專利名稱：用于控制血糖的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于控制II型糖尿病人的血糖的藥物組合物，所述藥物組合物含有米格列奈(mitiglinide)或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物，它制備為在餐前給予的藥物組合物，本發(fā)明涉及該藥物組合物的用法。本發(fā)明還涉及用于控制II型糖尿病人的血糖的方法，它包括在餐前給予米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物，本發(fā)明還涉及米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物在制備用于控制II型糖尿病人的血糖的藥物組合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病簡單地分為I型糖尿病、II型糖尿病、由于其它某種機理或紊亂所引起的糖尿病，以及妊娠性糖尿病。I型糖尿病習(xí)慣稱為先天性糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，II型糖尿病習(xí)慣稱為后天性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。
當(dāng)下述結(jié)果中的任一種在不同的日子所進行的兩次檢查中都被證實，則可以診斷病人患有糖尿病1)偶然血漿葡萄糖不低于200mg/dL，2)清早禁食血漿葡萄糖(FPG)不低于126mg/dL，或者3)口服75g葡萄糖的耐受性試驗2小時的值不低于200mg/dL。在HbAIC值不小于6.5％的情況下，即使當(dāng)一次檢查的結(jié)果滿足任一上述標(biāo)準(zhǔn)時，也可確診病人患有糖尿病(參見參考文獻1)。
血糖控制被確立為治療這些糖尿病人的一個目標(biāo)，目的是通過保持他們血糖控制的良好狀態(tài)來保持他們的日常生活質(zhì)量(QOL)與健康人類似，并確保他們像健康人一樣地生活，此外，也為了預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病等)和動脈硬化疾病(局部缺血性心臟病、腦血管疾病、閉塞性動脈硬化等)的發(fā)生和發(fā)展。使用HbAIC值作為一個主要指征，其目標(biāo)值較佳是不超過7％，更好是小于6.5％。另外，餐后2小時血漿葡萄糖的值和禁食血漿葡萄糖值也用作HbA1C值的輔助指征。餐后2小時血漿葡萄糖的值和禁食血漿葡萄糖的目標(biāo)值分別為200mg/dL和100-140mg/mL(參見參考文獻2-3)。
最近，在英國對II型糖尿病的大規(guī)模臨床研究中，確認了血糖控制對治療糖尿病的重要性。例如，HbA1C值減小0.9％就可導(dǎo)致與糖尿病相關(guān)的死亡率下降10％。并且，還報道了心肌梗塞和微血管并發(fā)癥的發(fā)生分別顯著地減少了16％和25％，血糖控制提供了對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展的良好影響(參見參考文獻4)。此外，還報道了HbA1C值超過7.5％會導(dǎo)致顯性糖尿病腎病發(fā)生的頻率增加，而在禁食血漿葡萄糖為140mg/dL或140mg/dL以上的情況下，糖尿病視網(wǎng)膜病發(fā)生頻率增加。
如上所述，血糖控制對糖尿病人的治療非常重要，為了保持血糖控制的良好狀態(tài)，需要根據(jù)所用藥物的種類、活性、處理(disposition)等，依據(jù)仔細的給藥計劃，以合適的用法給予適宜的劑量。另外，要注意的是血糖控制不能引起任何長時間的低血糖，并且要穩(wěn)定地控制當(dāng)天血糖水平，包括餐后和禁食血糖。
米格列奈鈣鹽水合物(化學(xué)名稱(+)-雙[(2S，3a，7a-順式)-α-芐基六氫-γ-氧代-2-異吲哚啉丁酸單鈣]二水合物)是具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的快速及短時間作用的胰島素促分泌素，并且已知為期望用作校正餐后高血糖狀態(tài)的化合物。但是，沒有任何有關(guān)米格列奈的處理，其用于血糖控制的使用方法等的報道。
另外，還報道了包含作為活性成分的米格列奈鈣鹽水合物的速釋制劑。但是，它僅僅是一種速釋制劑，沒有描述米格列奈的處理，也沒有描述其用于血糖控制。
參考文獻1“糖尿病治療指南2002-2003”，日本糖尿病協(xié)會編輯，第1版，Bunkodo公司，2002年5月9日，第14-15頁；參考文獻2“糖尿病治療指南2002-2003”，日本糖尿病協(xié)會編輯，第1版，Bunkodo公司，2002年5月9日，第18-19頁；參考文獻3“今日的治療藥物，解說和便覽”，Yu Mizushima編輯，第24版，南廣堂，2002年3月15日，第297頁；
