專利名稱：用于減輕或防止尼古丁癮的口服控釋劑型的制作方法
本申請要求在2001年11月2日提出的美國臨時申請60/336353號的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
人們通常都知道，主動或被動吸煙草產(chǎn)品如香煙、雪茄和煙斗用煙，對吸煙者和遭受二次吸煙者，均產(chǎn)生嚴重的健康危害。人們也知道，使用別的形式的煙草如嚼煙，也對使用者產(chǎn)生嚴重的健康危害。此外，在公共場所吸煙正在加速受到限制或者是社會上不能接受的。
也已認識到，對慣于吸煙者來說，減少或停止吸煙常常是很困難的。這種困難對于大部分尼古丁成癮者是存在的。因此已作出努力提供尼古丁替代品以滿足吸煙者的尼古丁癮，但避免了與使用煙草特別是吸煙相聯(lián)系的對健康的危害。
近年來尼古丁替代治療(NRT)作為減少或停止吸煙或者其他利用煙草形式的手段，已成功地工業(yè)化。這種工業(yè)化的NRT包括尼古丁膠(例如NICORETTE)以及尼古丁經(jīng)皮的膏藥(例如NICODERM)。
此外，尼古丁錠劑已經(jīng)在美國之外上市，例如，打上STOPPERS和NICOTINELL標記的錠劑。據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人所意識到的，這些錠劑是壓縮片的形狀。此外，美國專利5,593,684，5,721,257及5,362,496(Baker等人)公開了戒煙的方法和治療體系，它采用經(jīng)皮尼古丁供應(yīng)以獲得基線尼古丁血漿水平，輔之以經(jīng)粘膜使用尼古丁，以滿足短暫癮。一種優(yōu)選的經(jīng)粘膜供應(yīng)體系是用于口腔供應(yīng)的錠劑，此錠劑包含分散在吸附劑或吸收劑賦形劑中的尼古丁以及非營養(yǎng)性甜味劑，它優(yōu)選采用直接壓制法制取。
盡管這種手段作為對減少或戒除吸煙的幫助是有用的，但是仍不斷需要提供改進的NRT或變換的NRT。例如，使用者會優(yōu)選使用除了嚼膠或經(jīng)皮膏藥的劑型。某些使用者會不喜歡或不可能使用嚼膠，而一些使用者則期望比經(jīng)皮膏藥一般提供的更迅速的癮減輕。
因此，在此技術(shù)領(lǐng)域需要開發(fā)含尼古丁的口服控釋制劑，它能迅速起作用，隨后又長期有效，以減輕或防上尼古丁癮以及克服本技術(shù)領(lǐng)域目前況狀的欠缺。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種含有尼古丁活性成分的新的口服劑型制劑，此口服劑型使得能在口腔中和/或頰腔內(nèi)釋放尼古丁，因而使血漿尼古丁含量迅速升高，隨后通過在胃腸道內(nèi)提供尼古丁，在血液內(nèi)長期維持尼古丁水平，以便減輕或防止尼古丁癮。尼古丁活性成分還任選與抗抑郁藥物或抗焦慮藥物聯(lián)用，以便減輕人們在試圖戒煙期間可能體驗到的尼古丁病理性退隱癥狀。也公開了往胃和腸供應(yīng)尼古丁的這一新穎尼古丁制劑。
附圖的簡要描述

圖1是表示此控釋制劑的各層的示意圖。
圖2是表示在磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)中從根據(jù)實施例1制得的制劑釋放尼古?。サ膱D。
圖3是表示采用干涂法制得的控釋制劑的橫切面示意圖。
圖4是表示含有小珠的膠囊的橫切面示意圖。
圖5是表示含有小珠的控釋膠囊的示意圖。
圖6是表示用明膠包卷的控釋尼古丁芯的示意圖。
詳細描述本發(fā)明涉及具有口內(nèi)和胃腸道內(nèi)釋放特性的新的控釋口服劑型制劑，它們可以采用控釋片的形式和含有小丸、小珠等的膠囊的形式，它們含有尼古丁活性組分，任選含有抗抑郁藥物和抗焦慮藥物，這些制劑在使用時能在口腔內(nèi)和/或頰腔內(nèi)直接釋放尼古丁活性組分，隨后此口服劑型一旦抵達胃腸系統(tǒng)即釋放尼古丁活性組分。在下文應(yīng)該明白，口腔釋放僅指立即釋放到口腔和/或頰腔，以區(qū)別于尼古丁在胃腸道內(nèi)的釋放，后者可以是立即釋放、持續(xù)釋放，或者同時是二者。
本發(fā)明的口服劑型制劑可以是固體，或可以與任何多顆粒體系例如顆粒、球體、珠子、丸片、離子交換樹脂珠以及別的多顆粒體系合用，以便獲得所希望的尼古丁活性組分的持續(xù)釋放，根據(jù)本發(fā)明制得的小珠、丸片、顆粒、球體等可以存在于膠囊之中或任何別的適用單元劑型之中?？梢詫⑦m量在使用時間內(nèi)能有效地提供所希望藥物劑量的多顆粒放在膠囊中，也可以加入任何別的適用口內(nèi)固體劑型例如片劑之中。關(guān)于全部這類任選制劑，人們希望此制劑如此制造，使得當它在口腔中時能產(chǎn)生起始的尼古丁立即釋放，這種釋放類似于立即釋放制劑，人們也希望此制劑還產(chǎn)生胃腸道內(nèi)釋放組分，一旦它到達胃腸系統(tǒng)優(yōu)選腸內(nèi)，它在期望的時間內(nèi)在血漿中提供和維持起治療作用的尼古丁水平?？趦?nèi)釋放組分的優(yōu)選量為總劑量的約0.1％～15％，而胃腸道內(nèi)釋放組分的優(yōu)選量為含在本發(fā)明制劑中的尼古丁活性組分總劑量的約85％～99.9％。在一些優(yōu)選實施方案中，口內(nèi)釋放組分的量為總劑量的約2-4％，而胃腸道內(nèi)釋放組分的量為含在制劑中的尼古丁活性組分總劑量的約96-98％。
在優(yōu)選實施方案中，此新穎控釋劑型是固態(tài)制劑如片劑或丸劑。因此，在其最廣泛的方面，這一片劑應(yīng)包括胃腸(GI)道內(nèi)釋放的芯以及在其上面的口內(nèi)釋放層。如上面提到的，口內(nèi)釋放層往口腔和/或頰腔提供尼古丁的立即釋放，迅速滿足使用者的尼古丁癮。GI道內(nèi)釋放芯能往GI道方便地釋放尼古丁，在長時間內(nèi)進行連續(xù)的和持續(xù)的尼古丁供應(yīng)。因此，在使用中，本發(fā)明的固體劑型需要在嘴中保持一定時間，此時間應(yīng)足以將所希望劑量尼古丁輸送至口腔和/或頰腔。此后，此固體劑型被吞咽后，與第二階段和往GI道輸送尼古丁連接起來。
可以將GI道內(nèi)釋放芯如此設(shè)計，以便為尼古丁的輸送提供多個不同的選擇，它包括a)在胃中的立即釋放；或b)在腸中的立即釋放；或c)在腸中的持續(xù)釋放；或d)在胃中的立即釋放，隨后在腸中立即釋放或持續(xù)釋放。
