專利名稱：用于眼部炎病局部眼科治療的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于眼部炎病局部眼科治療的藥劑，它包括作為其活性成分的一種三環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
根據(jù)發(fā)炎的位置，眼部炎病具有多種形式的伴隨各種疼痛的眼部病癥。眼部炎病包括眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍等。另外，各種眼部病癥，眼科手術(shù)或?qū)ρ鄣奈锢韨赡軐?dǎo)致眼部炎病。
眼部炎病的癥狀包括發(fā)癢，發(fā)紅，水腫，潰瘍等。
眼部炎病患者占所有眼疾患者一半以上。因此，具有眼部抗炎效果的藥劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用。今天，甾體藥物和非甾體藥物主要用于眼部炎病。
甾體藥物對(duì)眼部炎病具有極好的效果，在臨床上是不可缺少的藥物。然而，無論將它們系統(tǒng)地或局部地給藥，它們都有帶來嚴(yán)重副效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。此副效應(yīng)包括例如甾體青光眼，傳染性眼疾，甾體白內(nèi)障等。特別地，慢性眼部炎病患者具有此副效應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已經(jīng)具有增加的眼內(nèi)壓力的特殊患者(例如青光眼患者)，該副效應(yīng)是不可接受的。在這些情形下，強(qiáng)烈渴望開發(fā)一種非甾體眼部抗炎藥劑。
目前，已經(jīng)推出幾十種供內(nèi)服的非甾體抗炎藥劑。然而，對(duì)于用于治療眼部炎病的藥劑，特別是用于對(duì)眼局部給藥的制劑的滴眼劑，除了抗炎作用，包含的藥劑需具有滿足對(duì)于滴眼劑獨(dú)特的必需要求的特征，如水溶性的改進(jìn)，對(duì)眼睛局部刺激的緩和，向眼睛組織的良好轉(zhuǎn)移等。因此，開發(fā)滿足這些要求并對(duì)眼部炎病有效的甾體藥劑是困難的。
另外，對(duì)于滴眼劑，與內(nèi)服藥劑相比，一次可給藥的量較少。因此，在很多情形下，甚至作為內(nèi)服藥劑有效的藥劑也在眼滴注法中不顯示足夠的效果，或者必需頻繁地施用藥劑(一天至少四次)。所以，理想的是開發(fā)小量而具有更大效果的非甾體抗炎滴眼劑。本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種非甾體眼部抗炎藥劑，其具有在小量下高度安全的優(yōu)越的眼抗炎效果。
已知FK506和環(huán)孢菌素對(duì)于過敏性疾病如過敏性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，過敏性皮炎等有效(例如WO92/19278)。
然而，還不知道通過對(duì)患有眼部炎病的人的眼部低劑量地局部給藥，某些種類的三環(huán)化合物如FK506顯示優(yōu)越的眼部抗炎效果，其甚至對(duì)常規(guī)抗炎藥劑不顯示改善效果的受治療者也有效，并且其還對(duì)不能使用其它抗炎藥劑的受治療者有效(例如，甾體禁忌癥)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者已經(jīng)進(jìn)行深入研究并且發(fā)現(xiàn)，通過將其對(duì)患有眼部炎病的人的眼睛低劑量地局部給藥，某種類型的三環(huán)化合物連續(xù)地顯示優(yōu)越的眼部抗炎效果。另外，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于局部眼科治療的本發(fā)明的藥劑對(duì)由眼部炎病導(dǎo)致的癥狀如發(fā)癢，發(fā)紅，水腫，潰瘍等有效。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用于局部眼科治療的本發(fā)明的藥劑甚至對(duì)常規(guī)抗炎藥劑(例如，甾體和環(huán)孢菌素)不顯示改善效果的受治療者有效，并且還對(duì)不能使用其它抗炎藥劑的受治療者有效(例如，甾體禁忌癥)。由此完成了本發(fā)明。
因此本發(fā)明提供下列各項(xiàng)。
(1)一種治療眼部炎病的方法，包括將一種用于局部眼科治療的試劑藥劑對(duì)需要治療眼炎疾病眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的濃度局部給藥，其包含一種下列通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽
其中相鄰的一對(duì)R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或b)任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立表示氫原子或羥基；R10是氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被氧取代的烷基；X為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2；除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或其藥用鹽。
(2)如(1)中所描述的方法，其中三環(huán)化合物是FK506。
(3)如(1)中所描述的方法，其中對(duì)眼的局部給藥是一天一至四次。
(4)如(1)中所描述的方法，其中用于局部眼科治療的藥劑是一種滴眼劑或眼膏。
(5)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病選自由眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍以及它們導(dǎo)致的癥狀；由眼部病癥導(dǎo)致的眼部炎??；眼科手術(shù)后的眼部炎病；和由物理傷害導(dǎo)致的眼部炎病組成的組。