參考文獻4“柳葉刀”，1998年9月12日，第352卷，No.9131，第837-853頁；參考文獻5日本專利公報No.356459/1992；參考文獻6國際專利公報No.2000/71117。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人對米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物的活性和處理進行了認真的研究，創(chuàng)立了合適的劑量和用法。使用基于這些研究得到的發(fā)現(xiàn)來制備的藥物組合物，發(fā)明人進行了下述臨床研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過以下述方式給予米格列奈鈣鹽水合物，可以達到極好的血糖控制，并有效地抑制餐后高血糖，此外，還能抑制清早禁食高血糖，并且相關(guān)的低血糖癥狀和胃腸道紊亂的發(fā)生頻率較低，所述劑量和用法能非常有效地預(yù)防和治療II型糖尿病，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了一種用于控制II型糖尿病人的血糖的極好的藥物組合物及其用法。而且，本發(fā)明還提供了該用于II型糖尿病人的藥物組合物的較佳的用法。
更具體地說，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，顯著減小HbA1C值所需的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物所需的劑量為單劑5mg及5mg以上，并且所述劑量的處理半衰期約為1.5小時?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明者估計了適宜的劑量和用法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在每餐前(在開始用餐前的10分鐘內(nèi))，較好是恰在餐前(在開始用餐前的5分鐘內(nèi))給予5-45mg，或者較好是5-22mg米格列奈鈣鹽水合物，一日三次，服用4周或4周以上，可以顯著地減小HbA1C值并改善血糖控制，另外，低血糖癥狀和胃腸道紊亂如腹部腸氣增加的發(fā)生頻率較低。而且，還發(fā)現(xiàn)餐后血糖水平的增加被明顯抑制，即使在餐后2小時也能發(fā)揮極好的低血糖作用，另外，早餐禁食血漿葡萄糖也被明顯抑制。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)來完成。
即，本發(fā)明涉及一種用于控制II型糖尿病人的血糖的藥物組合物，所述藥物組合物為用于餐前給藥而制備，包含作為單劑的5-45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物，本發(fā)明涉及所述藥物組合物在II型糖尿病人的血糖控制以及II型糖尿病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及一種用于血糖控制的方法和一種改善II型糖尿病人的餐后高血糖的方法，它包括在餐前給予作為單劑的5-45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物。
而且，本發(fā)明還涉及米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物在制備用于餐前給藥以控制II型糖尿病人的血糖的上述藥物組合物中的應(yīng)用。
以下，將進一步詳細地描述本發(fā)明。
在本發(fā)明中，術(shù)語“餐后高血糖”是指餐后血漿葡萄糖(PPG)的1小時值和/或2小時值不低于200mg/dL，包括偶然血漿葡萄糖水平或口服75g葡萄糖的耐受性試驗的2小時水平不低于200mg/dL。另外，術(shù)語“禁食高血糖”是指清早禁食血漿葡萄糖(FPG)不低于126mg/dL。
本發(fā)明的目標(biāo)患者是II型糖尿病人，尤其是需要控制他們的血糖的II型糖尿病人。作為一個更合適的例子，舉出了具有餐后高血糖的病人，還舉出了伴有禁食高血糖的患有餐后高血糖的病人。作為米格列奈的藥學(xué)上可接受的鹽，可以舉出與無機堿形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等，與有機胺形成的鹽或氨基酸的鹽，如嗎啉、哌啶、苯丙氨酸等，優(yōu)選鈣鹽。另外，作為本發(fā)明的活性成分，最優(yōu)選米格列奈鈣鹽水合物。為了保持血糖控制的良好狀態(tài)，優(yōu)選口服作為單劑的5-45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物，按上述方式服用，不僅可以改善血糖控制，還可以改善餐后血漿葡萄糖的1小時和2小時值以及清早禁食血漿葡萄糖水平。作為單劑的量，優(yōu)選5-22mg，更好是使用10-11mg米格列奈鈣鹽水合物。給藥方法是基本上在餐前(在開始用餐前的10分鐘內(nèi))給予，或者較好是恰在餐前(在開始用餐前的5分鐘內(nèi))給予，一日三次，治療周期較好是4周或4周以上。另外，最優(yōu)選的是在餐前(在開始用餐前的10分鐘內(nèi))，較好是恰在餐前(在開始用餐前的5分鐘內(nèi))給予作為單劑的10-11mg的米格列奈鈣鹽水合物(根據(jù)癥狀來調(diào)節(jié)劑量)，一日三次，持續(xù)4周或4周以上。