根據(jù)本發(fā)明，(a)-(d)選擇中的每一個均可設(shè)計為單獨的口服劑型，如上所述，它也對口腔和/或頰腔提供尼古丁的立即釋放。在上述(d)選擇的情況下，此新穎制劑因此含有口內(nèi)釋放組分和雙成分GI道內(nèi)釋放組分。這種雙成分GI道內(nèi)釋放組分應(yīng)含有腸內(nèi)釋放芯，以便對腸進行持續(xù)的或立即的尼古丁釋放，它還應(yīng)含有在腸內(nèi)釋放芯之上的胃內(nèi)釋放層，以便對胃提供尼古丁的立即釋放。應(yīng)該明白，“在腸中的持續(xù)的或立即的釋放”可以包括對小腸、對大腸或者對二者的尼古丁輸送。優(yōu)選的是，腸溶涂層被置于胃內(nèi)釋放層和腸內(nèi)釋放芯之間。本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將會了解，下述的適用于GI道的組分和GI道的芯的材料也可用于制備這種雙成分GI道組分。
此外，在其自身發(fā)明權(quán)利之內(nèi)，這種雙成分GI道內(nèi)釋放形式是一種新穎的尼古丁釋放制劑，因此被認為是本發(fā)明的一部分，甚至沒有口內(nèi)釋放組分時也如此。
本發(fā)明的固體劑型可任選包括別的層或部分，以達到或增強上述的所期望的釋放特性。例如，人們希望在口內(nèi)釋放層內(nèi)或其附近包括緩沖劑，以便使口腔和/或頰腔中的唾液達到pH7-10，從而提高通過口/頰粘膜對尼古丁的吸收。因此，緩沖層可以在口內(nèi)釋放層的上面或下面。此外，取決于所用緩沖劑及尼古丁的來源，可以有益地采用位于口內(nèi)釋放層和緩沖層之間的物理隔離層。另外，在希望GI道內(nèi)釋放芯僅往腸內(nèi)輸送尼古丁的那些場合下，可以利用在芯之上的腸溶涂層。
口內(nèi)釋放層含有由一種或多種水溶聚合物、一種或多種增塑劑、尼古丁源以及當然還有加工過程中所用的少量溶劑例如水形成的膜。在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)的有用水溶聚合物是親水聚合物和多糖類以及烷基纖維素聚合物。
適用于口內(nèi)釋放層的親水聚合物和多糖類包括羧甲基纖維素鈉、部分交聯(lián)的聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚環(huán)氧乙烷、果膠、明膠、硅酸鈣、淀粉、樹膠如黃原膠、刺槐豆膠、瓜耳膠、金合歡膠、阿拉伯膠或它們的混合物。最優(yōu)選的親水聚合物是分子量為3,000-1,000,000的HPMC(Dow Chemical Company)。
纖維素物質(zhì)和聚合物包括烷基纖維素提供適用于形成口內(nèi)釋放層或涂布根據(jù)本發(fā)明的珠的疏水物質(zhì)。作為例子，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，雖然技術(shù)人員將了解，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物可以容易地單獨或混合地采用作為根據(jù)本發(fā)明的疏水涂層的一部分或全部。
一種商業(yè)供應(yīng)的乙基纖維素含水分散液是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat是通過將乙基纖維素在水不溶混有機溶劑中溶解，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下將它在水中乳化而制得的。在均勻化生成亞微米小滴之后，在真空下蒸發(fā)掉有機溶劑形成假膠乳。在制造階段中，增塑劑不加進假膠乳中。因此，在使用它作為涂料之前，有必要使Aquacoat與所用的合適增塑劑徹底混合。
另一類乙基纖維素的含水分散液是Surelease(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)，它是商業(yè)供應(yīng)的。這一產(chǎn)品通過在制造過程中把增塑劑加進分散液中而制得。把聚合物的熱熔體、增塑劑(癸二酸二丁酯)及穩(wěn)定劑(油酸)制成均勻混合物，然后將它用堿溶液稀釋，得到可涂于基片上的含水分散液。
適用于口內(nèi)釋放層的增塑劑包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇、礦物油和植物油以及TriEthyl Acetate。通常，所包括的增塑劑數(shù)量是基于成膜劑濃度，例如最通常是成膜劑的約1～10％重量。但是，增塑劑的濃度只有在用本申請的特殊溶液和方法進行仔細實驗后才能適當決定。
特別適用于基于乙基纖維素的口內(nèi)釋放層的增塑劑包括水不溶增塑劑，例如癸二酸二丁脂、對苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯及甘油三乙酸酯，雖然使用其他水不溶增塑劑(例如乙?；膯嗡岣视王?、對苯二甲酸酯類、蓖麻油，等等)也是可能的。對本發(fā)明的乙基纖維素含水分散液來說，檸檬酸三乙酯是特別優(yōu)選的增塑劑。
本發(fā)明制劑中的尼古丁活性組分可選自廣泛的尼古丁源，如藥物上可接受的尼古丁鹽。這類鹽的非限制性例子包括尼古丁單酒石酸鹽(SpectrumChemical Mfg.Corp.Simex，Seigfriend 2H20 CBC(America)Corp.)及酒石酸氫鹽、尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸鹽、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅一水合物及尼古丁水楊酸鹽(FTL International Inc.，Seigfriend Interchem Corp.)。尼古丁油及尼古丁polacrilex也是潛在的尼古丁源。尼古丁polacrilex是尼古丁-離子交換樹脂絡(luò)合物，由Nicobrand商業(yè)供應(yīng)。
優(yōu)選的是，此口內(nèi)釋放層是在GI道內(nèi)釋放芯之上的膜，含有HPMC 5cps或HPMC 15cps，其數(shù)量為口內(nèi)釋放層的約6～20％重量。優(yōu)選的口內(nèi)釋放層還含有約0.02～0.06％的增塑劑，此增塑劑選自聚乙二醇、丙二醇、礦物油和植物油、以及triethylacetate，和立即釋放的口內(nèi)/頰內(nèi)劑量的足夠尼古丁活性組分，其數(shù)量可以是口內(nèi)釋放層的0.1～0.2％重量。
