進步和發(fā)展，同時由于市場經(jīng)濟的發(fā)展和現(xiàn)代人生活節(jié)奏的加快，加班、熬夜成了家常便飯，眩暈的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是發(fā)病時由于前庭功能障礙導致的喪失行為能力的特點，給患者的工作、生活、乃至家庭帶來了極大的損失和痛苦。但是目前專治眩暈的藥物并不很多?？寡炍魉庪m然起效快，但毒、副作用大，影響人的正常的生活和工作，同時對內(nèi)分泌、心臟、及肝、腎功能的影響易引發(fā)他類疾病，而中藥以多活性成分、多靶點藥效為特色，在治療眩暈癥時療效可靠，真正起到長期有效控制眩暈發(fā)作的效果。因此發(fā)揚中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準確、質(zhì)量可控、服用方便、起效快、療效可靠、生物利用度高的中藥制劑具有重要意義。
目前中醫(yī)藥界多采用眩暈寧湯治療美尼爾氏癥取得較滿意效果，其制劑工藝落后，以湯劑入藥，鉤藤、澤瀉的有效成分為脂溶性成分，普通水提取不完全，影響藥效。本發(fā)明在眩暈寧湯的基礎上進行藥味增減，同時采用先進工藝，對揮發(fā)油采用環(huán)糊精包合同時制成混懸型顆粒成功解決了揮發(fā)性成分穩(wěn)定性差易散失，阿魏酸、藁本內(nèi)酯在水溶液里不穩(wěn)定易分解，溶解度差的鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B、表澤瀉醇、蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯、川芎嗪、藁本內(nèi)酯等有效成分易沉淀等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明組合物是由下列重量份的原料制成的藥劑天麻120-150份 鉤藤240-360份 澤瀉480-720份 半夏240-360份白術(shù)300-420份 茯苓300-420份 白芍240-360份 竹茹240-360份川芎60-120份甘草60-120份陳皮120-240份 生姜90-180份本發(fā)明組合物是由下述重量份的原料制成的藥劑天麻150份 鉤藤300份澤瀉600份半夏300份白術(shù)360份 茯苓360份白芍300份竹茹300份川芎90份 甘草90份 陳皮180份生姜135份以上藥物經(jīng)常規(guī)方法制成臨床上一切可接受的劑型如顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑或口服液、酊劑、栓劑、合劑、散劑、洗劑、膜劑、滴丸；優(yōu)選為顆粒劑。
本發(fā)明的目的是提供一種治療眩暈的中藥組合物，本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明顆粒一種先進的制備工藝，本發(fā)明還采用先進工藝，制成混懸型顆粒，使溶解度差的鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B、表澤瀉醇、蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯、川芎嗪、藁本內(nèi)酯等有效成分被助溶或與輔料呈混懸態(tài)，最大限度地保留了有效成分，而制劑中的阿魏酸、藁本內(nèi)酯在水溶液里不穩(wěn)定，通過制成顆粒的固體制劑，使有效成分比原劑型顯著提高，提高了本方的療效；本發(fā)明的目的之二是提供一種服用、運輸、攜帶、儲存方便的劑型-顆粒劑，同時該劑型還具有服用方便，取量準確，藥物穩(wěn)定性強的特點；本發(fā)明另一個目的是提供該顆粒劑的制備及質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明顆粒劑由150重量份天麻、300重量份鉤藤、600重量份澤瀉、300重量份半夏、360重量份白術(shù)、360重量份茯苓、300重量份白芍、300重量份竹茹、90重量份川芎、90重量份甘草、180重量份陳皮、135重量份生姜為原料藥制成，藥劑還含揮發(fā)油包合劑β-環(huán)糊精3.5-6.3重量份，脂溶性成分的助溶劑β-環(huán)糊精45-60重量份，含矯味劑阿斯巴甜6.4重量份，含成型劑糊精480-520重量份。
本發(fā)明顆粒劑的制備方法按如下步驟稱取150重量份天麻、300重量份鉤藤、600重量份澤瀉、300重量份半夏、360重量份白術(shù)、360重量份茯苓、300重量份白芍、300重量份竹茹、90重量份川芎、90重量份甘草、180重量份陳皮、135重量份生姜，備用；以上十二味，陳皮、生姜加1500-3000重量份水提取得揮發(fā)油，藥渣備用；揮發(fā)油在30-70℃時用4-7重量份β-環(huán)糊精包結(jié)，備用；余下藥液濃縮至50℃測定相對密度為1.18～1.20，加入乙醇使含醇量為50％；藥渣與白芍、茯苓、甘草、竹茹加水煎煮二次，第一次加水10000-15000重量份，煎煮1-3小時，第二次加水8000-15000重量份，煎煮0.5-2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；天麻另煎，加水煎煮二次，第一次加水800-2000重量份，煎煮1-3小時，第二次加水800-1500重量份，煎煮0.5-2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；其余澤瀉等五味照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(2000年版藥典第一部附錄IO)，用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，流速為3～5ml/min，滲漉至漉液近無色，漉液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，加入β-環(huán)糊精45g，攪勻，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20。將上述三種濃縮液合并，攪勻，網(wǎng)篩濾過，濃縮，加入上述陳皮、生姜揮發(fā)油包合物、糊精及阿斯巴甜，混勻，制粒，干燥，整粒，即得。
