抗膽堿藥物格隆溴銨及組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種作為抗膽堿劑的藥物組合物，特別是涉及一 種作為抗膽堿劑的包含格隆溴銨的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 格隆溴銨，其英文名為Glycopyrronium Bromide或Glycopyrrolate，其典型的中 文化學名為：（3RS) _3_ [ (2SR) - (2-環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙?；┭趸鵠-1，1-二甲基 吡咯烷鑰溴化物，典型的英文化學名為：（3RS) -3-[ (2SR) - (2-CyCl0pentyl-2-hydr0Xy-2-p henylacetyl)oxy]_l, l-dimethylpyrrolidinium bromide，其分子式為 C19H28BrNO3,分子量 為398. 3,其典型的化學結構式為：
[0004] 即，作為藥用的格隆溴銨是（3R) _3_ [ (2S) - (2_環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙酰基） 氧基]_1，1_二甲基R比略燒鐵溴化物和（3S) _3_[ (2R) - (2-環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙酰 基）氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鑰溴化物一組對映體。
[0005] 格隆溴銨為白色或幾乎白色的結晶性粉末，易溶于水、甲醇、乙醇，在三氯甲烷或 乙醚中幾乎不溶。
[0006] CN101133021A(中國專利申請?zhí)?00680006901. 5，索塞，授權公告號 CNlO 1133021B)公開了格隆溴銨的結晶和純化方法。包括格隆胺堿與溴甲烷在溶劑中的反 應，其中對所述溶劑進行選擇以便所述產物的非對映異構體中非對映異構體R，S和S，R的 比例相對于非對映異構體R，R和S，S的比例占優(yōu)勢。并通過一個或多個控制結晶步驟分離 所期望的非對映異構體。從該專利文獻可見，在制備的后期階段，將格隆胺堿（可簡稱為GP 堿或GP堿雜質）在適宜的溶劑中與溴甲烷反應，得到格隆溴銨，基本操作過程是：
[0007]
[0008] 本發(fā)明涉及的是作為藥用的格隆溴銨，在與其對映體雜質一起描述并便于區(qū) 別時，本發(fā)明作為藥用的格隆溴銨亦可稱為3R2S/3S2R格隆溴銨，而其另外存在的一對 對映體雜質可稱為3S2R/3S2S雜質或3S2R/3S2S格隆溴銨或者其它類似的稱謂，正如 CN101133021B說明書[0032]段所述的，本發(fā)明涉及的是作為藥用物質的R，S/S，R格隆溴 銨，而與相對的是兩個構型分別為R，R和S，S的雜質，它們在本發(fā)明中可簡稱為R，R/S，S 雜質或者稱為赤型異構體或者稱為R，R/S，S格隆溴銨。所述R，R/S，S雜質或者稱為赤型 異構體即是：（3RS) [ (2RS)- (2-環(huán)戊基羥基苯基乙醜基）氧基]-1，I- 二甲基 P比略燒鐵溴化物，英文名（3RS) _3_[ (2RS) - (2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl) oxy]_l, l-dimethylpyrrolidinium bromide，化學結構式為：
[0010] 除了 R，R/S，S雜質外，根據上述CN101133021A及其它文獻的制備方法，作為藥用 的格隆溴銨中還可能殘余有微量的GP堿雜質。
[0011] 例如，CN103159659A(中國專利申請?zhí)?01110426038. 1，沈陽藥科）公開了毒蕈堿 受體拮抗劑格隆溴銨的制備方法，其特征在于：苯乙酮酸經格氏反應、酯化反應制得a-環(huán) 戊基扁桃酸甲酯，再與N-甲基吡咯烷-3-醇經酯交換、季銨化反應制得格隆溴銨。