如上面提及的，使用足以使唾液處于pH7-10范圍的緩沖劑是希望的。這通過使用分開的緩沖劑層或?qū)⒕彌_劑直接加進口內(nèi)釋放層中而做到。
本發(fā)明思考過的緩沖劑包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鋁、以及上述緩沖劑的混合物。當使用緩沖劑而且加至口內(nèi)釋放層內(nèi)時，它們可以以設(shè)計使得唾液達到所希望pH的任何合適數(shù)量而加入。典型的是，口內(nèi)釋放層可包含緩沖物，數(shù)量為約0.5～3.0mg/每片，但應(yīng)明白，可多用或少用，這取決于所希望唾液pH的終點。
GI道內(nèi)釋放芯包含足以產(chǎn)生1-60mg當量尼古丁游離堿的尼古丁源，還可以含有抗抑郁藥、抗焦慮藥，和一種或多種聚合物，這些聚合物根據(jù)所希望的在GI道內(nèi)釋放特點而選擇。例如，如果希望在胃中的尼古丁立即釋放，此芯可含有一種或多種選自親水聚合物和多糖類以及上面討論過的烷基纖維素聚合物的聚合物，還可含有增塑劑，它們均如在前面討論的口內(nèi)釋放層的那樣。
當人們希望在胃和/或腸內(nèi)持續(xù)釋放尼古丁時，此GI道內(nèi)釋放芯含有尼古丁活性組分，任選的抗抑郁劑，及一種或多種選自親水聚合物和多糖類、烷基纖維素和丙烯酸類聚合物的聚合物。
這些聚合物的典型存在量為高達GI道內(nèi)釋放芯的約80％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為約5～50％的范圍內(nèi)。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉，部分交聯(lián)的聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、果膠、明膠、或它們的混合物。最優(yōu)選的親水聚合物是分子量為3,000～100,000的HPMC，GI道內(nèi)釋放芯還可含有填料，其數(shù)量范圍為芯的10-80％，最優(yōu)選為30-60％。此填料為本技術(shù)領(lǐng)域公知的合適填料，其非限制性例子包括磷酸氫鈣、預(yù)凝膠化淀粉、噴霧干燥乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、微品纖維，它們單獨使用或合并使用。最優(yōu)選的填料是磷酸氫鈣和預(yù)凝膠化淀粉，它們單獨使用或合并使用。GI道內(nèi)釋放芯還可含有潤滑劑，其非限制性例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸、植物油、滑石、淀粉、礦物油及PROV。最優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂和硬脂酸，它們單獨使用或合并使用。在芯中的潤滑劑數(shù)量為約0.5-10％，最優(yōu)選為1-4％。此芯任選含有助流劑如二氧化硅、玉米淀粉或滑石，它們單獨使用或合并使用，其范圍為芯的約0.5-10％，最優(yōu)選約為0.5-1.0％。最優(yōu)選的助流劑是二氧化硅。
為了在腸內(nèi)的尼古丁釋放，優(yōu)選使用在GI道內(nèi)釋放芯之上的腸溶涂層，即實際上防止在胃中溶解的涂層。腸溶涂層優(yōu)選是一種或多種丙烯酸聚合物，而且還可以含有一種或多種增塑劑。
對于本發(fā)明的丙烯酸類聚合物適用的增塑劑例子包括但不限于檸檬酸酯例如檸檬酸三乙酯NFXVI、檸檬酸三丁酯、對苯二甲酸二丁酯、以及可能的1，2-丙二醇。已證明適用于提高由丙烯酸膜所形成膜的彈性的其他增塑劑例如EudragitRL/RS清漆溶液，包含聚乙二醇、丙二醇、對苯二甲酸二乙酯、蓖麻油及甘油三乙酸酯。
在本發(fā)明中可以使用任何抗抑郁藥或抗焦慮藥，它們單獨使用或合并使用。抗抑郁藥可以是三環(huán)的抗抑郁藥如阿米替林和地昔帕明，或優(yōu)選是再攝取5-羥色胺的選擇性抑制劑如氟苯氧丙胺、舍曲林、西酞普蘭、氟戊肟胺、pararatine及丁氨苯丙硐。這些藥物應(yīng)以公知的治療有效數(shù)量加入。
腸溶涂層用的疏水物質(zhì)可含有任何公知的能阻止在胃中溶解的藥物上可接受物質(zhì)。優(yōu)選的是腸溶涂層聚合物可以含有藥物上可接受的丙烯酸類聚合物，它包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。此腸溶涂層還可包含填料、增塑劑和本技術(shù)領(lǐng)域公知的其他物質(zhì)。
在某些優(yōu)選實施方案中，此丙烯酸類聚合物由一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物組成。甲基丙烯酸銨共聚物在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的，并以帶有少量季銨基的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的徹底聚合的共聚合物而被描述在NFXVII之中。
為了獲得所希望的溶解分布，有必要將兩種或多種具有不同物理性質(zhì)的甲基丙烯酸銨共聚物加入，這些物理性質(zhì)例如是季銨基與中性(甲基)丙烯酸酯的不同摩爾比。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物，對于制備可根據(jù)本發(fā)明而使用的pH依賴涂層，是有用的、術(shù)語“pH依賴涂層”對本發(fā)明目的來說被定義為具有這樣一些特性(例如溶解性)，這些特性隨環(huán)境pH而改變(例如由于在活體外溶解介質(zhì)的改變導(dǎo)致的，或由于劑型通過胃腸道所導(dǎo)致的)。
