專利名稱：參麥總皂甙滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從中藥紅參和麥冬提取的有效部位組成的參麥總皂甙滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
古方參冬飲源于明代秦景明《癥因脈治》，是由人參、麥冬二味中藥等量組方而成。主要功能為益氣固脫，滋陰生津，養(yǎng)心復(fù)脈；根據(jù)古方參冬飲開發(fā)的參麥制劑包括參麥顆粒、參麥散、參麥注射液等。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，參麥注射液對心血管的作用為增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，擴(kuò)張外周血管，增加組織器官的血供，改善組織器官的缺氧缺血狀態(tài)，此外參麥注射液還具有調(diào)節(jié)免疫功能作用，扶正固本，提高老年肺心病患者對感染的抵抗力，對惡性腫瘤化療具有減毒增效作用等。但對心腦血管病人來說，須長期服藥，參麥注射液使用不便；參麥顆粒、參麥散，療效有限，服用量大。
現(xiàn)有參麥制劑原料的通常制備方法為將人參和麥冬用乙醇回流提取，提取液用活性炭除雜或未再進(jìn)一步純化，即得。得到的原料有效成分人參皂甙和麥冬皂甙含量低，雜質(zhì)含量高，質(zhì)量相對難控，藥品的療效受到影響，不良反應(yīng)也大。專利CN1283500A“一種注射用參麥無菌粉末及其制備方法”，及CN1283499A“一種注射用參麥凍干粉新的制備方法”，采用水提加大孔樹脂方法，大大提高了人參皂甙和麥冬皂甙的含量，并用來制備注射用參麥凍干制劑。但凍干制劑具有生產(chǎn)成本高，病人使用不便等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由中藥紅參和麥冬為原料制成的參麥總皂甙滴丸制劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種由紅參和麥冬制成的參麥總皂甙的制備方法以及以所提取的參麥總皂甙為活性成分制成的滴丸制劑的制備方法。
本發(fā)明滴丸制劑的活性成分參麥總皂甙通過二種方法獲得(1)紅參和麥冬分別經(jīng)過提取、層析、濃縮、干燥步驟制成人參皂甙提取物和麥冬皂甙提取物，以人參皂甙提取物和麥冬皂甙提取物為活性成分，以一定的配比混合；其中人參皂甙提取物中人參皂甙的含量大于50％，甚至可達(dá)80％以上，麥冬皂甙提取物中麥冬皂甙的含量大于50％。(2)將紅參和麥冬一起通過提取、層析、濃縮、干燥制得人參皂甙和麥冬皂甙混合提取物；其中，參麥總皂甙的含量大于50％。然后，再以聚乙二醇為藥物載體制成滴丸制劑。
本發(fā)明參麥總皂甙的制備方法為(1)對紅參采用醇提，結(jié)合大孔樹脂和萃取方法，對麥冬采用醇提和大孔樹脂方法，得到的參麥總皂甙成品雜質(zhì)少，有效成分人參皂甙和麥冬皂甙的含量分別大于50％；(2)將紅參和麥冬同時(shí)采用醇提，結(jié)合大孔樹脂的純化方法，參麥總皂甙的含量大于50％。
本發(fā)明采用滴丸劑型，使得有效成分更容易吸收，生物利用度得到進(jìn)一步提高，副作用也更小。
本發(fā)明所述紅參和麥冬分開提取皂甙成分的制備方法(方法A)如下將紅參須加約8倍量70％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取1.5小時(shí)，放出藥液，藥渣再加8倍量70％乙醇提取1.5小時(shí)，提取一次，提取液濃縮回收乙醇至無醇味，放冷，上已處理好的HPD-100型大孔樹脂，吸附過夜，以水沖柱并做α-萘酚、濃硫酸檢驗(yàn)，呈陰性時(shí)改用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液至洗脫液近無色時(shí)為止，減壓回收乙醇至無醇味，放冷，以水飽和正丁醇萃取至正丁醇層近無色，合并正丁醇萃取液并減壓濃縮至干，出粉，粉末于60℃烘箱真空干燥4～5小時(shí)，取出備用。
麥冬加約8倍量75％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取1.5小時(shí)，放出藥液，藥渣再加8倍量75％乙醇提取1.5小時(shí)，提取三次，提取液濃縮回收乙醇至無醇味，放冷，上已處理好的HPD-100型大孔樹脂，吸附過夜，以水沖柱并做α-奈酚、濃硫酸檢驗(yàn)，呈陰性時(shí)改用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液至洗脫液近無色時(shí)為止，將洗脫液過氧化鋁柱，收集過柱液，減壓回收乙醇至干，出粉，稱出粉末重量并計(jì)算得率。