[0012] 以及例如，CN102627595A (中國專利申請?zhí)?01210069208. X，徐奎）公開了格隆溴 銨的制備方法，更具體地說，涉及富集高純度（3R，2'S)和（3S，2'R)格隆溴銨以及合成方法 中涉及到新的中間體的制備方法。據信該發(fā)明克服了現有技術存在收率低、污染大等缺陷， 提供了一種收率高、環(huán)境污染小、純化簡便的制備式（I)的格隆溴銨的制備方法，該方法制 備的格隆溴銨熔點為195°C~198°C。
[0013] 作為一種抗膽堿能藥，在臨床上可用于麻醉、消化性潰瘍、流涎病等。格隆溴銨為 季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調節(jié)胃腸蠕動作用；本品還有比阿托品更強的抗唾 液分泌作用，但沒有中樞性抗膽堿活性。臨床上通常用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃 酸分泌過多等癥。療效與普魯苯辛相仿或超過。靜注或肌注可用于麻醉前給藥，以抑制腺 體分泌，作用可持續(xù)約7小時。用量用法：口服，每次1~2mg，1日3~4次，飯后及睡前 月艮；維持量每次lmg，每日2次；1次極量為4mg，1日極量為12mg ;麻醉前給藥，靜注或肌注 0. 2~0. 4mg。臨床上已經可使用的劑型有其片劑（0. 5mg/片、Img/片）、口服溶液、注射液 (0? 2mg/mL)等。
[0014] 市售藥品的安全、有效、可控是業(yè)界極為關注的。即使已成功地應用于臨床，本領 域技術人員仍然期待為格隆溴銨提供一種具有良好藥學性能的藥物產品例如藥物制劑。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明人已經發(fā)現，使用特定的處理工藝可以同時有效地降低格隆溴銨中R，R/ S，S雜質和GP堿雜質的含量，并且顯示具有低雜質的藥用格隆溴銨及其制備的制劑例如其 注射液顯示出人意料的藥學性質例如穩(wěn)定性和/或生物學性質例如安全性。本發(fā)明因此發(fā) 現而得以而完成。
[0016] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種供藥用的原料藥的制備方法，該原料藥的活性 成分為格隆溴銨，該方法包括使用有機溶劑對包含格隆溴銨的原料藥進行精制的步驟。
[0017] 在本發(fā)明中，術語格隆溴銨為下式I化合物：
[0018]
[0019] 及其對映體。
[0020] 在本發(fā)明方法中，上述"對包含格隆溴銨的原料藥進行精制的步驟"中，所述術語 "包含格隆溴銨的原料藥"其可以是粗制原料藥或粗品，例如可以是按照現有技術方法制 備得到的原料藥，盡管現有技術方法制備得到的原料藥同樣可以用于制劑例如注射液的制 備，但是通過本發(fā)明方法對該現有技術的原料藥進一步加工，以使它和由它制備成的制劑 賦予更優(yōu)良的性能，例如更好的穩(wěn)定性、更好的安全性。
[0021] 本發(fā)明所述"供藥用的原料藥"或"原料藥"其可作為藥物組合物例如藥物制劑生 產用的原料藥，因此其亦可理解為式I化合物及其對映體即格隆溴銨的原料藥。眾所周知 的，作為制備藥物制劑的供藥用的原料藥，它們中包括作為主要組分的式I化合物及其對 映體，還可以包含符合規(guī)定限度的微量雜質。
[0022] 根據本發(fā)明第一方面的方法，其包括對包含格隆溴銨的原料藥進行重結晶以達到 精制目的的步驟。
[0023] 根據本發(fā)明第一方面的方法，所述重結晶是將原料藥溶解于第一溶劑中，接著向 該溶液中添加第二溶劑，以使格隆溴銨從溶劑中沉淀出結晶。
[0024] 根據本發(fā)明第一方面的方法，所述第一溶劑選自：水、甲醇、乙醇、1-辛醇、苯甲 醇、二甲亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其組合。在一個實施方案中，所述第一溶劑選自：乙 醇、1-辛醇、二甲亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其組合。在一個實施方案中，所述第一溶劑 是乙醇和乙酸乙酯的混合物。在一個實施方案中，所述第一溶劑是乙醇與乙酸乙酯體積比 100 :7~20的混合物，優(yōu)選是乙醇與乙酸乙酯體積比100 :10~16的混合物。在本發(fā)明中， 如未另外說明，提及的乙醇是無水乙醇。