作為本發(fā)明的活性成分的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物可以通過日本專利公報No.356459/1992、日本專利公報No.340622/1994和日本專利公報No.340623/1994中描述的方法或類似的方法容易地制備。
作為本發(fā)明中使用的藥物組合物，可以舉出口服藥物組合物，如顆粒劑、細顆粒劑、粉末劑、片劑、膠囊等。
這些藥物組合物可通過以藥學(xué)上通常使用的方法與適宜的藥物添加劑，如稀釋劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、包衣材料、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑等進行混合，并根據(jù)常規(guī)方法配制來制備。
稀釋劑可包括，例如纖維素或纖維素衍生物，如微晶纖維素等；淀粉或淀粉衍生物，如玉米淀粉、小麥淀粉、環(huán)糊精等；糖或糖醇，如乳糖、D-甘露糖醇等；以及無機稀釋劑，如干的氫氧化鋁凝膠、沉淀的碳酸鈣、鋁硅酸鎂、磷酸氫鈣等。
粘合劑可包括，例如羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、支鏈淀粉、羥丙基淀粉、聚乙烯醇、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、西黃蓍膠、聚乙二醇等。
表面活性劑可包括，例如脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚氧乙烯氫化的蓖麻油、聚氧乙烯聚丙二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨糖醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、月桂基聚乙二醇等。
潤滑劑可包括，例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石等。
助流劑可包括，例如無水氫氧化鋁凝膠、硅酸鎂等。
包衣材料可包括，例如羥丙基甲基纖維素2910、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙二醇6000、氧化鈦等。
增塑劑可包括，例如檸檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇6000等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選速釋制劑，它可通過，例如國際專利公報No.2000/71117中描述的方法或類似的方法來配制。
在本發(fā)明的藥物組合物中，其它低血糖藥物可適宜地與作為活性成分的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物結(jié)合(混合)。此外，本發(fā)明的藥物組合物可適宜地與其它低血糖藥物同時或不同時(結(jié)合)使用?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合使用的藥物的例子包括胰島素敏感性增強劑(鹽酸吡咯列酮、馬來酸羅格列酮等)、葡萄糖吸收抑制劑(伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等)、雙胍(鹽酸甲福明、鹽酸丁福明等)、胰島素分泌增強劑(甲苯磺丁脲、醋磺環(huán)己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖、格列本脲/優(yōu)降糖、格列齊特、谷胱甘肽等)、以及胰島素制備劑等。
具體實施例方式
實施例通過以下試驗例和實施例進一步詳細地描述本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限于它們。