本發(fā)明所述紅參和麥冬同時(shí)提取皂甙成分的制備方法(方法B)如下稱取麥冬、紅參兩味藥材，紅參酌予碎段，加8倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次1.5小時(shí)。合并3次提取液，80℃減壓回收乙醇至無醇味并且使得生藥∶藥液約為1∶2，放冷，離心，取離心液上已處理好的HPD-100型大孔樹脂柱，以水洗脫至α-萘酚、濃硫酸實(shí)驗(yàn)呈陰性為止，再以4倍柱體積的70％乙醇洗脫并收集洗脫液，將洗脫液于80℃減壓濃縮成稠膏狀后，80℃減壓干燥，粉碎，得參麥總苷皂甙粉末。
本發(fā)明參麥總皂甙滴丸的制備方法為(1)將上述方法A制成的人參皂甙提取物和麥冬皂甙提取物與輔料聚乙二醇6000(PEG6000)，分別過60目篩，以一定的配比混合；(2)將上述方法B制成的參麥總皂甙提取物與輔料聚乙二醇6000(PEG6000)，分別過60目篩，以一定的配比混合；然后，將上述方法(1)或(2)所得混合物置80℃-90℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加適量水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重45mg的滴頭，以每分鐘30±5滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中。
以上述方法(1)制得的本發(fā)明滴丸制劑，紅參提取物人參皂甙、麥冬提取物麥冬皂甙與聚乙二醇6000的重量配比為5-10.1-3∶40-80，優(yōu)選為6-8∶2-3∶50-70，最優(yōu)選為3∶1∶20。以上述方法(2)制得的本發(fā)明滴丸制劑，參麥總皂甙提取物與聚乙二醇6000的重量配比為1-10.10-25，優(yōu)選為3-7∶15-20，最優(yōu)選為1∶5。
本發(fā)明的藥物劑型為滴丸劑，其形狀為紅棕一棕黑色圓珠狀，大小均勻。
所述的滴丸劑丸重范圍20～60mg，重量差異±15％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，紅參和麥冬經(jīng)過本發(fā)明的方法獲得的提取物本身具有純度高，穩(wěn)定性強(qiáng)，質(zhì)量好，療效好，副作用少的特點(diǎn)，再將其制成滴丸劑，經(jīng)舌下含服，避免首過效應(yīng)，生物利用度高，有效成分經(jīng)口腔黏膜直接吸收入血而達(dá)到速效之目的；由于利用現(xiàn)代特殊提取工藝和高科技的質(zhì)控手段，提高有效成分的含量和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，真正保證藥物的安全性和有效性。
下面根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選配方所得的參麥總皂甙滴丸原料(以下簡稱參麥總皂甙)進(jìn)行的藥效試驗(yàn)，來作進(jìn)一步說明。
1、試驗(yàn)材料1.1主要藥品與試劑參麥總皂甙原料，由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司提供，批號030227，含量為50g生藥/g原料，臨用前用0.9％氯化鈉注射液配成所需濃度；硝酸甘油注射液，5mg/1ml，由廣州明興制藥廠提供，批號020903。氯化硝基四氮唑藍(lán)(NBT)草黃色粉末結(jié)晶，上海前進(jìn)化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號20010801。
1.2試驗(yàn)動物SD大鼠由江蘇省實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證書號SCXK(蘇)2002-0031；雜種犬，體重8-10.5kg，由江寧縣湯山青龍山動物繁殖場提供，合格證書號SCXK(蘇)2002-0018。
1.3主要儀器多道生理記錄儀，日本光電RM-6000型；電磁血流量計(jì)，日本光電FVM-1200型和FB-130電磁流量探頭，供測定心輸出量用；電磁血流量計(jì)，日本光電FVM-3100型和FI-015電磁流量探頭，供測定冠狀動脈血流量用；動物人工呼吸機(jī)，DH-101型。