[0025] 根據本發(fā)明第一方面的方法，所述第二溶劑選自：乙醚、甲乙醚、叔丁基甲基醚、正 庚烷、正己烷、正戊烷及其組合。在一個實施方案中，所述第二溶劑選自：乙醚、甲乙醚、叔丁 基甲基醚及其組合。在一個實施方案中，所述第二溶劑是甲乙醚。
[0026] 根據本發(fā)明第一方面的方法，所述第一溶劑與第二溶劑的體積比為1 :7~25,例 如1 :10~20,例如1 :10~15。
[0027] 根據本發(fā)明第一方面的方法，其中所述的重結晶是照本領域技術人員的一般操作 方法進行的，特別是在較高溫度例如在40°以上直至溶劑回流溫度以下的溫度范圍內（例 如在55~60°C的溫度下）將溶質溶解于溶劑中，接著在較低溫度下例如在0~10°范圍 內使物料結晶，接著濾出結晶，干燥，以獲得本發(fā)明的原料藥。根據需要可進行多次重結晶。
[0028] 根據本發(fā)明第一方面的方法，將原料藥溶解于第一溶劑中時，本領域技術人員通 常理解此時所用溶劑量越低越好，通常是只要達到稍高于溶解量的體積，例如達到2~4倍 溶解量的溶劑體積，以便為后續(xù)結晶和后處理創(chuàng)造條件。因此在本發(fā)明中不必對該第一溶 劑用量作特別規(guī)定。但是為了獲得良好的分離效果，在本發(fā)明一個實施方案中，可以使原料 藥以0. 1~0. 5g/ml (例如0. 1~0. 2g/ml)的濃度溶解于第一溶劑中的比例進行處理。
[0029] 已經發(fā)現，使用本發(fā)明的結晶方法可以同時有效地除去赤型異構體雜質和GP堿 雜質。
[0030] 在本發(fā)明中，赤型異構體是指以下式Ix化合物
[0031]
[0032]
[0033] 及其對映體。其作為雜質任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。其在本發(fā)明中 亦可稱為雜質Ix或Ix雜質或Ix或者其它類似稱謂（為式Ix化合物及其對映體的混合 物）。
[0034] 在本發(fā)明中，格隆胺堿（可簡稱為GP堿或GP堿雜質）是指以下式Iy化合物
[0035]
其作為雜質任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。 其在本發(fā)明中亦可稱為雜質Iy或Iy雜質或Iy或者其它類似稱謂。
[0036] 在本發(fā)明中，以下式Iz化合物
[0037]
其作為雜質任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。其在本 發(fā)明中亦可稱為雜質Iz或Iz雜質或Iz或者其它類似稱謂。
[0038] 根據本發(fā)明第一方面的方法，其所制得的原料藥中包括作為主要組分的格隆溴 銨，以及任選的作為雜質的赤型異構體，赤型異構體相對于格隆溴銨而言含量低于〇. 5% (例如低于0.4%，例如低于0.3% )。
[0039] 在本發(fā)明的原料藥（其中包含作為活性成分的式I化合物及其對映體即格隆溴 銨）中，赤型異構體雜質的含量是以其本身相對于格隆溴銨的重量百分量計，即：對于某一 批本發(fā)明原料藥或以其為原料制成的藥物組合物例如制劑的物料，計算其中雜質赤型異構 體的含量時，可以用下式計算：
[0040] 雜質赤型異構體含量（％) =(該物料中雜質赤型異構體的質量+該物料中格隆 溴銨的質量）X 100%
[0041] 根據以上定義，上述物料既可以是以式I化合物及其對映體為主要組成的原料 藥，亦可以是以式I化合物及其對映體為活性成分并添加有其它藥用輔料的藥物組合物， 例如藥物制劑，例如注射液。由此，雜質赤型異構體含量的計算不會因其它成分例如藥用輔 料的存在而受到影響。本發(fā)明涉及的其它雜質例如雜質Iy和雜質Iz以及其它雜質的計算 時，亦是以相同方式處理的。下面【HPLC-A】和【HPLC-B】測定并計算赤型異構體、雜質Iy、 雜質Iz以及其它雜質相對于格隆溴銨的含量中雖然是通過供試品溶液中二者的濃度比較 計算的，由于在配制供試品溶液時雜質與格隆溴銨的稀釋倍數相同或者可以確定，因此這 種濃度比較與上式中的質量比較在本質上是相同的。