例如，有一族由甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和別的中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它們也稱甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，以Eudragit市場供應(yīng)，產(chǎn)自Rohm Tech，Inc。有若干不同類型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介質(zhì)中溶脹和溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。EudragitL是在pH＜約5.7下不溶脹而在pH＞約6下溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH＜約6.5下不溶脹而在pH＞約7下溶解。EudragitRL及EudragitRS是水中可溶脹的，被這些聚合物吸收的水的數(shù)量是pH-依賴性的，但是，涂有EudragitRL及RS的劑型是pH-不依賴性的。術(shù)語“pH-不依賴”對本發(fā)明目的來說被定義為具有這樣一些特性(例如溶解性)，它實際上不受pH影響，即當采用美國藥典XXII(1990)的USP攪拌漿法，在100rpm下在900ml含水緩沖液中，于任何時間內(nèi)在某一pH下釋放的methylphenidate的數(shù)量與在任何別的pH下釋放的數(shù)量之差，不大于10％。
在某些優(yōu)選實施方案中，此丙烯酸類涂層含有兩種供自Rohm Pharma的商品名分別為EudragitRL30D及EudragitRS30D的丙烯酸類樹脂清漆的混合物。EudragitRL30D及EudragitRS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其帶少量季銨基，銨基與殘留的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在EudragitRL30D中為1∶20，而在EudragitRS30D中則為1∶40，平均分子量約為150,000。代碼符號RL(高滲透性)和RS(低滲透性)指這些試劑的滲透性能。EudragitRL/RS混合物在水及消化液中是不溶的。但是，由該混合物形成的涂層在水溶液及消化液中可溶脹、可滲透。
本發(fā)明的EudragitRL/RS分散液可以以任何希望的比例混合到一起，以便最終獲得具有所希望溶解分布的持續(xù)釋放制劑。希望的持續(xù)釋放制劑可以例如由來自100％EudragitRL，50％Eudragit RL和50％EudragitRS，以及10％EudragitRL90％EudragitRS的阻滯涂層而獲得。當然，本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)熟練人員認識到，別的丙烯酸類聚合物也可以使用，例如用EudragitL。
如前面提到的，在希望緩沖劑與尼古丁源分開的場合，采用作為片劑或丸劑最上層的緩沖劑隔離層是有益的。緩沖劑層含有一種或多種把唾液pH從5.6-7.6升至8.0的緩沖劑，從而使尼古丁活性組分轉(zhuǎn)變，以便通過口內(nèi)膜易于吸收。例如，把唾液的pH升至8-9，使尼古丁鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槟峁哦A。堿性介質(zhì)是必要的，以便將尼古丁鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橐子谖盏哪峁哦∮坞x堿。優(yōu)選的是緩沖層的pH應(yīng)為8-11。優(yōu)選的緩沖劑包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鋁，以及上述緩沖劑的混合物。優(yōu)選的緩沖劑是碳酸鈉。緩沖劑優(yōu)選構(gòu)成外部緩沖劑隔離層的約0.01-6％，最優(yōu)選為約0.1-0.3％。構(gòu)成緩沖劑隔離層的其他組分包括成膜物質(zhì)例如親水聚合物和多糖類和/或烷基纖維素聚合物，例如HPMC 5cps，HPMC 15cps，它們構(gòu)成外部緩沖劑隔離層的約6-20％；增塑劑例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇、礦物油、植物油、及Triethyl acetate，它們構(gòu)成外部緩沖劑隔離層的約0.2-0.06％；以及在制造過程中用于溶解物質(zhì)的水。
采用在緩沖劑層與口內(nèi)釋放層之間安置物理隔離層以便進一步將尼古丁活性組分與緩沖物分離是有益的。在這種情況中，可采用在緩沖劑層之上形成物理隔離層，但沒有緩沖劑。
如上面提到的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、植物油、滑石、淀粉、礦物油、PRU，以及它們的混合物。
用于本發(fā)明的助流劑包括二氧化硅、玉米淀粉、噴霧干燥的乳糖、預(yù)凝膠化的淀粉和滑石，它們單獨使用或混合使用。
用于本發(fā)明的填料包括磷酸氫鈣、預(yù)凝膠化的淀粉、噴霧干燥乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、微晶纖維、金合歡膠、阿拉伯膠及其他的普通用于藥物制劑的藥理學(xué)上惰性物質(zhì)，以及它們的混合物。
其他用于提高穩(wěn)定性、吸收性、香味、氣味及口用freshener的組分也可加到制劑中。這類組分包括抗氧化劑如丁基-羥基甲苯和生育酚及其鹽類、維生素E，吸收增強劑如表面活性劑、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精以及環(huán)糊精的其他衍生物；掩蓋尼古丁氣味的調(diào)味劑；以及口用freshener如薄荷、薄荷醇、胡椒、煙草、肉桂、胡椒薄荷、留蘭香、茴香及桉樹；營養(yǎng)性或非營養(yǎng)性(為了對糖尿病人的健康有利或為了減少卡路里消耗)甜味劑。其他組分例如牙齒增白劑、防蛀牙化合物、防細菌化合物及防腐劑也可以加入，而且也已被本發(fā)明預(yù)期的。