(6)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)癢。
(7)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)紅。
(8)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部水腫。
(9)如(1)中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部潰瘍。
(10)如(1)中所描述的方法，其包括對(duì)其它眼部抗炎藥劑不顯示改善效果的人給藥。
(11)如(10)中所描述的方法，其中其它眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
(12)如(1)中所描述的方法，包括對(duì)不能使用其它眼部抗炎藥劑的人給藥。
(13)如(12)中說描述的方法，其中其它抗炎藥劑是甾體藥物。
(14)一種用于眼部炎病的人局部眼科治療的藥劑，包括以0.01％-0.1％濃度的通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽作為活性成分。
(15)如(14)中所描述的藥劑，其中三環(huán)化合物是FK506。
(16)如(14)中所描述的藥劑，其中局部眼科治療包括對(duì)眼一天一至四次地施用藥劑。
(17)如(14)中所描述的藥劑，其是一種滴眼劑或眼膏。
(18)如(14)中所描述的藥劑，其中眼部炎病選自眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍以及它們導(dǎo)致的癥狀；由眼部病癥導(dǎo)致的眼部炎?。谎劭剖中g(shù)后的眼部炎?。缓陀晌锢韨?dǎo)致的眼部炎病。
(19)如(14)中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)癢。
(20)如(14)中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)紅。
(21)如(14)中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部水腫。
(22)如(14)中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部潰瘍。
(23)如(14)中所描述的藥劑，包括對(duì)其它眼部抗炎藥劑不顯示改善效果的人給藥。
(24)如(23)中所描述的藥劑，其中其它眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
(25)如(14)中所描述的藥劑，其是用于對(duì)不能使用其它眼部抗炎藥劑的人給藥。
(26)如(25)中所描述的藥劑，其中眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
(27)如通式(I)所示的三環(huán)化合物或其藥用鹽在制備一種用于眼部炎病人局部眼科治療的藥劑的應(yīng)用，其特征在于用于治療的所述藥劑包含濃度為0.01％-0.1％的所述三環(huán)化合物。


圖1是一張顯示通過滴注FK506滴眼劑發(fā)癢減小的圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種針對(duì)眼部炎病用于人局部眼科治療藥劑，包括以0.01％-0.1％濃度的一種由通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽作為活性成分 其中相鄰的一對(duì)R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或b)任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立表示氫原子或羥基；R10是氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被氧取代的烷基；X為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2；除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或其藥用鹽。
此外，本發(fā)明涉及一種用于治療眼部炎病的方法，包括將一種用于局部眼科治療的藥劑對(duì)需要治療眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的濃度局部給藥，所述藥劑包含一種由上述通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽。
另外，本發(fā)明涉及如上通式所示的三環(huán)化合物或其藥用鹽在制備一種用于治療眼部炎病的人局部眼科治療的藥劑的應(yīng)用，其中所述藥劑包含濃度為0.01％-0.1％的三環(huán)化合物。
在通式(I)中，優(yōu)選的R24是，例如任選具有適當(dāng)取代基的環(huán)(C5-C7)烷基，如下列各項(xiàng)。
(a)3，4-二氧環(huán)己基，(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20是羥基，烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3，并且R21是羥基，-OCN，烷氧基，具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保護(hù)的羥基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，疊氮化物，對(duì)甲苯氧基硫基羰基氧基或R25R26CHCOO-(其中R25是任選地在期望處被保護(hù)的羥基或保護(hù)的氨基，R26是氫原子或甲基，或者R20和R21結(jié)合形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子)；或者(c)被甲氧基甲基、任選地在期望處被保護(hù)的羥基甲基、酰氧基甲基(其中?；鶈卧獮槿绻枰芜x被季銨化的二甲基氨基，或任選酯化了的羧基)、一個(gè)或多個(gè)任選保護(hù)的氨基和/或羥基、或氨基草酰氧甲基取代的環(huán)戊基，優(yōu)選的例子包括2-甲酰-環(huán)戊基。