20.3試驗(yàn)條件給藥前后，實(shí)驗(yàn)大鼠分籠飼養(yǎng)，喂養(yǎng)全價(jià)顆粒飼料，自由飲水，室溫20-25℃，相對濕度65-70％。
2統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)，兩樣本率比較的X2檢驗(yàn)。
3試驗(yàn)方法和結(jié)果3.1參麥總皂甙對麻醉犬心臟冠狀動脈結(jié)扎心肌缺血模型的影響取雜種犬30只，隨機(jī)分為5組，每組6只，雌雄各半。用3％戊巴比妥鈉1ml/kgi.v麻醉，頸部和腹股溝切開，分離氣管、股動脈和股靜脈。前者插管接人工呼吸機(jī)，人工呼吸用。后者分別插管接壓力傳感器供測定血壓和輸液、給藥用；第IV肋間開胸，切除第IV肋，沿膈神經(jīng)縱向剪開心包膜，做心包搖籃；分離主動脈，掛上電磁流量探頭，探頭接電磁血流量計(jì)，測定心輸出量；分離冠狀動脈前降枝上1/3，掛上電磁流量探頭測定冠狀循環(huán)血流量；經(jīng)心尖做左心室插管，接壓力傳感器測定左心室內(nèi)壓，該信號經(jīng)直流放大器和微分器處理，可得左心室舒張期末壓和壓力微分圖，前者反映心臟的舒張情況，后者反映心肌的收縮能力；在冠狀動脈前降枝第一主分支以下或前降枝1/2處，及左旋枝第二分支下1/3處(阻斷前降枝的交通枝)用縫合針穿入絲線，各打一虛結(jié)備用，供阻斷冠脈用；四肢接心電圖電極，測定II導(dǎo)聯(lián)心電圖；用0.9％氯化鈉注射液經(jīng)股靜脈輸液(10滴/min)，維持循環(huán)充盈和水電解質(zhì)平衡，并供靜脈給藥用。
以上操作完成后，紗布覆蓋創(chuàng)面，生理鹽水保濕，觀察上述指標(biāo)，當(dāng)波動小于10％并維持30min以上，然后分別十二指腸給予參麥總皂甙0.4、0.8、1.6g生藥/Kg，給藥容積均為1ml/Kg，模型對照組十二指腸給予等容積的NS，陽性對照組靜脈注射等容積硝酸甘油0.25mg/Kg。連續(xù)觀察4小時(shí)，比較給藥后各時(shí)間點(diǎn)與給藥前各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。
對ECG的影響冠脈結(jié)扎后ECG隨即表現(xiàn)為缺血性ECG，主要表現(xiàn)為S-T偏移，T波高聳，少數(shù)動物出現(xiàn)早搏。十二指腸給予參麥總皂甙中、大劑量均可顯著改善因心肌缺血引起的S-T偏移，起效時(shí)間約在給藥后60min，作用可維持至給藥后4小時(shí)，結(jié)果見表1。
表1 對冠脈結(jié)扎致心肌缺血犬ECG S-T的影響(X±SD，％)組別 大劑量組 中劑量組 小劑量組 陽性對照組 模型對照組5min0.37±60.56 25.09±33.05 16.31±24.3419.60±19.75 14.63±21.6410min 12.65±58.7234.42±42.43 25.17±19.82 0.29±22.48 26.57±29.7815min 58.62±88.829.35±32.45 12.43±34.89-21.23±21.52 27.64±38.9420min 21.80±102.38 -18.09±23.7423.84±30.59-19.24±19.13 35.18±35.9030min 12.12±58.79-6.62±37.82 31.12±34.02-34.60±17.83 39.11±44.8060min -46.67±5.77*0.38±48.53 25.26±41.43-37.34±12.71 35.82±51.1490min -58.89±8.369 -32.48±36.15*11.75±36.29-52.84±9.75*41.87±46.69120min -72.12±10.50 -63.60±15.76*20.75±46.41-72.32±7.24*50.47±56.74150min -87.25±6.58*-90.11±7.31**25.33±29.83-93.67±5.57*55.63±39.18180min -89.10±7.92*-93.14±7.31**20.32±28.95-97.49±2.80*30.94±35.89210min -95.77±3.75*-95.52±4.55**30.36±41.03-98.47±2.38*50.83±46.23240min -97.62±4.12*-98.55±2.51**19.76±32.17-98.47±2.38*59.37±63.77