在一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種控釋固體制劑，例如片劑，它含有一系列具有不同特性的層，這些層包括緩沖劑隔離層、物理隔離層、口內(nèi)釋放層、及帶有腸溶涂層的GI道內(nèi)釋放芯。此固體制劑優(yōu)選在口內(nèi)釋放層與腸溶涂層之間還可以有一個緩沖劑層。此固體制劑如此設(shè)計，使得在口服時，此制劑產(chǎn)生包括口內(nèi)釋放層(它含有一部分處于立即釋放形態(tài)的尼古丁活性組分)的外層的迅速溶解和吸收，由此導(dǎo)致當此固體口服制劑還在口腔中時藥物在治療血漿中的水平的迅速提高。接著是此固體口服制劑通過胃時的不吸收期，隨后是一旦固體口服制劑的芯到達腸內(nèi)，藥物即從制劑中持續(xù)釋放出來，達到所希望的血漿水平?？梢园压腆w口服制劑放在口腔中或舌頭下，以便外層(包括口內(nèi)釋放層)溶解和/或吸收。隨后，可以將芯連同其剩余的層例如腸溶涂層及任選的緩沖層，用水或不用水而吞咽下。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供被包在膠囊中的珠，其中此膠囊被尼古丁活性組分和其他pH改變組分和/或調(diào)味組分浸漬或覆蓋。在膠囊內(nèi)的每個珠含有GI道內(nèi)釋放芯。每個珠在GI道內(nèi)釋放芯之上可任選含有腸溶涂層或緩沖層。制劑如此設(shè)計，使得在口服時尼古丁從用尼古丁活性組分浸漬或涂覆過的膠囊中迅速溶解，從而導(dǎo)致當制劑仍在口腔中時藥物在治療血漿中的水平迅速升高。接著是當制劑通過胃時的低吸收期(如果不采用腸溶涂層的話)或不吸收期(如果包括腸溶涂層的話)，隨后是一旦它們到達腸內(nèi)，藥物從珠中控釋出來，以維持血漿藥物水平。膠囊可以放在口腔中以便尼古丁的吸收，以后可以用水或不用水而將膠囊吞咽下。任選尼古丁浸漬或覆蓋過的膠囊可以如此設(shè)計，使它在口腔中完全溶解和使得使用人能僅吞下小丸。對于這樣一種膠囊，這些珠可以進行腸溶涂覆，以便這些珠在到達腸之前它們?nèi)酝暾?br> 在本發(fā)明的別的實施方案中，可以調(diào)整珠的大小和藥物從制劑釋放的能力分布(profile)，以便獲得所希望的藥物代謝動力學(xué)分布。
在另一優(yōu)選實施方案中，固體制劑包括外部緩沖隔離層、物理隔離層、立即釋放層(它含0.25mg-1.0mg尼古丁堿，以便在服下1-10分之內(nèi)控制香煙癮)和內(nèi)部的持續(xù)釋放芯(它含有20-60mg尼古丁堿，可以在6-24小時內(nèi)升高尼古丁血漿水平)。此固體配制可以任選在立即釋放層及內(nèi)部持續(xù)釋放芯之間有一個腸溶涂層。此固體制劑可以任選在立即釋放層及腸溶涂層之前有一個緩沖劑層，或者，在沒有腸溶涂層時，在立即釋放層及內(nèi)部持續(xù)釋放芯之前有一個緩沖劑層。
本發(fā)明還涉及口內(nèi)控釋制劑，它們既迅速起效又在以后維持血漿濃度，隨后在睡覺期間降低尼古丁血漿濃度至低于最小有效濃度，以減少與高尼古丁濃度相關(guān)的對睡覺的打擾。
在某些優(yōu)選實施方案中，取決于所用的持續(xù)釋放制劑，此制劑提供了在口服后的約2～30分鐘內(nèi)達到尼古丁活性組分最大血漿濃度，并在口服后至少約4小時產(chǎn)生有效血液水平。
本發(fā)明的制劑如此設(shè)計，使得在口內(nèi)吸收之后，由于外層的迅速溶解和吸收，產(chǎn)生治療血漿水平的迅速升高，隨后在尼古丁從GI道內(nèi)釋放組分控釋之后的低吸收期，以維持治療血漿水平。在從口內(nèi)釋放組分釋放出的尼古丁被吸收后，按照藥物的消失動力學(xué)，血漿水平會降低。
用GI道內(nèi)釋放芯制劑制造的片(球體、珠等等)，通過用合適大小篩子進行過篩、將各組分混合及將所得混合物擠壓至硬度約為5-20scu而制得。擠壓機是在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的，例如stoke F3可用于制造持續(xù)釋放芯。用GI道內(nèi)釋放芯的制劑涂覆的球或珠通過例如將藥物活性劑溶于水中以及隨后用Wurster芯棒把此溶液噴到基質(zhì)例如Nu Pariel18/20珠之上制得。這些外加的成分任選在涂珠之前也被加入以幫助藥物粘結(jié)到珠上，和/或在溶液著色前加入，等等。例如，可以將帶或不帶著色劑(例如Opadry，由Colorcon，Inc.商業(yè)供應(yīng))的含羥丙基甲基纖維素等的產(chǎn)物，在將它涂到珠上之前，加到溶液中并將此溶液混合(例如混合1小時)。然后還可以任選用緩沖劑將所得的已涂覆基質(zhì)(在本實施例中是珠)進行涂覆，將治療活性劑與腸溶涂層分離。適用隔離劑的例子是含有羥丙基甲基纖維素的隔離劑。但是，任何本技術(shù)領(lǐng)域公知的成膜劑均可使用。優(yōu)選的是此隔離劑不影響最終產(chǎn)品的溶解速度。
然后這些珠可用疏水物質(zhì)的水溶液進行涂覆，疏水物質(zhì)的水分散液優(yōu)選還含有有效量的增塑劑，如檸檬酸三乙酯?？梢允褂妙A(yù)配制的乙基纖維素含水分散液，例如Aquacoat或Surelease。如果使用Surelease，不必分開地加入增塑劑?；蛘?，可以使用丙烯酸類聚合物的預(yù)配制含水分散液，例如Eudragit。
本發(fā)明的腸溶涂層溶液除了含有成膜劑、增塑劑和溶劑(即水)外，還優(yōu)選含有著色劑以使產(chǎn)品精美和區(qū)分產(chǎn)品?？梢詫⒅珓┘拥街委熡没钚詣┑娜芤褐?，或者除了疏水物的含水分散液外，再加入著色劑。例如，可以通過使用基于水基、乙醇或丙二醇基的著色劑分散液，研磨過的鋁薄片及遮光劑如二氧化鈦而往Aquacoat加入著色劑，使用的方法是利用剪切力把著色劑加至水溶聚合物溶液中，然后利用低剪切力加至已增塑的Aquacoat中。作為代替，任何使本發(fā)明制劑產(chǎn)生顏色的適合方法均可使用，當丙烯酸類聚合物的含水分散液被使用時，適合于使制劑產(chǎn)生顏色的組分包括二氧化鈦和有色顏料例如氧化鐵顏料。但是，顏料的加入可能增大涂料的阻滯作用。
在將疏水聚合物如烷基纖維素的含水分散液涂到基質(zhì)的配制之中，優(yōu)選的是，將已涂覆的基質(zhì)在高于已增塑聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、相對濕度大于環(huán)境條件下進行固化，直至達到終點為止，此終點是指已涂覆的制劑已達到這樣一種溶解分布，即當處于貯存條件例如高溫和/或高濕度之下，溶解分布實際上不受影響。通常，在這些制劑中，固化時間約為24小時或更長，固化條件可以例如是約60℃和85％相對濕度。關(guān)于這類制劑的穩(wěn)定化的詳細信息公布在美國專利5,273,760、5,681,585及5472712之中，它們均作為一個整體被收作參考文獻。