下面詳細(xì)描述式(I)中使用的每個(gè)符號(hào)的定義、它們具體的例子和它們的優(yōu)選實(shí)施方案。
除非另有說明，“低級(jí)”指1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
“烷基”和“烷氧基”中烷基部分的優(yōu)選例子包括直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，如低級(jí)烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基等)。
“烯基”的優(yōu)選例子包括具有一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，如低級(jí)烯基(例如乙烯基，丙烯基(例如烯丙基等)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基，己烯基等)。
“芳基”的優(yōu)選例子包括苯基，甲苯基，二甲苯基，異丙苯基，2，4，6-三甲苯基，萘基等。
“保護(hù)的羥基”和“保護(hù)的氨基”的保護(hù)基團(tuán)的優(yōu)選例子包括1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，如低級(jí)烷硫基甲基(例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，異丙硫基甲基，丁硫基甲基，異丁硫基甲基，己硫基甲基等)，更優(yōu)選C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基，如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)，和低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(例如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-C4)烷基甲硅烷基和(C1-C4)烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基，如衍生于羧酸、磺酸、和氨基甲酸的脂肪族酰基、芳香族?；捅环枷阕寤鶊F(tuán)取代的脂肪族酰基等。
脂肪族?；睦邮侨芜x具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如羧基)的低級(jí)烷?；?，如甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；惗□；?，戊?；?，異戊?；挛祯；?，己?；?，羧基乙?；然；?，羧基丁?；?，羧基己?；?，等等；任選具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基(例如低級(jí)烷基)的環(huán)(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷酰基，如環(huán)丙氧基乙酰基，環(huán)丁氧基丙酰基，環(huán)庚氧基丁酰基，mentyl氧基乙酰基，mentyl氧基丙酰基，mentyl氧基丁酰基，mentyl氧基戊?；?，mentyl氧基己?；?；樟腦磺酰基；具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基如羧基或保護(hù)的羧基等的烷基氨基甲?；?，如羧基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如羧基甲基氨基甲?；?，羧基乙基氨基甲?；然被柞；?，羧基丁基氨基甲酰基，羧基戊基氨基甲?；?，羧基己基氨基甲?；?和三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?，三乙基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；?，三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基)。
芳香族酰基的例子是任選具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如硝基)的芳?；?，如苯甲?；妆锦；?，二甲苯酰基，萘甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲?；趸良柞；?；和任選具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如鹵素)的芳香烴磺酰基，如苯磺?；妆交酋；妆交酋；?，萘磺?；?，氟代苯磺?；?，氯代苯磺?；?，溴代苯磺?；?，碘代苯磺?；鹊?。
被芳香族基團(tuán)取代的脂肪族?；缈梢允侨芜x具有一個(gè)或多個(gè)合適取代基(例如低級(jí)烷氧基，或三鹵代(低級(jí))烷基等)的芳代(低級(jí))烷酰基，其中具體的例子為苯乙酰基，苯丙?；?，苯丁?；?，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；?，等等。