與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
對心泵血功能的影響十二指腸給予參麥總皂甙中、大劑量均可明顯增加缺血心臟的心輸出量、每博輸出量，提高心指數(shù)，起效時(shí)間約在給藥后90min，可維持至約給藥后150min，說明其能改善心臟泵血功能。結(jié)果見表2-4。
表2對冠脈結(jié)扎致心肌缺血犬心輸出量的影響(X±SD，％)組別大劑量組 中劑量組小劑量組 陽性對照組模型對照組0min -3.88±5.62 -1.64±8.31 -3.93±10.358.52±11.26-5.13±11.735min -1.23±2.09 -1.24±3.52 -1.46±9.35-2.82±4.13 5.16±7.7310min -3.25±6.01 -5.35±3.82 -1.47±12.32 -1.75±7.25 3.42±10.2215min -6.45±9.13 -10.98±7.18-3.95±11.49 -4.15±7.95 -5.29±10.5420min -7.78±11.28 -13.14±9.46-4.09±18.45 -6.81±9.17 -14.99±28.2430min -11.19±11.44 -16.24±11.89 -17.55±26.32 -11.11±14.30 -37.58±46.0260min -9.99±7.10 -12.87±6.08-10.25±18.49 -17.37±15.73 -30.55±28.2990min -11.94±6.79 -10.49±3.97*-22.96±27.56 -26.93±4.79-52.90±29.79120min-13.92±4.06**-15.75±3.47**-37.84±20.44 -30.31±16.15*-58.01±17.39150min-21.92±12.92*-39.11±19.37 -44.02±13.69 -38.81±14.12*-64.02±19.60180min-33.54±24.79 -49.72±22.43 -49.08±20.53 -44.34±8.40*-69.88±22.33210min-44.07±34.18 -63.99±33.50 -41.69±12.78 -50.69±7.11-71.65±22.97240min-47.98±35.20 -71.93±38.96 -54.38±14.91 -50.84±3.75*-74.08±24.69與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3 對冠脈結(jié)扎致心肌缺血犬每博輸出量的影響(X±SD，％)組別大劑量組 中劑量組小劑量組陽性對照組 模型對照組0min -0.43±3.56 4.12±6.64 -1.62±9.16 4.63±13.26-6.56±6.565min0.77±2.76 -0.99±3.62 5.03±7.59 -2.92±3.94*7.92±9.3910min 1.14±8.74 -4.40±2.37 -1.65±11.13-1.52±7.27 6.60±10.3315min -0.82±12.18 -5.94±11.71 -5.95±9.58 -4.64±7.93 -1.19±7.1020min 10.25±32.23 -10.08±7.49 -2.74±14.24-8.78±9.68 -12.34±24.9430min -6.55±12.37 -14.60±11.08-15.48±21.47 -9.65±17.15-35.40±41.3460min 49.06±78.21 0.79±13.28 -1.88±30.62-5.02±39.72-11.48±40.5390min 13.63±29.50*-3.84±8.99*-18.52±16.85 -25.11±6.55-48.32±26.78120min -0.43±14.83**-10.01±13.30**-5.46±10.23-11.49±33.96*-52.45±12.99150min -4.03±27.46**-32.12±33.48-29.35±21.92 -26.18±23.89*-59.59±18.19180min -16.28±39.75*-40.03±40.42-26.88±12.53 -25.04± -66.58±22.23210min -22.85±52.98-53.64±52.37-38.79±25.13 -35.06±23.75*-68.73±23.55240min -25.48±55.20-61.01±58.44-46.82±20.85 -32.16±17.61*-41.38±25.38與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