[0042] 在本發(fā)明中，測定雜質Ix含量的方法可以有許多，例如根據本領域技術人員公知 的方式確定的測定方法。一種典型的方法是高效液相色譜法。另外，可以通過制備型高效 液相色譜法分離獲得高純度的例如色譜純度達98%以上的雜質對照品（例如雜質Ix，以及 例如下文提及的雜質Iy和雜質Iz)，以該雜質對照品為對照，通過本領域技術人員已知可 行的方法來測定本發(fā)明包含式I化合物及其對映體的原料藥以及由它們制備得到的藥物 制劑中該些雜質的相對含量。本發(fā)明涉及的雜質包括雜質lx、雜質Iy和雜質Iz等，它們 都是現有技術已知的或者可通過現有技術方法制備得到，并且可從商業(yè)途徑購得，例如可 從Sigma-Aldrich公司訂購得到。在本發(fā)明中，如雜質Iz是從Sigma-Aldrich公司購得的 貨號706396的a -環(huán)戊基扁桃酸，純度在98%以上，作為本發(fā)明化學試驗或生物學試驗使 用，其在本發(fā)明【HPLC-B】法中色譜純度99. 1 %，且在該色譜法中相對于本發(fā)明3R2S/3S2R 格隆溴銨的相對保留時間在2. 67~2. 69范圍內。
[0043] 一種典型的高效液相色譜法是下文所述的高效液相色譜法A(在本發(fā)明中可簡稱 【HPLC-A】），其可用于測定本發(fā)明各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質特別是雜質 Ix在該物料中相對于格隆溴銨的量。當然，本領域技術人員理解，分析方法是容易進行完 善和改進的，任何可用的和潛在的測定本發(fā)明各種物料中的各種雜質的方法均可用于本發(fā) 明；鑒于本發(fā)明各種物料中的各種雜質的含量不會因分析方法的完善和改進而發(fā)生變化， 因此本發(fā)明各種物料中的雜質含量或相對含量的測定方法可以不受特別限制。當然，在本 發(fā)明中，如未另外說明，測定各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質特別是雜質Ix的 含量或相對含量的方法均是采用本文所述【HPLC-A】。
[0044] -種典型的高效液相色譜法是下文所述的高效液相色譜法B(在本發(fā)明中可簡稱 【HPLC-B】)，其可用于測定本發(fā)明各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質特別是雜質Iy 和/或雜質Iz在該物料中相對于格隆溴銨的量。當然，本領域技術人員理解，分析方法是容 易進行完善和改進的，任何可用的和潛在的測定本發(fā)明各種物料中的各種雜質的方法均可 用于本發(fā)明；鑒于本發(fā)明各種物料中的各種雜質的含量不會因分析方法的完善和改進而發(fā) 生變化，因此本發(fā)明各種物料中的雜質含量或相對含量的測定方法可以不受特別限制。當 然，在本發(fā)明中，如未另外說明，測定各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質特別是雜 質Iy和/或雜質Iz的含量或相對含量的方法均是采用本文所述【HPLC-B】。
[0045] 已經發(fā)現，對于包含格隆溴銨即式I化合物及其對映體的本發(fā)明原料藥或者由它 們制成的藥物制劑，隨著貯藏時間的延長，雜質Iz含量顯示出漸漸增加的趨勢。特別是在 雜質Iy含量較高的情況下，例如相對于格隆溴銨計的雜質Iy含量在高于〇. 15% (特別 是高于0. 20 %，特別是高于0. 25 %，特別是高于0. 30 %，特別是高于0. 50% )時，顯示本 發(fā)明原料藥或者由它們制成的藥物制劑隨著貯藏時間的延長，雜質Iz含量顯示出漸漸增 加的趨勢。在本發(fā)明中，已經出人意料地發(fā)現，通過純化包含式I化合物及其對映體的本 發(fā)明原料藥，使得其中包含的源于工藝的雜質Iy降低到一定程度以后，特別是使得Iy含 量（相對于格隆溴銨計）低于0.50% (例如低于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于 0. 15%、低于0. 13% )，例如Iy含量（相對于格隆溴銨計