本發(fā)明的已涂制劑的持續(xù)釋放分布能夠予以改變，例如通過改變用疏水物的含水分散液進行的涂覆的數(shù)量，通過改變相對于疏水物的增塑劑數(shù)量，通過加入別的組分或賦形劑，通過改變制造方法，等等。最終產(chǎn)物的溶解分布也可以改進，例如通過增大或降低腸溶涂層的厚度。
已增塑的疏水物質(zhì)的含水分散液可以涂到含有治療用活性劑的基質(zhì)上，方法是用本技術(shù)領(lǐng)域公知的合適噴涂設(shè)備進行噴涂。在優(yōu)選實施方案中，使用了Wurster流態(tài)化床體系，在其中，從底部附近噴入的空氣噴射流，使芯物質(zhì)流態(tài)化并影響干燥，而同時被噴上丙烯酸類聚合物涂層?？紤]到治療用活性劑的物理特性和加入增塑劑的方式等等，優(yōu)選使用足夠數(shù)量的疏水物含水分散液，以便當已涂覆基質(zhì)暴露于含水溶液例如胃液時，獲得治療用活性劑(即藥物)預(yù)定持續(xù)釋放。在用疏水物涂覆后，用成膜劑例如Opadry再進行涂覆，也任選涂覆于珠上。為了基本上減少珠的聚集，這種涂層應(yīng)提供。
從本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑的尼古丁和/或抗抑郁劑的釋放，能被進一步影響，即通過加入一種或多種釋放改進劑，或通過提供穿過涂層的一個或多個通道，而調(diào)整到所希望的速度。疏水物與水溶物的比例，除了別的因素外，還根據(jù)所需釋放速度和所選物質(zhì)的溶解度特性來決定。
起成孔劑作用的釋放改進劑可以是有機的或無機的，并包括在使用環(huán)境中可從涂層中溶解、萃取或浸濾出來的物質(zhì)。成孔劑可包含一種或多種親水物質(zhì)如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素。
本發(fā)明的持續(xù)釋放芯也可包括侵蝕促進劑如淀粉sr(Primcontrol)和樹膠。
本發(fā)明的持續(xù)釋放芯還可包括在使用環(huán)境中適用于形成微孔薄片的物質(zhì)，例如由碳酸的線型聚酯組成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基在聚合物鏈中重復(fù)出現(xiàn)。
釋放改進劑還可包括半滲透聚合物。在某些優(yōu)選實施方案中，釋放改進劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或甲基丙烯酸酯共聚物，或者上述的任何混合物。
實施例1-控釋片劑(濕涂)的制造和組成各層的示意圖如圖1所示。
實施例1(a)-GI道內(nèi)(持續(xù))釋放芯(層4)為形成內(nèi)芯，全部原料均用合適篩子過篩，并在PK摻混機中以10-15RPM混合10分鐘。在這些組分被混合后，用深凹面約為5/16″的沖壓機和F3壓機將這一物質(zhì)壓成硬度為4-10SCU的220-240mg片芯。用于形成該實施例的持續(xù)釋放芯的組分列于下表1中。
表1
實施例1(b)-口內(nèi)釋放層(層3)用HPMC 5cpc、HPMC 15cpc及丙二醇以表2所列比例制成約10-12％(w/w)固體含量膜水溶液的混合物1000g。隨后，往200g膜溶液中加入6.5g尼古丁酒石酸氫鹽。將得自實施例1(a)的芯1000g(相當于4310片)放入涂布盤(Acela Cota，12″直徑)中，并將此膜溶液以每分鐘6-8g的速度噴出。入口溫度為80-90℃，出口溫度為38-42℃。噴出期間涂覆盤以10-12rpm旋轉(zhuǎn)。繼續(xù)噴出直到膜溶液噴完(206.5g)。涂覆后獲得的大約重量約為3％w/w。
表2
實施例1(c)-物理隔離層(層2)用HPMC 5cpc、HPMC 15cpc及丙二醇以表3所列比例制成約10-12％固體含量(w/w)的膜水溶液的混合物1000g。隨后用這一膜水溶液噴在實施例1(b)的立即釋放層頂部。使用了約100-200g這種中性溶液。
表3
實施例1(d)-緩沖隔離層(層1)用HPMC 5cp、HPMC 15cpc、丙二醇及碳酸鈉以表4所列比例制成約10-12％固體含量膜水溶液的混合物1000g，得到高pH溶液(pH8-10)。用這一膜水溶液噴在實施例1(c)的物理隔離層頂部。在這一實施例中用了約100-200g這種高pH溶液。
表4
實施例1(e)為說明本發(fā)明的尼古丁劑型的釋放特性，把實施例1的固體劑型放在USP I型裝置(籃)中，并在37℃(±0.5℃)的USP磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4)中以100RPM旋轉(zhuǎn)。在5、15、30、45、60和90分鐘并在2、3、4、6、8和12小時收集樣品以測定釋放出的尼古丁。結(jié)果列于下圖表1中。
圖表1
實施例2-控釋片劑(干涂)的制造和組成各層的示意圖如圖3所示。
實施例2(a)-胃腸道(持續(xù))釋放芯按照實施例1(a)或?qū)嵤├?，用表8、9及10的片劑，制造GI道內(nèi)持續(xù)釋放芯，具體依據(jù)所希望的溶解分布是6-12小時或更長時間而定。
實施例2(b)-口內(nèi)釋放層，為在口腔內(nèi)快速崩解而采用快溶工藝此口內(nèi)釋放層由下表5中所列組分組成。原料均通過#20US篩子過篩，但山梨糖醇除外。胡椒薄荷和藍#2則通過#5US篩子過篩。全部原料均在PK摻混器中以10-15RPM混合10分鐘。使用F3單沖壓機，用手把1000mg立即釋放摻混物裝入沖壓模子中。把實施例2(a)的持續(xù)釋放芯放在位于沖壓模中的口內(nèi)釋放部分的中間的上部，進行擠壓，得到有兩部分的片，GI道內(nèi)持續(xù)釋放芯在內(nèi)部，而口內(nèi)釋放部分構(gòu)成外殼。作出的改變可以是用外層把GI道內(nèi)持續(xù)釋放芯完全包起來。
表5
實施例3-控釋膠囊的制造和配方控釋膠囊的示意圖如圖4所示。