上述制粒包括干法制粒、濕法制粒、噴霧制粒等制粒方法。
本發(fā)明本發(fā)明顆粒劑的鑒別方法，具體步驟是(1)取本品粉末8g，加乙酸乙酯60ml，濃氨水6ml，超聲提取30分鐘，取上層液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取鉤藤對照藥材粉末2g，加乙酸乙酯20ml，濃氨水2ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，取上層液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，制成對照藥材溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VIB試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為20∶1∶1二氯甲烷-甲醇-氨水的下層液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液，日光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的橙紅色斑點。
(2)取本品粉末5g，加水30ml超聲提取20分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，棄去，再用水飽和的正丁醇萃取3次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，上已處理好的聚酰胺柱，聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm，用水洗至無色，收集水洗液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VIB試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為40∶5∶10∶0.2的氯仿-乙酸乙酯-甲醇-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的紫紅色斑點。
(3)取本品粉末5g，加40ml乙酸乙酯超聲提取20分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加乙酸乙酯0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對照藥材粉末0.05g，加40ml乙酸乙酯超聲提取20分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加乙酸乙酯0.5ml使溶解，制成對照藥材溶液，照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VIB試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為10∶1的石油醚(60～90℃)乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈365nm下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
(4)取本品粉末5g，加水飽和的正丁醇40ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml使溶解，上已處理好的聚酰胺柱，聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm，先用水洗至無色，繼以30ml70％乙醇洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材粉末0.5g，加30ml水飽和正丁醇超聲提取20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VIB試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為40∶10∶1的二氯甲烷-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，分別在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
本發(fā)明本發(fā)明顆粒劑的含量測定方法，具體步驟是(1)測定其君藥天麻中的天麻素含量的具體參數(shù)是對照品溶液的制備精密稱取天麻素對照品適量，加甲醇制成每1ml中含40μg的溶液，作為對照品溶液；供試品溶液的制備取粉末1.0g，精密稱定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml，超聲提取30min，放冷，定容，搖勻，高速離心10分鐘，取上清液，即得；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；體積比為12∶88的甲醇-0.1％酸水為流動相；檢測波長221nm；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀測定。
(2)測定其白芍中的芍藥苷含量的具體參數(shù)是對照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含0.230mg的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備取粉末2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加80％甲醇20ml，超聲提取40min，放冷，定容，搖勻，10000rpm離心10分鐘，取上清液，即得。
色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；體積比為30∶70的甲醇-0.05％酸水為流動相；檢測波長230nm；其酸水為有機酸或磷酸的水溶液如乙酸、三氟乙酸、磷酸等。
本發(fā)明提供了君藥天麻中天麻素和白芍中芍藥苷的含量測定，提高了藥物的質(zhì)量控制，保證了制劑均一性及有效性。