表4 對冠脈結(jié)扎致心肌缺血犬心臟指數(shù)的影響(X±SD，％)組別 大劑量組 中劑量組小劑量組陽性對照組 模型對照組0min-3.88±5.62 -1.64±8.31 -6.33±10.34 8.52±11.26-5.13±11.735min-1.23±2.09 -1.24±3.52 -5.64±8.32 -2.82±4.13*5.16±7.7310min -3.25±6.01 -5.35±3.82 -4.41±12.02 -1.75±7.25 3.42±10.2215min -6.45±9.13 -10.98±7.18-7.99±11.43 -4.15±7.95 -5.29±10.5420min -7.78±11.28-13.14±9.46-11.09±18.46-6.81±9.17 -14.99±28.2430min -11.19±11.44 -16.24±11.89 -17.82±26.29-11.11±14.30 -37.58±46.0260min -9.99±7.10 -12.87±6.08-20.75±18.39-17.37±15.73 -30.55±28.2990min -11.94±6.79-10.49±3.97*-22.47±20.92-30.46±26.93 -52.90±29.79120min -13.92±4.06**-15.75±3.47**-28.14±27.33-22.97±30.31*-58.01±17.39150min -21.22±12.92*-39.11±19.37 -40.25±29.14-38.81±14.12*-64.02±19.60180min -33.54±24.79 -49.72±22.43 -59.81±20.31-44.34±8.40*-69.88±22.33210min -44.07±34.18 -63.99±33.50 -51.52±29.25-50.69±7.11-71.65±22.97240min -47.98±35.20 -71.93±38.96 -64.85±20.19-50.84±3.75*-74.08±24.69與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
對實(shí)驗(yàn)中冠脈流量的變化十二指腸給予參麥總皂甙大劑量可明顯增加冠脈流量，起效時(shí)間約在給藥后90min，可維持至約給藥后150min，說明其能改善缺血心臟的血液供應(yīng)。結(jié)果見表5。
表5對冠脈結(jié)扎致心肌缺血犬冠脈流量的影響(X±SD，％)組別大劑量組 中劑量組小劑量組 陽性對照組 模型對照組0min2.52±16.01 10.78±23.01 9.09±17.14 7.51±29.44 4.99±27.715min-0.55±4.15 -4.20±7.53 -5.31±10.35 17.00±24.79-8.61±17.2310min -4.65±11.76 -7.42±12.42 -1.66±15.91 30.49±26.27**-11.16±14.5115min -5.38±11.25 -15.75±13.53-10.52±16.2922.64±15.94**-19.45±18.6220min -7.60±11.27 -15.72±11.66-12.75±21.3839.35±52.79*-19.05±18.1830min -9.53±11.14 -21.19±16.76-26.14±14.2218.06±22.77**-36.91±24.7260min -9.63±13.51 -16.68±15.24-22.85±29.18 3.08±21.15*-32.28±19.9890min -14.97±17.73**-23.02±13.00**-34.59±14.65 5.16±28.24**-44.50±4.46120min -14.23±16.63*-19.34±12.77-25.93±18.38-1.41±27.25*-35.29±10.08150min -13.55±16.02*-26.52±22.55-30.27±5.90 8.83±23.46**-38.12±6.10180min -22.49±22.04-35.27±17.76-31.24±18.32 3.50±21.99**-41.94±8.93210min -26.24±17.11-41.18±19.29-30.26±18.07-2.64±21.17**-40.12±8.57240min -34.37±14.46-39.16±9.20 -33.48±12.35-23.49±39.53 -43.74±13.22與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