通過將尼古丁酒石酸氫鹽混合進聚合物基質(zhì)中以獲得持續(xù)釋放分布而制得直徑6-8mm的圓片。這些片具有不同強度和溶解分布，例如1型片含相當11mg尼古丁堿的33.33mg尼古丁酒石酸氫鹽，2型含有相當于6mg尼古丁堿的18.2mg尼古丁酒石酸氫鹽，3型含有相當于3mg尼古丁堿的9.2mg尼古丁酒石酸氫鹽。
緩沖的混合物，口內(nèi)釋放混合物及1、2和3小丸的組成列于表6、7、8、9和10。
表6
表7
表8
表9
表10
將00號的硬明膠膠囊首先用含表#7組分的緩沖混合物填充，而當1、2和3型小丸形成時(5/16″圓形深凹腔沖頭，硬度8-10scu)，將它們填入硬的明膠膠囊內(nèi)部，然后最后填入含尼古丁的立即釋放物。把蓋子扣進硬明膠膠囊的體內(nèi)。
實施例4含尼古丁珠的控釋膠囊控釋膠囊的示意圖如圖5所示。
本實施例提供了包入膠囊中的尼古丁珠，此膠囊則用改變pH和/或調(diào)味組分進行了浸漬或復(fù)蓋。膠囊中的每個珠含有內(nèi)部控釋芯。人們預(yù)想，此膠囊可放在口腔中，而明膠層被溶解。隨后，此膠囊可以用水或不用水而吞下，而膠囊的殘留物及小珠運動通過胃部，使得藥物從小珠控釋出來，維持血漿水平。
任選如此設(shè)計膠囊，以便在口腔中完全溶解，和使得使用者僅吞下小丸。關(guān)于這種膠囊，這些珠可以進行腸溶涂覆，以便維持這些珠不損傷直到它們到達腸為止。任選每個珠在內(nèi)部持續(xù)釋放芯之上可以含有也可不含有不同厚度的腸溶涂層或緩沖層，以具有不同溶解分布如立即釋放和6/12小時持續(xù)釋放。這些珠可以任選在腸溶涂層與內(nèi)部持續(xù)釋放芯之間有一緩沖劑層。它然后使尼古丁從浸漬或涂覆了尼古丁活性組分的珠中迅速溶解，因而導(dǎo)致當此制劑仍在口腔中時藥物迅速提高到治療血漿水平。
實施例5制劑的示意圖如圖6所述。
實施例5提供了一種持續(xù)釋放尼古丁芯，它被包在膠囊之中，此膠囊的一側(cè)已用pH改變組分和/或調(diào)味組分浸漬或覆蓋，另一側(cè)則用立即釋放尼古丁浸漬。包覆的技術(shù)可以是將芯浸在明膠溶液之中，或用兩片軟明膠包裹。此膠囊可放在口腔中把立即釋放的尼古丁吸收。然后借助或不借助水而可以把膠囊吞下，膠囊的殼可以如此設(shè)計，以便在口腔中完全溶解，以及使使用者吞下持續(xù)釋放芯；或者如果不接受，在口腔中水化之后仍然維持不損傷，以生成更滑動的表面以有利吞下。
權(quán)利要求
1.一種口服控釋制劑，它迅速開始減輕尼古丁癮，隨后是減輕尼古丁癮的持續(xù)期，包含a)對口腔和/或頰腔運送立即釋放尼古丁的口內(nèi)釋放組分；b)對胃和/或腸持續(xù)運送尼古丁釋放的胃腸(GI)道內(nèi)釋放組分。
2.權(quán)利要求1制劑是固體。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中該固體包括小丸、片劑或膠囊，其中a)該口內(nèi)釋放組分是口內(nèi)釋放層，它位于GI道內(nèi)釋放組分之上；及b)該GI道內(nèi)釋放組分是GI道內(nèi)釋放芯，它位于該口內(nèi)釋放層之下。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中該GI道內(nèi)釋放組分在胃內(nèi)產(chǎn)生尼古丁的立即釋放。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中該GI道內(nèi)釋放組分也在腸內(nèi)產(chǎn)生尼古丁釋放。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中在腸內(nèi)的尼古丁釋放是持續(xù)釋放。
7.權(quán)利要求5的制劑，其中在腸內(nèi)的尼古丁釋放是立即的。
8.權(quán)利要求3的制劑，其中在胃中，很少或沒有尼古丁釋放，而尼古丁被釋放進腸中。
9.權(quán)利要求1的制劑是膠囊劑。
10.權(quán)利要求9的制劑，包含a)膠囊，它往口腔和/或頰腔中立即釋放尼古??；b)在該膠囊中的珠，它往GI道釋放尼古丁。
11.權(quán)利要求9的制劑，包含a)膠囊；及b)在該膠囊中的物質(zhì)，它在口內(nèi)立即釋放尼古丁以及GI道內(nèi)釋放立即尼古丁。
12.權(quán)利要求3和11的制劑，其中該口內(nèi)釋放組分還包括緩沖劑，其數(shù)量足以使唾液的pH改變?yōu)閜H7-pH10，以便提高通過口腔和頰腔的粘膜對尼古丁的吸收。
13.權(quán)利要求3的制劑，還含有在該口內(nèi)釋放層之上或之下的緩沖劑層，其中該緩沖劑層含有當尼古丁在口內(nèi)立即釋放時被放出的緩沖劑，以便優(yōu)化唾液的pH，使得尼古丁經(jīng)過口腔和頰腔的粘膜而被優(yōu)化吸收。
14.權(quán)利要求13的制劑，還含有位于口內(nèi)釋放層與緩沖劑層之間的物理隔離層。
15.權(quán)利要求3的制劑，還含有位于口內(nèi)釋放層和GI道內(nèi)釋放芯之間的腸溶涂層，使得在口腔/頰腔內(nèi)立即釋放尼古丁后，在胃內(nèi)僅有很少或沒有尼古丁釋放，而在腸內(nèi)則產(chǎn)生尼古丁的持續(xù)的或立即的釋放。
16.權(quán)利要求3的制劑，其中該口內(nèi)釋放層是一層膜，它含有i)尼古丁的源；ii)一種或多種水溶的成膜聚合物；iii)一種或多種增塑劑；及iv)溶劑，其數(shù)量是以形成該水溶聚合物與增塑劑的膜。
17.權(quán)利要求16的制劑，其中該水溶聚合物是選自親水聚合物和多糖類以及烷基纖維素聚合物中的一種或多種。
18.權(quán)利要求17的制劑，其中該親水聚合物和多糖類以及烷基纖維素選自羧甲基纖維素鈉、部分交聯(lián)的聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚環(huán)氧乙烷、果膠、明膠、硅酸鈣、乙基纖維素、淀粉、樹膠或它們的混合物。
19.權(quán)利要求17的制劑，其中在口內(nèi)釋放層中的該水溶聚合物存在量范圍是該口內(nèi)釋放層的約35％-95％重量。
20.權(quán)利要求19的制劑，其中在口內(nèi)釋放層中的該水溶聚合物存在量范圍是該口內(nèi)釋放層的約75％-95％重量。
21.權(quán)利要求20的制劑，其中該水溶聚合物的存在量是該口內(nèi)釋放組分的約80％重量。
22.權(quán)利要求18的制劑，其中該水溶聚合物選自乙基纖維素及HPMC。