本發(fā)明顆粒劑應用β-環(huán)糊精包結(jié)技術(shù)，將揮發(fā)油成分包結(jié)，從而減少揮發(fā)油的損失，保證了其含量的穩(wěn)定，同時還采用β-環(huán)糊精包結(jié)工藝、助溶技術(shù)，使原有醇提濃縮后水不溶性成分如鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B、表澤瀉醇、蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯等包結(jié)進去，減少有效成分的損失，提高了藥物療效，并在一定程度上改善了制劑口感。
具體實施例方式
實施例一 本發(fā)明顆粒劑的制備稱取原料藥天麻150g、鉤藤300g、澤瀉600g、半夏300g、白術(shù)360g、茯苓360g、白芍300g、竹茹300g、川芎90g、甘草90g、陳皮180g、生姜135g以上十二味，陳皮、生姜加水2835g提取得揮發(fā)油，藥渣備用；揮發(fā)油在50℃時用5g β-環(huán)糊精包結(jié)，備用；余下藥液濃縮至相對密度1.18(50℃)，加入乙醇使含醇量為50％；藥渣與白芍、茯苓、甘草、竹茹加水煎煮二次，第一次加水13650g，煎煮1.5小時，第二次加水10920g，煎煮1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮(-0.08Mpa，60℃)至相對密度1.18(50℃)的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，濃縮至相對密度1.18(50℃)；天麻另煎，加水煎煮二次，第一次加水1500g，煎煮1.5小時，第二次加水1200g，煎煮1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮(-0.08Mpa，60℃)至相對密度1.18(50℃)的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，濃縮至相對密度1.18(50℃)；其余澤瀉等五味照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(2000年版藥典第一部附錄IO)，用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，流速為5ml/min，滲漉至漉液近無色，漉液減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，加入β-環(huán)糊精45g，濃縮至相對密度1.18(50℃)。
將上述三種濃縮液合并，攪勻，網(wǎng)篩濾過，濃縮，加入上述陳皮、生姜揮發(fā)油包結(jié)物、糊精500g及阿斯巴甜6.4g，混勻，制粒，干燥，整粒，即得。
實施例二 陳皮、生姜揮發(fā)油提取條件的選擇為選擇陳皮、生姜揮發(fā)油最佳提取工藝條件，取600克陳皮及450克生姜藥材，共9份，對提取的加水量，提取時間及加鹽量進行了正交試驗考查，見表1。以揮發(fā)油得率(v/w，v為揮發(fā)油體積，w為藥材質(zhì)量)為考察指標，進行了9次試驗，各因素水平見表1。
表1 陳皮、生姜揮發(fā)油提取正交結(jié)果表
R 0.66 0.15 0.06表2陳皮、生姜揮發(fā)油提取正交試驗方差分析表方差來源 平方和 自由度 均方 F 著性加水量0.08 20.04 412.00顯著提取時間 0.01 20.00 25.00 顯著加鹽量0.00 20.00 4.00 不顯著誤差 0.00 20.00由表2的方差分析表可以看出加水量及提取時間對揮發(fā)油得率有顯著影響，加鹽量對揮發(fā)油得率影響不顯著。由表3的正交試驗結(jié)果表明，其中K2a＞K3a＞K1a，故因素A選擇水平2，即選擇加水量為8倍量；其中K2b＝K3b＞K1b，為節(jié)省能源，故因素B選擇水平2，即選擇提取時間為12小時；又因為加鹽量對揮發(fā)油得率影響不顯著，且K2c＝K1c＞K3c故選擇不加鹽。
因此，陳皮、生姜揮發(fā)油的最佳提取工藝為藥材加8倍量的水，水蒸汽蒸餾12小時。
實施例三 揮發(fā)油包結(jié)條件的選擇由于該藥含陳皮、生姜中提取的揮發(fā)油，為了盡量減少揮發(fā)油的損失，故采用β-環(huán)糊精包結(jié)技術(shù)使其包結(jié)。為了選擇包結(jié)的最佳條件，設計了正交試驗。選用L9(34)正交表，以揮發(fā)油的包結(jié)率作為考察指標，進行了9次試驗，各因素水平見表3。
表3 揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)正交結(jié)果表
K3193.60 165.50194.10R 14.10 59.00 8.90包結(jié)率＝[包結(jié)物中揮發(fā)油的量(g)/揮發(fā)油加入量(g)]×100％表4 揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)正交試驗方差分析表方差來源 平方和 自由度 均方F 著性β-CD∶油 39.50219.75 7.77不顯著包結(jié)溫度(℃) 610.07 2305.03 120.04 顯著攪柈時間 13.4026.702.64不顯著誤差 5.08 22.54由表4的方差分析表可以看出由直觀分析可見，影響揮發(fā)油包結(jié)的順序為包結(jié)溫度＞β-CD與油的配比＞攪拌時間，以包結(jié)溫度影響最大。由表4的方差分析可以看出，包結(jié)溫度對揮發(fā)油包結(jié)有顯著性影響，β-CD與油的配比與包結(jié)時間對揮發(fā)油包結(jié)無顯著性影響，其中β-CD與油的配比為5∶1-9∶1，包結(jié)溫度為40-50℃，攪柈時間為15-30min。其中最佳包結(jié)工藝條件為A2B2C2即β-CD與油的配比為7∶1，包結(jié)溫度為50℃，攪柈時間為30min。
實施例四 β-環(huán)糊精分散助溶條件的選擇由于本方醇提液中所含活性成分水溶解性較差，制劑溶化性不好，故采用β-環(huán)糊精使其更好的分散，增加顆粒劑的溶化性。為了選擇β-環(huán)糊精分散的最佳條件，進行了三次比較試驗。