以上實(shí)驗(yàn)及其他實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，十二指腸給予參麥總皂甙各劑量組均能不同程度地改善犬結(jié)扎冠狀動脈前降枝心肌缺血模型引起的缺血性心電圖，對心肌收縮性能及心臟泵血功能降低也有一定的改善作用，使心臟做功及心肌耗氧量維持在較合理的水平，同時(shí)能顯著增加冠脈的血流量，而對總外周阻力、心率及血壓等均無顯著作用。提示參麥總皂甙對心肌缺血具有良好的治療效果。
3.2參麥總皂甙對冠脈結(jié)扎大鼠急性心肌梗死的影響取SD大鼠84只，體重180-220g，隨機(jī)分為6組空白對照組、模型對照組、陽性對照組、參麥總皂甙高、中、低劑量組，每組14只，雌雄各半。分別灌胃給予參麥總皂甙1.25、2.5、5g/Kg/次，陽性對照組腹腔注射硝酸甘油注射液0.8mg/Kg/次，空白對照組及模型對照組灌胃給予等容積NS，每天給藥2次，連續(xù)4天。在第二天給藥后，除空白對照組外，各組行左冠狀動脈結(jié)扎術(shù)，造成大鼠急性心肌梗死；第四天給藥后1h，即大鼠冠脈結(jié)扎48h時(shí)，40mg/kg戊巴比妥鈉腹腔麻醉，然后股靜脈注射100U/100g肝素全身肝素化，再經(jīng)頸總動脈放血4-5ml檢測全血粘度、紅細(xì)胞壓積等血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)；取血畢，取出心臟，保留心室，以生理鹽水沖去血液，作平行于冠狀溝厚0.2mm的心室切片，浸入0.1％硝基四氮唑蘭(N-BT)，370C振搖染色10分鐘，精確剪取染色區(qū)與非染色區(qū)心室，稱重，計(jì)算梗塞區(qū)心室占全室重量百分比。試驗(yàn)結(jié)果見表8、9。
表8對大鼠急性心肌梗死范圍的影響(X±SD)組別 動物數(shù)(個(gè))梗死區(qū)心室重/全室重(％)空白對照組 14 0模型對照組 10 30.8±1.7陽性對照組 825.8±6.2*TQG-6大劑量組 10 26.1±5.0*TQG-6中齊量組 928.1±6.0TQG-6小劑量組 10 28.5±4.3與模型對照組比較，*P＜0.05。
表9對急性冠脈結(jié)扎大鼠血液流變學(xué)的影響(X±SD)組別 空白對照 模型對照 陽性對照 大劑量 中劑量小劑量中切 7.51±0.838.52±1.02*8.43±0.65*7.73±0.61 7.18±1.13*7.49±1.41低切 14.38±2.23 16.84±2.32*16.09±1.21 13.80±1.69**13.05±2.51**13.41±3.35*紅細(xì)胞聚2.41±0.212.53±0.142.40±0.23 2.30±0.11**2.23±0.16**2.17±0.24**集指數(shù)紅細(xì)胞壓42.5±2.2 44.7±3.3 42.2±3.7 43.9±2.7 40.6±5.2 43.3±4.4積與空白對照組比較，*P＜0.05；與模型對照組較比，*P＜0.05，**P＜0.01
試驗(yàn)結(jié)果表明，參麥總皂甙大劑量組可降低急性心肌梗死大鼠的梗死面積，同時(shí)各劑量組均可降低血液粘滯度，減少紅細(xì)胞聚集，改善血液循環(huán)，具有一定的抗心肌缺血作用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不是以任何方式來限制本發(fā)明。
實(shí)施例1取紅參須100g，加800ml 70％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取1.5小時(shí)，放出藥液，藥渣再加800ml 70％乙醇提取1.5小時(shí)，提取一次，提取液濃縮回收乙醇至無醇味，放冷，上已處理好的HPD-100型大孔樹脂，吸附過夜，以水沖柱并做α-奈酚、濃硫酸檢驗(yàn)，呈陰性時(shí)改用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液至洗脫液近無色時(shí)為止，減壓回收乙醇至無醇味，放冷，以水飽和正丁醇萃取至正丁醇層近無色，合并正丁醇萃取液并減壓濃縮至干，出粉，粉末于60℃烘箱真空干燥4～5小時(shí)，可得4.7g人參皂甙提取物，其中人參皂甙的含量可達(dá)88％。
