專利名稱：一種銀杏葉提取物半固體骨架制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物制劑。
近年來(lái)，銀杏葉制劑作為藥品和保健品，在歐洲各國(guó)、美國(guó)、日本、韓國(guó)和中國(guó)等廣泛用于治療心腦血管疾病，其中在中、德、法等國(guó)已被批準(zhǔn)作為藥品。國(guó)際市場(chǎng)上銀杏葉制劑主要有膠囊、片劑、提取液、顆粒劑和袋泡茶等，全球銀杏葉制劑的年銷(xiāo)售額在95年就已達(dá)到50億美元。我國(guó)的銀杏葉制劑產(chǎn)業(yè)在20世紀(jì)90年代也取得了較大的發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)約有20多家企業(yè)生產(chǎn)不同品種的銀杏葉制劑，然而其產(chǎn)品質(zhì)量差異很大，有部分產(chǎn)品更是粗制濫造，在國(guó)際市場(chǎng)上缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，銷(xiāo)售額不足全球的1/50?？偠灾壳吧袩o(wú)十分理想的銀杏葉制劑。
本發(fā)明的制劑包括銀杏葉提取物 2～20％(重量)HLB(親水親油平衡值)12以上的表面活性劑1～45％(重量)半固體骨架的載體 40～92％(重量)本發(fā)明所用的銀杏葉提取物符合中國(guó)藥典2000版增補(bǔ)版標(biāo)準(zhǔn)，采用市售產(chǎn)品。
符合上述條件的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯(司盤(pán)20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盤(pán))，聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐溫)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10單月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯以及它們中兩種以上組成的混合物。從水分散性和安全性方面來(lái)看，可優(yōu)選葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯單月桂酸山梨酯。
本發(fā)明中所用的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一種或一種以上。從水分散性及工藝上考慮，可優(yōu)選聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯或泊洛沙姆。
所說(shuō)的表面活性劑的主要作用是增加銀杏葉提取物的親水性，促進(jìn)其在體內(nèi)的吸收，其親水親油平衡值HLB值越大，其親水性也越大，作用也就更強(qiáng)。
表面活性劑所以能增大難溶性藥物在水中的溶解度，一般認(rèn)為是由于表面活性劑在水中形成膠束(膠團(tuán))(Micelles)的結(jié)果。膠團(tuán)是由表面活性劑的親油基團(tuán)向內(nèi)形成一極小的油滴(非極性中心區(qū))，而親水基團(tuán)則向外(非離子型的親水基團(tuán)則從油滴表面如波狀似的向四周伸入水相中)而成球狀體。
現(xiàn)今認(rèn)為，膠團(tuán)可將增溶質(zhì)稍帶極性的分子以其分子的非極性部分插入膠團(tuán)中的油滴中，其極性部分則伸入水中的表面活性劑的親水基之間而產(chǎn)生增溶作用。
表面活性劑在低濃度時(shí)有溶解脂質(zhì)的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂質(zhì)而改變上皮細(xì)胞的通透性，降低腸粘膜類脂體的屏障作用。故許多本來(lái)按被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，加入表面活性劑而使吸收增加。因此HLB值較高的表面活性劑既能增加銀杏葉提取物在水中的溶解度，又能降低腸粘膜類脂體的屏障作用而增加其在體內(nèi)的吸收。
所說(shuō)的半固體骨架載體以具有一定的HLB值的基質(zhì)為好，一方面它具有水溶性，能作為水難溶性藥物的半固體分散體，且又有一定的脂溶性能，能增加藥物在體內(nèi)的吸收。
本發(fā)明的制劑是這樣制備的將各成分按上述比例定量混合，攪拌，加溫可使配制更易進(jìn)行，用膠囊液體灌裝機(jī)(國(guó)外有定型設(shè)備)可制成膠囊，也可用其它設(shè)備制成滴丸、粉劑或顆粒等。
按2000年版中國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定法第二法稍作改變后進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，以市售膠囊為對(duì)照，以蒸餾水為溶出介質(zhì)，本發(fā)明的銀杏葉制劑為市售膠囊的3倍以上。
動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)1、對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的影響 有明顯對(duì)抗垂體后葉素引起的心肌缺血和改善動(dòng)脈痙攣的作用，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌缺血引起的心功能紊亂有明顯的保護(hù)作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物具有對(duì)抗心肌缺血損傷，縮小心肌梗塞面積的作用。
2、對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠腦缺血有明顯的保護(hù)作用。
3、對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠具有降低血栓程度、改善血液流變學(xué)特性的作用。
4、能明顯提高小鼠機(jī)體的耐缺氧能力。
5、具有抗衰老作用 衰老的自由基學(xué)說(shuō)已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所公認(rèn)。自由基是代謝活動(dòng)中不斷產(chǎn)生的損害機(jī)體的毒性產(chǎn)物，它廣泛地參與生理及病理過(guò)程。機(jī)體在自由基及其誘導(dǎo)的氧化反應(yīng)下導(dǎo)致衰老。同時(shí)，自由基促成的脂質(zhì)過(guò)氧化作用及生成的過(guò)氧化脂類隨著年齡的增加而增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，銀杏葉提取物具有消除自由基、防護(hù)自由基損傷從而抑制衰老的作用。
對(duì)小鼠的急性毒性試驗(yàn)口服LD50＞15.0g/kg；腹注LD50＞800mg/kg。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將銀杏葉提取物2克，聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯25克，泊洛沙姆73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，銀杏葉提取物含量為0.02克/粒。
實(shí)施例2將銀杏葉提取物3克，聚氧乙烯蓖麻油與葵酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，泊洛沙姆73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，銀杏葉提取物含量為0.03克/粒。
實(shí)施例3將銀杏葉提取物3克，聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯24克，聚氧乙烯40硬脂酸酯與泊洛沙姆的混合物(1∶1，重量比)73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，銀杏葉提取物含量為0.03克/粒。
權(quán)利要求
1.一種銀杏葉提取物半固體骨架制劑的組合物，其特征在于包括銀杏葉提取物 2～20％(重量)HLB(親水親油平衡值)12以上的表面活性劑 1～45％(重量)半固體骨架的載體 40～92％(重量)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯(司盤(pán)20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盤(pán))，聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐溫)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10單月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯以及它們中兩種以上組成的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的表面活性劑為葵酸月桂酸甘油酯或聚氧乙烯單月桂酸山梨酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，半固體骨架的載體為聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯或泊洛沙姆。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種銀杏葉提取物半固體骨架制劑的組合物。其組份和含量包括銀杏葉提取物2～20wt％，HLB＞12以上的表面活性劑1～45wt％，半固體骨架的載體40～92wt％；其中的銀杏葉提取物符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明的銀杏葉提取物半固體骨架制劑的組合物溶出性能好，臨床上可用于治療冠心病心絞痛、高脂血癥、腦血管疾病、預(yù)防老年癡呆、抗癌等。本發(fā)明的銀杏葉提取物膠囊體外溶出度是市售膠囊的3倍以上，具有服用劑量低、吸收快和生物利用度高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1446585SQ03115459
公開(kāi)日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者顧林金, 沈航孝 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院