取鉤藤900g、澤瀉1800g、半夏900g、白術(shù)1080g、川芎270g，將五味藥材粗粉用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，滲漉至漉液近無色，漉液減壓(-0.08Mpa，＜80℃)回收乙醇，將回收液分成等量的三份，分別加不同量的β-環(huán)糊精，攪勻后進行試驗。以23-乙酰澤瀉醇B作為考察指標，考察其對23-乙酰澤瀉醇B的保留率的影響，結(jié)果見表5。
表5 β-環(huán)糊精用量對23-乙酰澤瀉醇B保留率的影響 結(jié)果表明，β-環(huán)糊精用量為15g時助溶效果不理想，當增加至45g時，指標成分23-乙酰澤瀉醇B的保留率較高，如β-環(huán)糊精用量再增加為60g時，與45g時指標成分的保留率差異很小，故選擇β-環(huán)糊精的用量為45-60g，最佳為45g。
因此，澤瀉等五味藥材的濃縮藥液β-環(huán)糊精分散助溶的用量為45g。
實施例五 本發(fā)明顆粒劑不同工藝制劑中主要有效成分含量比較為考察β-環(huán)糊精包合工藝的效果我們進行了對比實驗，在其它條件不變的情況下將第一組采用普通制備方法將澤瀉等五味藥材滲漉、濃縮，不加β-環(huán)糊精分散助溶，第二組兩組將澤瀉等五味藥材的濃縮藥液β-環(huán)糊精分散助溶，分別同法制顆粒，得顆粒I和顆粒II，以鉤藤堿和23-乙酰澤瀉醇B為指標，分別測定兩組顆粒中含量，實驗結(jié)果如表6。
表6顆粒劑的含量測定比較試驗項目 指標成分鉤藤堿23-乙酰澤瀉醇B顆粒I 3.35 0.46顆粒II10.27 1.36顆粒II比顆粒I的提高率(％)206.57195.65對本發(fā)明顆粒I中鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B有效成分的含量測定表明，顆粒劑II中上述二種有效成分的含量與顆粒I相比有明顯的提高，顆粒II組采用了β-環(huán)糊精的包結(jié)助溶作用使原合劑中有效成分特別是鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B等有效成分保留，制成混懸型顆粒，使提取藥液的成分充分保留，有效成分含量明顯增高。而原方中有效成分特別是鉤藤堿、23-乙酰澤瀉醇B，因它們的水溶性差而析出，在藥液濃縮后過濾時損失，影響了有效成分的含量。
實施例五 眩暈寧與本發(fā)明顆粒劑抗眩暈試驗研究為了比較眩暈寧與本發(fā)明顆粒的藥理作用的強弱，取已經(jīng)牢固建立逃避電擊反射的小鼠首先給藥前測量旋轉(zhuǎn)后的逃避電擊反射潛伏期(轉(zhuǎn)速390r/min，每次旋轉(zhuǎn)1min)，共測量3次，前后兩次測量間隔30min，以給藥前3次測量結(jié)果的平均值作為給藥前結(jié)果。然后用灌胃給藥(ig)方式，給藥后45，75，105，150，195min分別測量旋轉(zhuǎn)后逃避電擊反射的潛伏期。結(jié)果以潛伏期表示。
表7眩暈寧和本發(fā)明抗眩暈實驗結(jié)果(X±S)劑量 給藥前后逃避電擊反射潛伏期組別 n給藥前(min) 給藥后間隔時間(min)(g/kg)45 75 105 150 195生理 NS 14 90.5±26.8 90.5±26.8 102.6±40.2 101.6±34.8 103.8±36.8 95.3±33.2鹽水組鹽酸地芬 0.0065 14 98.1±24.0 32.5±13.7 34.4±13.4 77.3±38.099.7±36.8 102.6±23.7尼多片眩暈寧15.825 14 94.8±18.6 70.5±23.4*80.0±24.4*85.9±38.190.5±32.4 102.5±42.8本發(fā)明顆 15.825 14 98.3±23.4 33.5±14.1**34.9±12.6**65.5±37.695.9±28.8 100.6±25.8
粒P＜0.01，極顯著性差異，*P＜0.05，顯著性差異。
結(jié)果顯示，與眩暈寧相比，本發(fā)明顆粒能明顯縮短小鼠逃避電擊反射的潛伏期，顯示其良好的抗眩暈效果。
實施例六 本發(fā)明顆粒劑中鉤藤的鑒別取本品粉末8g，加乙酸乙酯60ml，濃氨水6ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，取上層液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取鉤藤對照藥材粉末2g，加乙酸乙酯20ml，濃氨水2ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷-甲醇-水(20∶1∶1)的下層液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液，日光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的橙紅色斑點。
實施例七 本發(fā)明顆粒劑中白芍的鑒別取本品粉末5g，加水30ml超聲提取20分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，棄去，再用水飽和的正丁醇萃取3次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，上已處理好的聚酰胺柱(聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm)，用水洗至無色，收集水洗液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含1mg的對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的紫紅色斑點。
實施例八 本發(fā)明顆粒劑中川芎的鑒別取本品粉末5g，加乙酸乙酯40ml超聲提取20分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加乙酸乙酯0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對照藥材粉末0.05g，同法制成對照藥材溶液，照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)乙酸乙酯(10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，分別在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