實施例1在用50.0g米格列奈鈣鹽水合物混合275.0g微晶纖維素、279.0g乳糖、100.0g玉米淀粉、30.0g低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，由Shin-EtsuChemical有限公司生產(chǎn))、8.0g硬脂酸鈣和8.0g輕質(zhì)無水硅酸(商品名AdsoliderTM101，由Freund Industrial有限公司生產(chǎn))之后，用壓片機擠壓該混合物以制備具有下述組成的片劑活性成分 10.0mg微晶纖維素 55.0mg乳糖 55.8mg玉米淀粉 20.0mg低取代的羥丙基纖維素 6.0mg硬脂酸鈣 1.6mg輕質(zhì)無水硅酸 1.6mg[總計] 150.0mg實施例2在用55.0g米格列奈鈣鹽水合物混合275.0g微晶纖維素、274.0g乳糖、100.0g玉米淀粉、30.0g低取代的羥丙基纖維素(商品名L-HPC/LH-11，由Shin-EtsuChemical有限公司生產(chǎn))、8.0g硬脂酸鈣和8.0g輕質(zhì)無水硅酸(商品名AdsoliderTM101，由Freund Industrial有限公司生產(chǎn))之后，用壓片機擠壓該混合物以制備具有下述組成的片劑活性成分 11.0mg微晶纖維素55.0mg乳糖 54.8mg玉米淀粉 20.0mg低取代的羥丙基纖維素 6.0mg硬脂酸鈣 1.6mg輕質(zhì)無水硅酸 1.6mg[總計] 150.0mg試驗例1溶出試驗對于以下片劑，使用900mL日本藥典的第一液體作為試驗溶液，根據(jù)第13次修訂的日本藥典的攪拌法，在溶出試驗方法所用的設(shè)備2中以50rpm的速度進行溶出試驗。


在試驗開始后20分鐘時的溶出％的結(jié)果示于表1。已經(jīng)確認實施例1-2的這些片劑在日本藥典的第一液體中釋放75％所需的溶解時間不超過20分鐘。
實施例3對II型糖尿病人的臨床研究使用實施例1描述的藥物組合物，在下述條件下對II型糖尿病人進行臨床研究。
對象標(biāo)準(zhǔn)食療不能夠達到足夠的血糖控制的II型糖尿病人，更具體地說，該對象在開始服用試驗藥物之前已經(jīng)接受了8周以上的食療，但是兩次HbA1C測定值不小于6.5％，并且餐后血漿葡萄糖(PPG)的1小時或2小時值不小于200mg/dL。
試驗藥物和給藥方式每位病人恰在餐前(在開始用餐前的5分鐘內(nèi))口服選自以下結(jié)合組中的任一種或它們的結(jié)合(每人一片)，一日三次本發(fā)明組(1)+(4)正對照組(2)+(3)正對照組(3)+(4)(1)包含10mg米格列奈鈣鹽水合物的片劑；(2)包含0.2mg伏格列波糖(化學(xué)名(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)-乙基]氨基-1-順式-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)己烷三醇)的片劑；(3)不含任何活性成分(米格列奈鈣鹽水合物)的安慰劑片劑；(4)不含任何活性成分(伏格列波糖)的安慰劑片劑。
治療周期12周。
觀察項目在給藥之前、在給藥開始后某一固定的時間、以及在給藥完成后后測定以下項目，并且計算它們的變化，或者計算藥物副反應(yīng)的發(fā)生頻率，然后評價。
HbA1C值的變化[表2]

有關(guān)HbA1C值的變化的結(jié)果示于上表2中。與作為正對照的伏格列波糖和安慰劑相比，在開始給藥的4周后米格列奈鈣鹽水合物顯著地減小了HbA1C值，并且與安慰劑相比，伏格列波糖顯著地減小了HbA1C值。從上述結(jié)果可以確認，米格列奈鈣鹽水合物顯示出減小HbA1C值的有效活性，并且具有改善血糖控制狀態(tài)的極好的功效。
清早禁食血漿葡萄糖(FPG)的變化[表3]

有關(guān)清早禁食血漿葡萄糖(FPG)的變化的結(jié)果示于上表3(表中的平均值表示最后評價時的值)中。與作為正對照的伏格列波糖和安慰劑相比，米格列奈鈣鹽水合物顯著地降低了清早禁食血漿葡萄糖(FPG)。因此，已經(jīng)確認，米格列奈鈣鹽水合物顯示出降低清早禁食血漿葡萄糖(FPG)的有效活性。
餐后血漿葡萄糖(PPG)的1小時和2小時值的變化

有關(guān)餐后血漿葡萄糖(PPG)的1小時和2小時值的變化的結(jié)果示于上表4(表中的平均值表示最后評價時的值)中。與作為正對照的伏格列波糖和安慰劑相比，米格列奈鈣鹽水合物顯著地減小了餐后血漿葡萄糖(PPG)的1小時和2小時值。因此，已經(jīng)確認，米格列奈鈣鹽水合物顯示出減小餐后血漿葡萄糖(PPG)的有效活性。
低血糖癥狀和胃腸道紊亂的藥物副反應(yīng)的發(fā)生頻率[表5]

有關(guān)低血糖癥狀和胃腸道紊亂的藥物副反應(yīng)的發(fā)生頻率的結(jié)果示于上表5中。與作為正對照的伏格列波糖相比，米格列奈鈣鹽水合物減少了低血糖癥狀和胃腸道紊亂如腹部腸氣增加的發(fā)生頻率。因此，已經(jīng)確認，米格列奈鈣鹽水合物是這些藥物副反應(yīng)的發(fā)生率較低的安全性高的試劑。
實施例4對給藥時間選擇的臨床研究用健康的成年男性來評價進餐前的給藥時間選擇。使用的試驗藥物是包含10mg米格列奈鈣鹽水合物的片劑和安慰劑片劑。在開始進餐前的0.5分鐘、5分鐘、10分鐘或30分鐘服用包含10mg米格列奈鈣鹽水合物的片劑(正組)，而安慰劑片劑在開始進餐前的0.5分鐘服用。服用后，在開始進餐時測定血糖水平，并進行評價。