實(shí)施例2取100g麥冬，加約800ml 75％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取1.5小時(shí)，放出藥液，藥渣再加800ml 75％乙醇提取1.5小時(shí)，提取三次，提取液濃縮回收乙醇至無醇味，放冷，上已處理好的HPD-100型大孔樹脂，吸附過夜，以水沖柱并做α-奈酚、濃硫酸檢驗(yàn)，呈陰性時(shí)改用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液至洗脫液近無色時(shí)為止，將洗脫液過氧化鋁柱，收集過柱液，減壓回收乙醇至干，出粉，可得1.4g麥冬皂甙提取物，其中麥冬皂甙的含量可達(dá)60％。
實(shí)施例3分別稱取麥冬、紅參兩味藥材200g和100g，紅參切成段，加2400ml 70％乙醇加熱回流提取3次，每次1.5小時(shí)。合并3次提取液，80℃減壓回收乙醇至無醇味并且使得生藥∶藥液約為1∶2，放冷，離心，取離心液上已處理好的HPD-100型大孔樹脂柱，以水洗脫至α-萘酚、濃硫酸實(shí)驗(yàn)呈陰性為止，再以4倍柱體積的70％乙醇洗脫并收集洗脫液，將洗脫液于80℃減壓濃縮成稠膏狀后，80℃減壓干燥，粉碎，得參麥總皂甙粉末8.4g，其中參麥總皂甙的含量達(dá)60％。
實(shí)施例4分別稱取紅參和麥冬的提取物人參皂甙和麥冬皂甙5g和1g、PEG600040g，分別過60目篩，置80℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加14ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重20mg的滴頭，以每分鐘30滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
實(shí)施例5分別稱取紅參和麥冬的提取物人參皂甙和麥冬皂甙10g和3g，PEG6000 80g，分別過60目篩，置85℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加28ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重60mg的滴頭，以每分鐘35滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
實(shí)施例6分別稱取紅參和麥冬的提取物人參皂甙和麥冬皂甙各9g和3g、PEG6000 60g，分別過60目篩，置90℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加22ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重45mg的滴頭，以每分鐘30滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
實(shí)施例7稱取參麥總皂甙10g、PEG6000 100g，分別過60目篩，置90℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加33ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重20mg的滴頭，以每分鐘30滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
實(shí)施例8稱取參麥總皂甙10g、PEG6000 50g，分別過60目篩，置90℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加18ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重45mg的滴頭，以每分鐘30滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