實施例九 本發(fā)明顆粒劑中甘草的鑒別取本品粉末5g，加水飽和正丁醇40ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml溶解，上已處理好的聚酰胺柱(聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm)，先用水洗至無色，繼以30ml70％乙醇洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材粉末0.5g，加30ml水飽和正丁醇超聲提取20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為甘草對照藥材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VIB)試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以二氯甲烷-甲醇-水(40∶10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，分別在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例十 本發(fā)明顆粒劑中天麻素含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗Agilent 1100高效液相色譜儀，QuatPump泵，VWD紫外-可見檢測器，Agilent全自動進樣器，Agilent色譜工作站。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，12∶88甲醇-0.1％酸水為流動相；檢測波長221nm，流速1.0ml/min，柱溫30℃，理論板數(shù)按天麻素計算應不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取天麻素對照品適量，加甲醇制成每1ml中含40μg的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備取本品裝量差異項下內(nèi)容物，研細，取粉末1.0g，精密稱定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml，超聲提取30min，放冷，定容，搖勻，高速離心(10000rpm)10分鐘，取上清液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀測定，計算，即得。
本品每袋含天麻素計，不得少于3.5mg。
實施例十一 本發(fā)明顆粒劑中芍藥苷含量測定照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗Agilent 1100高效液相色譜儀，QuatPump泵，VWD紫外-可見檢測器，Agilent全自動進樣器，Agilent色譜工作站。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，30∶70甲醇-0.05％酸水為流動相；檢測波長230nm，流速1.0ml/min，柱溫30℃，理論板數(shù)按芍藥苷計算應不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含0.230mg的溶液，作為對照品溶液。
供試品溶液的制備取本品裝量差異項下內(nèi)容物，研細，取粉末2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加80％甲醇20ml，超聲提取40min，放冷，定容，搖勻，高速離心(10000rpm)10分鐘，取上清液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀測定，計算，即得。
本品每袋含芍藥苷計，不得少于7.5mg。
實施例十二天麻120g鉤藤360g澤瀉720g半夏360g白術(shù)420g茯苓420g白芍360g竹茹360g川芎120g甘草120g陳皮240g生姜180g以上十二味，陳皮、生姜加水1500g提取得揮發(fā)油，藥渣備用；揮發(fā)油在30℃時用7g β-環(huán)糊精包結(jié)，備用；余下藥液濃縮至相對密度1.18(50℃)，加入乙醇使含醇量為50％；藥渣與白芍、茯苓、甘草、竹茹加水煎煮二次，第一次加水10000g，煎煮3小時，第二次加水15000g，煎煮0.5小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮(-0.08Mpa，60℃)至相對密度1.18(50℃)的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，濃縮至相對密度1.18(50℃)；天麻另煎，加水煎煮二次，第一次加水1500g，煎煮1.5小時，第二次加水1200g，煎煮1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮(-0.08Mpa，60℃)至相對密度1.18(50℃)的清膏，放冷， 加入乙醇使含醇量達50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，濃縮至相對密度1.18(50℃)；其余澤瀉等五味照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(2000年版藥典第一部附錄IO)，用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，流速為5ml/min，滲漉至漉液近無色，漉液減壓回收乙醇(-0.08Mpa，60℃)，加入β-環(huán)糊精45g，濃縮至相對密度1.18(50℃)。
將上述三種濃縮液合并，濃縮，干燥，加入上述陳皮、生姜揮發(fā)油包結(jié)物、糊精300g及阿斯巴甜4.6g，混勻，制粒，干燥，整粒，即得。
