專利名稱：一種抗微生物藥物組合物及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗微生物藥物組合物及其生產(chǎn)工藝，特別是涉及一種含有左旋氧氟沙星的抗微生物藥物組合物及其生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
左旋氧氟沙星是第四代喹諾酮類藥物，是優(yōu)良的抗微生物藥物，尤其是在微生物對抗生素產(chǎn)生耐藥性后其治療作用更加優(yōu)越。但是，左旋氧氟沙星注射劑尤其是水溶劑注射劑在生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、使用過程中容易被氧化，顏色加深?，F(xiàn)有技術(shù)一般采用加金屬離子絡(luò)合劑EDTA-2Na的辦法最大限度的抑制F3+對氧氟沙星的氧化作用。但是，有的國家規(guī)定注射劑中不能含有金屬離子絡(luò)合劑EDTA-2Na。此外，此法也不能消除光、熱、氧以及其他氧化劑的氧化作用，從而不可避免的存在左旋氧氟沙星療效降低、副作用增加的弊病，主要表現(xiàn)在引起腎功能障礙、胃腸功能障礙、過敏反應(yīng)、血小板和血細(xì)胞減少、中樞癥狀(如頭暈、失眠)等。
發(fā)明方案本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，在配方、生產(chǎn)工藝上進(jìn)行改進(jìn)，提供一種穩(wěn)定性強(qiáng)、療效確切的含有左旋氧氟沙星的藥物組合物及其生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明的含有左旋氧氟沙星的藥物組合物采用如下配方左旋氧氟沙星20-100重量份；2-羥丙基-β-環(huán)糊精左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的1-5倍；還原型谷胱甘肽2-5重量份；卵磷脂左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的1-9倍；十八胺卵磷脂摩爾數(shù)的1/9-1/3倍；膽固醇卵磷脂摩爾數(shù)的1-13/9倍；右旋糖酐-40∶40-200重量份；甘露醇40-180重量份；滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值5.0-8.0)2000-5000重量份。
配方中的左旋氧氟沙星是藥物組合物的有效成分。
2-羥丙基-β-環(huán)糊精對左旋氧氟沙星分子進(jìn)行包含，使其包含在2-羥丙基-β-環(huán)糊精分子內(nèi)，形成“分子膠囊”。
還原型谷胱甘肽是抗氧化劑，此外，還有保護(hù)肝腎抗藥物過敏的作用。
卵磷脂、十八胺和膽固醇形成帶正電荷的脂質(zhì)體，既可以增加處于“分子膠囊”中左旋氧氟沙星分子的包封率，又可以對未被包含的、離解型的左旋氧氟沙星分子(帶負(fù)電荷)的進(jìn)行包封。在形成“分子膠囊”的基礎(chǔ)上，再形成以“分子膠囊”為核心的脂質(zhì)體包封體。所以，左旋氧氟沙星分子先被包含，再被包封。這雙重協(xié)同保護(hù)作用使左旋氧氟沙星分子的穩(wěn)定性大大增加。
右旋糖酐-40既是賦形劑，又是脂質(zhì)體的分散劑，使得脂質(zhì)體均勻分散在其中。在凍干針劑中，脂質(zhì)體均勻分散在右旋糖酐-40分子中。使用時，脂質(zhì)體凍干劑溶解后迅速恢復(fù)到凍干前的水化狀態(tài)，使得脂質(zhì)體不會處于聚集狀態(tài)。
甘露醇既是賦形劑又是保護(hù)劑。在冷凍干燥階段保護(hù)脂質(zhì)體不被破壞。
本發(fā)明的左旋氧氟沙星注射劑的生產(chǎn)工藝如下1、取卵磷脂、十八胺和膽固醇溶于氯仿，減壓蒸去氯仿，使其在蒸發(fā)容器壁上形成膜。