實(shí)施例9稱取參麥總皂甙10g、PEG6000 20g，分別過60目篩，置90℃水浴加熱，并攪拌至呈熔融態(tài)，加9ml水混勻，傾入保溫滴制器中。選用滴頭按每丸重60mg的滴頭，以每分鐘35滴的速度滴入甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的參麥總皂甙滴丸制劑，其特征在于，該制劑是以紅參、麥冬為原料制成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的滴丸制劑，其特征在于，將紅參和麥冬分別制成人參皂甙提取物和麥冬皂甙提取物，或?qū)⒓t參和麥冬一起制成參麥總皂甙混合提取物，該制劑以人參皂甙提取物和麥冬皂甙提取物為活性成分，或以參麥總皂甙混合提取物為活性成分，以聚乙二醇為藥物載體制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的滴丸制劑，其特征在于人參皂甙提取物，麥冬皂甙提取物和聚乙二醇的重量配比為5-10∶1-3∶40-80，或參麥總皂甙混合提取物和聚乙二醇的重量配比為1-10∶10-25。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的滴丸制劑，其特征在于，所述人參皂甙提取物中人參皂甙的含量大于50％，麥冬皂甙提取物中麥冬皂甙的含量大于50％，參麥總皂甙混合提取物中參麥總皂甙的含量大于50％。
5.人參皂甙提取物的制備方法，其特征在于人參用乙醇提取，提取液濃縮，濃縮液經(jīng)過HPD-100型大孔樹脂進(jìn)行柱層析，乙醇為流動相，收集洗脫液，用正丁醇萃取，萃取液濃縮、干燥。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于紅參，加8倍量70％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取，提取液濃縮，上HPD-100型大孔樹脂，用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液，用以水飽和正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液并減壓濃縮至干，粉末于60℃烘箱真空干燥4～5小時(shí)。
7.麥冬皂甙提取物的制備方法，其特征在于麥冬用乙醇提取，提取液濃縮，上HPD-100型大孔樹脂，乙醇為流動相，收集洗脫液，將洗脫液過氧化鋁柱，收集過柱液，減壓回收乙醇至干。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于麥冬，加8倍量75％乙醇于熱回流提取罐中浸泡過夜，加熱回流提取，提取液濃縮，上HPD-100型大孔樹脂，用75％乙醇洗柱并收集醇洗脫液，將洗脫液過氧化鋁柱，收集過柱液，減壓回收乙醇至干。
9.參麥總皂甙提取物制備方法其特征在于麥冬、紅參用乙醇提取，提取液回收乙醇至無醇味，上清液經(jīng)HPD-100型大孔樹脂柱并吸附過夜，以水洗脫，再以乙醇洗脫，收集洗脫液，洗脫液回收乙醇至無醇，干燥，得參麥總皂甙粉末。
10.權(quán)利要求9的制備方法其特征在于稱取麥冬、紅參兩味藥材，紅參切成段，加8倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次1.5小時(shí)。合并3次提取液，80℃減壓回收乙醇至無醇味并且使得生藥∶藥液約為1∶2，放冷，離心，取離心液上已處理好的HPD-100型大孔樹脂柱，以水洗脫至α-萘酚、濃硫酸實(shí)驗(yàn)呈陰性為止，再以4倍柱體積的70％乙醇洗脫并收集洗脫液，將洗脫液于80℃減壓濃縮成稠膏狀后，80℃減壓干燥，粉碎，得參麥總皂甙粉末。
11.權(quán)利要求2所述滴丸制劑的制備方法，其特征在于取人參皂甙提取物，麥冬皂甙提取物和聚乙二醇6000，過篩，加熱，至熔融態(tài)，加水混勻，傾入保溫滴制器中，選用滴頭滴入冷卻液中制成滴丸；或參麥總皂甙混合提取物和聚乙二醇6000，過篩，加熱，至熔融態(tài)，加水混勻，傾入保溫滴制器中，選用滴頭滴入冷卻液中制成滴丸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從中藥紅參和麥冬提取的有效部位組成的參麥總皂甙滴丸制劑及其制備方法，有效成分人參皂甙和麥冬皂甙含量大大提高，生物利用度明顯改善，可用來預(yù)防和治療心腦血管疾病，制備工藝簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/7028GK1552335SQ20031012171
公開日2004年12月8日 申請日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者張錫昌, 閻志霞, 張來芳, 楊曉雷 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司