實施例十三天麻150g 鉤藤240g澤瀉720g半夏360g白術(shù)420g 茯苓420g白芍360g竹茹360g川芎120g 甘草120g陳皮240g生姜180g以上十二味，陳皮、生姜加3000重量份水提取得揮發(fā)油，藥渣備用；揮發(fā)油在70℃時用4重量份β-環(huán)糊精包結(jié)，備用；余下藥液濃縮至50℃測定相對密度為1.18～1.20，加入乙醇使含醇量為50％；藥渣與白芍、茯苓、甘草、竹茹加水煎煮二次，第一次加水15000重量份，煎煮1小時，第二次加水8000重量份，煎煮2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；天麻另煎，加水煎煮二次，第一次加水800重量份，煎煮3小時，第二次加水800重量份，煎煮2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；其余澤瀉等五味照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(2000年版藥典第一部附錄IO)，用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，流速為3～5ml/min，滲漉至漉液近無色，漉液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，加入β-環(huán)糊精45g，攪勻，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20。將上述三種濃縮液合并，攪勻，干燥，加入上述陳皮、生姜揮發(fā)油包合物、糊精及阿斯巴甜，混勻，干法制粒制粒，整粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療眩暈的中藥制劑，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的天麻120-150份 鉤藤240-360份 澤瀉480-720份 半夏240-360份白術(shù)300-420份 茯苓300-420份 白芍240-360份 竹茹240-360份川芎60-120份甘草60-120份陳皮120-240份 生姜90-180份
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于它是由下述重量份的原料制成的天麻150份 鉤藤300份澤瀉600份半夏300份白術(shù)360份 茯苓360份白芍300份竹茹300份川芎90份 甘草90份 陳皮180份生姜135份
3.如權(quán)利要求1或2所述的中藥制劑，其特征在于所說的藥劑是臨床上可接受的一切劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥制劑，其特征在于所說的藥劑是顆粒劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的的中藥制劑的制備方法，其特征在于它是按以下具體步驟制備而成a.稱取天麻150份、鉤藤300份、澤瀉600份、半夏300份、白術(shù)360份、茯苓360份、白芍300份、竹茹300份、川芎90份、甘草90份、陳皮180份、生姜135份備用；b.以上十二味，陳皮、生姜加1500 3000重量份水提取得揮發(fā)油，藥渣備用；揮發(fā)油在30 70℃時用4-7重量份β-環(huán)糊精包結(jié)，備用；余下藥液濃縮至50℃測定相對密度為1.18～1.20，加入乙醇使含醇量為50％；藥渣與白芍、茯苓、甘草、竹茹加水煎煮二次，第一次加水10000-15000重量份，煎煮1 3小時，第二次加水8000 15000重量份，煎煮0.5 2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液與上述陳皮、生姜的醇液合并，減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；天麻另煎，加水煎煮二次，第一次加水800 2000重量份，煎煮1 3小時，第二次加水800-1500重量份，煎煮0.5 2小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20的清膏，放冷，加入乙醇使含醇量為50％，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20；其余澤瀉等五味照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(2000年版藥典第一部附錄IO)，用50％乙醇浸漬24小時后，緩緩滲漉，流速為3～5ml/min，滲漉至漉液近無色，漉液減壓回收乙醇，壓力是-0.08Mpa，溫度是50-80℃，加入β-環(huán)糊精45g，攪勻，濃縮至50℃測定相對密度1.18～1.20。將上述三種濃縮液合并，攪勻，網(wǎng)篩濾過，濃縮，加入上述陳皮、生姜揮發(fā)油包合物、糊精及阿斯巴甜，混勻，制粒，干燥，整粒，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的所述的中藥制劑，其特征在于其鑒定方法是a.鉤藤的鑒別取本品粉末8g，加乙酸乙酯60ml，濃氨水6ml，超聲提取30分鐘，取上層液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作為供試品溶液。另取鉤藤對照藥材粉末2g，加乙酸乙酯20ml，濃氨水2ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，取上層液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1ml使溶解，制成對照藥材溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VIB試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為20∶1∶1二氯甲烷-甲醇-氨水的下層液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以改良碘化鉍鉀試液，日光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的橙紅色斑點。b.