將1/3-2/3配方量的滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值5.0-8.0)加入上述容器中，混合均勻，37℃浴式超聲處理1小時后邊超聲處理邊加入右旋糖酐-40和甘露醇，濕熱滅菌，冷卻，37℃浴式超聲處理1小時備用；2、用1/3配方量的滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值5.0-8.0)溶解2-羥丙基-β-環(huán)糊精和還原型谷胱甘肽，濕熱滅菌，密封冷卻至室溫，調(diào)PH值到8.0，再滴加少量冰醋酸溶解的左旋氧氟沙星飽和溶液，邊滴加邊攪拌，繼續(xù)攪拌下備用；3、將第2步制得的溶液加入第1步制得的溶液中，邊加入邊超聲處理混合溶液，并用滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值5.0-8.0)調(diào)整到罐裝總體積，調(diào)整PH值到6.0-8.0，再用超聲處理0.5小時備用；4、將第3步制得的溶液經(jīng)1.0微米膜過濾，除菌，分裝于安瓶中，制得注射液，燈檢，產(chǎn)品質(zhì)量檢測合格，包裝，入庫；5、若將第3步制得的溶液經(jīng)1.0微米膜過濾除菌后分裝于西林瓶中，半加塞，在-40℃-40℃、2.6-30Pa范圍內(nèi)冷凍干燥至水分≤3％，制得凍干粉針劑。
以上生產(chǎn)都應(yīng)嚴(yán)格按照國家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行生產(chǎn)及質(zhì)量管理。
本發(fā)明抗微生物藥物組合物及其生產(chǎn)工藝的有益效果是1、良好的靶向性含有左旋氧氟沙星的脂質(zhì)體經(jīng)靜脈注射進(jìn)入人體后，優(yōu)先聚集在炎癥感染和實(shí)體瘤部位，具有良好的靶向性。
2、藥效高可以提高到現(xiàn)有技術(shù)的10倍以上。
3、藥效長由于在形成“分子膠囊”的基礎(chǔ)上，再形成以“分子膠囊”為核心的脂質(zhì)體包封體。雙重協(xié)同保護(hù)作用使左旋氧氟沙星分子的穩(wěn)定性大大增加。因此，藥效可以持久。
4、副作用低由于藥物具有良好的靶向性，藥效高，從而可以大大降低用藥劑量，大大減輕藥物的副作用和不良反應(yīng)。
5、工藝簡單本發(fā)明抗微生物藥物組合物的生產(chǎn)工藝簡單，對設(shè)備要求不高，生產(chǎn)成本低，經(jīng)濟(jì)效益好。
具體實(shí)施例方式
下面通過具體的實(shí)施例來具體說明本發(fā)明。
實(shí)施例1配方左旋氧氟沙星20g；
2-羥丙基-β-環(huán)糊精60g；還原型谷胱甘肽5g；卵磷脂左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的5倍；十八胺卵磷脂摩爾數(shù)的1/9倍；膽固醇卵磷脂摩爾數(shù)的10/9倍；右旋糖酐-40140g；甘露醇160g；滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值6.0)加至5000ml。
生產(chǎn)工藝1、取上述配方量的卵磷脂、十八胺和膽固醇溶于氯仿，減壓蒸去氯仿，使其在蒸發(fā)容器壁上形成膜。將2500ml滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值6.0)加入上述容器中，用振蕩器混合均勻，37℃浴式超聲處理1小時后邊超聲處理邊加入右旋糖酐-40和甘露醇，121℃/15分鐘條件下濕熱滅菌，冷卻，37℃浴式超聲處理1小時備用；2、用1700ml滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值6.0)溶解2-羥丙基-β-環(huán)糊精和還原型谷胱甘肽，121℃/15分鐘條件下濕熱滅菌，密封冷卻至室溫，用10％NaOH溶液調(diào)PH值到8.0，再滴加少量冰醋酸溶解的左旋氧氟沙星飽和溶液，邊滴加邊攪拌，滴加完后繼續(xù)攪拌下備用；3、將第2步制得的溶液加入第1步制得的溶液中，邊加入邊超聲處理混合溶液，并用滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值6.0)調(diào)整到罐裝總體積5000ml，調(diào)整PH至7.0，再用超聲處理0.5小時備用；4、將第3步制得的溶液經(jīng)1.0微米膜過濾除菌分裝到5ml安瓶中制得注射液，燈檢，產(chǎn)品質(zhì)量檢測合格，包裝，入庫；實(shí)施例2配方左旋氧氟沙星100g；2-羥丙基-β-環(huán)糊精300g；還原型谷胱甘肽5g；卵磷脂左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的5倍；十八胺卵磷脂摩爾數(shù)的1/3倍；膽固醇卵磷脂摩爾數(shù)的13/9倍；右旋糖酐-40200g；甘露醇40g；滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值6.0)加至5000ml。