23.權(quán)利要求16的制劑，其中該增塑劑選自聚乙二醇、丙二醇、礦物油和植物油、triethylacetate、癸二酸二丁酯、對苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰化的單酸甘油酯、對苯二甲酸酯、蓖麻油及它們的混合物。
24.權(quán)利要求23的制劑，其中于該口內(nèi)釋放層中該增塑劑存在數(shù)量為該水溶聚合物的約1％-10％。
25.權(quán)利要求23的制劑，其中該一種或多種增塑劑選自丙二醇、triethylacetate及檸檬酸三乙酯。
26.權(quán)利要求1的制劑，其中該尼古丁在該制劑中以尼古丁的藥物上可接受的鹽存在。
27.權(quán)利要求26的制劑，其中該尼古丁鹽在該口內(nèi)釋放層中存在量在0.1-2.0％重量的范圍內(nèi)。
28.權(quán)利要求26的制劑，其中該藥物上可接受的鹽選自尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁酒石酸氫鹽、尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸鹽、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅一水化物及尼古丁水楊酸鹽。
29.權(quán)利要求28的制劑，其中該鹽是尼古丁酒石酸氫鹽。
30.權(quán)利要求1的制劑，其中該尼古丁選自尼古丁油及尼古丁離子交換樹脂絡(luò)合物。
31.權(quán)利要求30的制劑，其中該樹脂絡(luò)合物是尼古丁polacrilex。
32.權(quán)利要求12和13的制劑，其中該緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、以及它們的混合物。
33.權(quán)利要求13的制劑，其中該緩沖劑層包含緩沖劑及成膜聚合物。
34.權(quán)利要求33的制劑，其中該緩沖劑的存在量為該緩沖劑層的約0.01-0.06％重量。
35.權(quán)利要求32的制劑，其中該緩沖劑是碳酸鈣。
36.權(quán)利要求33的制劑，還含有一種或多種增塑劑。
37.權(quán)利要求15的制劑，其中該腸溶涂層是藥物上可接受的丙烯酸聚合物的膜。
38.一種口內(nèi)控釋劑型，它含有i)GI道內(nèi)釋放芯，它由在聚合物基體中的尼古丁組成，而這種基體選自親水聚合物和多糖類、烷基纖維素聚合物、丙烯酸類聚合物及它們的混合物的一種或多種；ii)在該芯上的口內(nèi)釋放層，而此芯含有在一種或多種親水聚合物和多糖類、烷基纖維素聚合物及它們的混合物的膜之中的尼古丁；及緩沖劑層，它含有iii)在位于該口內(nèi)釋放層之上的聚合物膜中的一種或多種緩沖劑，而該緩沖劑的存在量足以調(diào)整唾液的pH至優(yōu)化尼古丁在口腔/頰腔中的吸收的范圍。
39.權(quán)利要求38的制劑，還包括位于該緩沖劑層及口內(nèi)釋放層之間的物理隔離層，該隔離層是聚合物膜，它防止在該口內(nèi)釋放層中的尼古丁與在該緩沖劑層中的緩沖劑相互作用。
40.權(quán)利要求38的制劑，還含有位于該芯及該口內(nèi)釋放層之間的腸溶涂層。
41.一種對需要的病人提供尼古丁取代治療的方法，它使用含有口內(nèi)尼古丁釋放組分和GI道內(nèi)尼古丁釋放組分的口內(nèi)控釋制劑，包括下列步驟a)將該制劑放入病人的口腔/頰腔內(nèi)一段時間，此時間足以從該口內(nèi)釋放組分往口腔/頰腔輸送尼古丁，從而減輕起初的尼古丁癮；及b)隨后吞咽下該制劑，往該病人的GI道提供來自GI道內(nèi)釋放組分的尼古丁持續(xù)釋放，從而持續(xù)減輕尼古丁癮。
42.權(quán)利要求41的方法，其中該口內(nèi)釋放組分在口服后產(chǎn)生的尼古丁血漿水平足以減輕尼古丁癮約2～30分鐘。
43.權(quán)利要求41的方法，其中該GI道內(nèi)釋放組分在口服后產(chǎn)生的尼古丁血漿水平足以減輕尼古丁癮至少約4小時。
44.權(quán)利要求41的方法，其中該口內(nèi)釋放組分含有約0.25mg-1.0mg尼古丁游離堿。
45.權(quán)利要求41的方法，其中該GI道內(nèi)釋放組分含有約10-60mg尼古丁游離堿。
46.權(quán)利要求41的方法，其中該制劑還含有起治療有效量的抗抑郁藥。
47.權(quán)利要求46的方法，其中該抗抑郁藥選自選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和三環(huán)抗抑郁劑。
48.權(quán)利要求47的方法，其中該選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑選自氟苯哌苯醚、氟苯氧丙胺、舍曲林、西酞普蘭、氟戊肟胺、pararetine及丁氨苯丙酮。
49.權(quán)利要求47的方法，其中該三環(huán)抗抑郁藥選自阿米替林和地昔帕明。
50.權(quán)利要求1的制劑，還含有治療有效量的抗抑郁藥和/或抗焦慮藥。
51.一種口內(nèi)控釋制劑，它含有雙成分GI道內(nèi)釋放組分，它在胃中產(chǎn)生立即的尼古丁活性組分釋放和在腸內(nèi)的尼古丁釋放，這雙成分GI道內(nèi)釋放組分包括a)用于對腸立即或持續(xù)尼古丁釋放的腸道內(nèi)釋放組分；及b)用于對胃立即釋放混合物的胃內(nèi)釋放層。
52.權(quán)利要求1的制劑，還包括位于腸內(nèi)釋放芯與胃內(nèi)釋放層之間的腸溶涂層。
全文摘要
本發(fā)明提供了－種新口服制劑，它含有尼古丁活性組分，還可以含有抗抑郁藥，這些制劑通過控制釋放活性組分，減輕人們試圖戒煙期間可能感受的一些尼古丁退癮性腦綜合癥。
文檔編號A61K9/52GK1822819SQ02824852
公開日2006年8月23日 申請日期2002年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月2日
發(fā)明者普拉薩德·S·阿杜蘇米利, 庫昂·Q·安, 陳成裕, 約翰·J·劉, 斯坦利·J·萊奇 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司