白芍的鑒別取本品粉末5g，加水30ml超聲提取20分鐘，濾過，濾液置分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，棄去，再用水飽和的正丁醇萃取3次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加水10ml使溶解，上已處理好的聚酰胺柱，聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm，用水洗至無色，收集水洗液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VI B試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為40∶5∶10∶0.2的氯仿-乙酸乙酯-甲醇-甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的紫紅色斑點。c.川芎的鑒別取本品粉末5g，加40ml乙酸乙酯超聲提取20分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加乙酸乙酯0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對照藥材粉末0.05g，加40ml乙酸乙酯超聲提取20分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加乙酸乙酯0.5ml使溶解，制成對照藥材溶液，照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VI B試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為10∶1的石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈365nm下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。d.甘草的鑒別取本品粉末5g，加水飽和的正丁醇40ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10ml使溶解，上已處理好的聚酰胺柱，聚酰胺用量為15ml，濕法上柱，內(nèi)徑15-20mm，先用水洗至無色，繼以30ml70％乙醇洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材粉末0.5g，加30ml水飽和正丁醇超聲提取20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法參照《中國藥典》2000版一部附錄VI B試驗，吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以比例為40∶10∶1的二氯甲烷-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，置105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，分別在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的所述的中藥制劑，其特征在于每克顆粒中含天麻素1.5mg-6mg，每克顆粒中含芍藥苷1-10mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的所述的有效成分，其特征在于天麻素的含量測定方法是對照品溶液的制備精密稱取天麻素對照品適量，加甲醇制成每1ml中含40μg的溶液，作為對照品溶液；供試品溶液的制備取粉末1.0g，精密稱定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml，超聲提取30min，放冷，定容，搖勻，高速離心10分鐘，取上清液，即得；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；體積比為12∶88的甲醇-0.1％酸水為流動相；檢測波長221nm；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀測定。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的所述的有效成分，其特征在于芍藥苷含量測定方法是對照品溶液的制備精密稱取芍藥苷對照品適量，加甲醇制成每1ml中含0.230mg的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取粉末2.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加80％甲醇20ml，超聲提取40min，放冷，定容，搖勻，10000rpm離心10分鐘，取上清液，即得。色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；體積比為30∶70的甲醇-0.05％酸水為流動相；檢測波長230nm；
10.根據(jù)權(quán)利要求8、9所述的含量測定方法，其特征在于其酸水為有機酸或磷酸的水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療眩暈，惡心、嘔吐，尤其適用于美尼爾氏癥的中藥組合物，具祛痰定眩，和胃止嘔功效。由天麻、鉤藤、澤瀉(制)、半夏(制)等十二味中藥為原料藥制成，藥劑還含揮發(fā)油包合劑β－環(huán)糊精3.5－6.3重量份，脂溶性成分的助溶劑β－環(huán)糊精45－60重量份，含矯味劑阿斯巴甜6.4重量份，含成型劑糊精480－520重量份。制備工藝中采用β－環(huán)糊精包結(jié)揮發(fā)油使其保留率增加，使其產(chǎn)生更好的藥效；β－環(huán)糊精的包合助溶作用，將醇提取后濃縮液中的水不溶性成分進行分散助溶，使其能更好地保留有效成分，提高了藥物療效。本發(fā)明通過對鉤藤、白芍、川芎、甘草的薄層鑒別，對君藥天麻中天麻素和白芍中芍藥苷的含量測定，增加了制劑質(zhì)控方法，提高了藥物的質(zhì)量控制，保證了制劑均一性及有效性。
文檔編號A61P9/00GK1616013SQ20041007395
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥股份有限公司