生產(chǎn)工藝1-3與實(shí)施例1相同，將第3步制得的溶液經(jīng)1.0微米膜過濾，除菌，半加塞分裝于10ml西林瓶中，在-40℃、30Pa范圍內(nèi)冷凍干燥，使水分≤3％，制得凍干粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種抗微生物藥物組合物，其特征在于由下列組分制成左旋氧氟沙星、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、還原型谷胱甘肽、卵磷脂、十八胺、膽固醇、右旋糖酐-40、甘露醇和滅菌磷酸鹽緩沖液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物藥物組合物，其特征在于所述原料的重量配比是左旋氧氟沙星20-100重量份；2-羥丙基-β-環(huán)糊精左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的1-5倍；還原型谷胱甘肽2-5重量份；卵磷脂左旋氧氟沙星摩爾數(shù)的1-9倍；十八胺卵磷脂摩爾數(shù)的1/9-1/3倍；膽固醇卵磷脂摩爾數(shù)的1-13/9倍；右旋糖酐-4040-200重量份；甘露醇40-180重量份；滅菌磷酸鹽緩沖液(10mmol/L，PH值5.0-8.0)2000-5000重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗微生物藥物組合物，其特征在于其劑型是注射液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗微生物藥物組合物，其特征在于其劑型是凍干粉針劑。
5.權(quán)利要求1所述的抗微生物藥物組合物的生產(chǎn)方法，其特征在于包括如下步驟(1)取卵磷脂、十八胺和膽固醇溶于氯仿，減壓蒸去氯仿，使其在蒸發(fā)容器壁上形成膜，將1/2-1/3配方量的滅菌磷酸鹽緩沖液加入上述容器中，混合均勻，37℃浴式超聲處理1小時后邊超聲處理邊加入右旋糖酐-40和甘露醇，濕熱滅菌，冷卻，37℃浴式超聲處理1小時備用；(2)用1/3配方量的滅菌磷酸鹽緩沖液溶解2-羥丙基-β-環(huán)糊精和還原型谷胱甘肽，濕熱滅菌，密封冷卻至室溫，調(diào)PH值到8.0，再滴加少量冰醋酸溶解的左旋氧氟沙星飽和溶液，邊滴加邊攪拌，繼續(xù)攪拌下備用；(3)將第(2)步制得的溶液加入第(1)步制得的溶液中，邊加入邊超聲處理混合溶液，并用滅菌磷酸鹽緩沖液調(diào)整到罐裝總體積，調(diào)整PH值到6.0-8.0，再用超聲處理0.5小時備用；(4)將第(3)步制得的溶液經(jīng)膜過濾，除菌，分裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗微生物藥物組合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述膜過濾是采用1.0微米膜過濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抗微生物藥物組合物的生產(chǎn)方法，其特征在于所述調(diào)整PH值采用添加10％的NaOH的方法進(jìn)行調(diào)整。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有左旋氧氟沙星的抗微生物藥物組合物、生產(chǎn)工藝以及注射液和粉針劑兩種劑型。該藥物組合物由下列組分制成左旋氧氟沙星、2－羥丙基－β－環(huán)糊精、還原型谷胱甘肽、卵磷脂、十八胺、膽固醇、右旋糖酐－40、甘露醇和滅菌磷酸鹽緩沖液。本發(fā)明藥物具有良好的靶向性，藥效可以提高到現(xiàn)有技術(shù)的10倍以上，而且藥效持久，副作用和不良反應(yīng)低，生產(chǎn)工藝簡單，對設(shè)備要求不高，生產(chǎn)成本低，經(jīng)濟(jì)效益好。
文檔編號A61P31/00GK1611217SQ20031010225
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日
發(fā)明者蔡海德 申請人:蔡海德