結(jié)果示于上表6中。當(dāng)在開始進餐前的10分鐘內(nèi)服用時，米格列奈鈣鹽水合物能夠保持良好的血糖水平，而在開始進餐前30分鐘服用時，血糖水平顯著地降低。因此，已經(jīng)確認，通過在開始進餐前的10分鐘內(nèi)服用米格列奈鈣鹽水合物，能夠降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險。另外，從給藥順應(yīng)性的角度考慮，優(yōu)選地在開始進餐前的5分鐘內(nèi)服用。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明能提供臨床上有效的、極好的用于預(yù)防或治療II型糖尿病的藥物組合物，所述藥物組合物能達到良好狀態(tài)的血糖控制以及校正餐后高血糖和清早禁食高血糖，此外，它還具有較低的不利藥物副反應(yīng)如低血糖癥狀和胃腸道紊亂的發(fā)生頻率。
權(quán)利要求
1.一種用于II型糖尿病人的血糖控制的藥物組合物，所述藥物組合物為用于餐前服用而制備，包含米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物，其特征在于，單劑給藥量為5-45mg。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為用于恰在餐前服用而制備。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物一天服用三次，在各餐之前服用，服用4周或4周以上。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述單劑給藥量為5-22mg。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述單劑給藥量為10-11mg，活性成分為米格列奈鈣鹽水合物。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，在日本藥典的第一液體中釋放75％所需的溶解時間為20分鐘或20分鐘以下。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是用于預(yù)防或治療II型糖尿病的制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述II型糖尿病是餐后高血糖。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的藥物組合物在II型糖尿病人的血糖控制中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的藥物組合物在II型糖尿病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述II型糖尿病是餐后高血糖。
12.一種用于II型糖尿病人的血糖控制的方法，它包括在餐前服用作為單劑的5-45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述單劑是5-22mg。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述單劑是10-11mg，活性成分為米格列奈鈣鹽水合物。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項所述的方法，其特征在于，所述II型糖尿病是餐后高血糖。
16.一種改善II型糖尿病人的餐后高血糖的方法，它包括餐前服用作為單劑的5-45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述單劑是5-22mg。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述單劑是10-11mg，活性成分為米格列奈鈣鹽水合物。
19.如權(quán)利要求12-18中任一項所述的方法，其特征在于，劑量是一日三次。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，治療周期是4周或4周以上。
21.米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物在制備權(quán)利要求1-8中任一項所述的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物能達到血糖控制的良好狀態(tài)以及校正餐后高血糖和清早禁食高血糖。本發(fā)明的藥物組合物用于餐前服用以控制血糖，它包含作為單劑的5－45mg的米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者其水合物(例如，米格列奈鈣鹽水合物)。所述組合物對預(yù)防或治療例如II型糖尿病非常有用，因為藥物副反應(yīng)如低血糖癥狀和胃腸道紊亂的發(fā)生頻率較低。
文檔編號A61K31/403GK1665498SQ0381524
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者御子柴今雄, 鈴木久雄, 清野雄治 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社