在上述提到的?；?，更優(yōu)選的?；ㄈ芜x具有羧基的C1-C4烷?；?，在環(huán)烷基部分具有兩個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?，樟腦磺酰基，羧基(C1-C4)烷基氨甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨甲?；?，任選具有1或2個(gè)硝基基團(tuán)的苯甲?；?，具有鹵素的苯磺酰基，和具有C1-C4烷氧基和三鹵素(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷?；Ｔ谒鼈儺?dāng)中，最優(yōu)選乙?；然；?，mentyl氧基乙?；?，樟腦磺?；?，苯甲?；?，硝基苯甲?；?，二硝基苯甲?；?，碘代苯磺?；?，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基，等等。
“組成為含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元環(huán)的雜環(huán)”的優(yōu)選例子為吡咯基(pyrolyl)，四氫呋喃等。
“任選具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基”的“任選具有適當(dāng)取代基的雜芳基”部分的例子是EP-A-532,088的式I化合物的R1，優(yōu)選為1-羥基乙基吲哚-5-基。本文引用該發(fā)明公開作為參考。
用于本發(fā)明的三環(huán)化合物(I)在出版物EP-A-184162，EP-A-323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，Ep-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/5059等中描述。在此引用這些公開出版物作為參考。
具體地，被稱為FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)，F(xiàn)R900523和FR900525的化合物通過鏈霉菌屬制備，如Streptomyces tsukubaensisNo.9993(保藏于國家高等工業(yè)科學(xué)與技術(shù)研究所，國際專利組織儲(chǔ)藏所，中心6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名國際商業(yè)和工業(yè)部工業(yè)科學(xué)與技術(shù)代辦處發(fā)酵研究所)，保藏日1984年10月5日，保藏號(hào)FERM BP-927)或者吸水鏈霉菌Yakushimaensis亞種，No.7238(保藏于國家高等工業(yè)科學(xué)和技術(shù)研究所，國際專利組織儲(chǔ)藏所，中心6，1-1，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki-ken，日本(原名國際商業(yè)和工業(yè)部工業(yè)科學(xué)與技術(shù)代辦處發(fā)酵研究所)，保藏日1985年1月12日，保藏號(hào)FERM BP-928(EP-A-0184162))，下式的化合物FK506(通用名藤霉素)是有代表性的化合物。
化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮在這些三環(huán)化合物中，最優(yōu)選的化合物是其中相鄰的一對(duì)R3和R4、R5和R6分別獨(dú)立任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R8和R23分別獨(dú)立為氫原子；R9為羥基；R10為甲基，乙基，丙基或烯丙基；X為(氫原子，氫原子)或氧；Y為氧；R14、R15、R16、R17、R18、R19、和R22分別獨(dú)立為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基，烷氧基，或-OCH2OCH2CH2OCH3，和R21為羥基，-OCN，烷氧基，具有適當(dāng)取代基的雜芳氧基，-OCH2OCH2CH2OCH3，保護(hù)的羥基，氯，溴，碘，氨基草酰氧基，疊氮化物，對(duì)甲苯氧基硫基羰基氧基，或R25R26CHCOO-(其中R25是當(dāng)需要時(shí)任選被保護(hù)的羥基，或保護(hù)的氨基，R26為氫原子或甲基)，或者R20和R21一起形成環(huán)氧化物環(huán)的氧原子，和n為1或2；特別優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)除了FK506還包括子囊霉素衍生物，如EP-A-427,680中實(shí)施例66a中描述的33-表-氯-33-脫氧子囊霉素的鹵化衍生物等。
三環(huán)化合物(I)及其藥物可接受的鹽是非毒性的藥物可接受的常規(guī)鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽和胺鹽(例如三乙基胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)。
在本發(fā)明的三環(huán)化合物中，由于不對(duì)稱碳原子和雙鍵，會(huì)出現(xiàn)構(gòu)象異構(gòu)體或一對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體，如光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還包括這些構(gòu)象異構(gòu)體和異構(gòu)體。另外，三環(huán)化合物可以形成溶劑化物，它也包含在本發(fā)明中。優(yōu)選的溶劑化物的例子是水合物和乙醇合物(ethanolate)。
在本發(fā)明中，眼部炎病包括與眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍等有關(guān)或作為其結(jié)果而表現(xiàn)的眼部炎?。挥裳鄄坎“Y而導(dǎo)致的眼部炎病如干眼，眼睛感染，視覺神經(jīng)失調(diào)等；由眼科手術(shù)導(dǎo)致的眼部炎??；由對(duì)眼睛的物理傷害導(dǎo)致的眼部炎病。在本發(fā)明中還包括的炎癥疾病是未知原因的眼部炎病，如慢性錢幣形角膜炎(chronicnummular keratitis)，Thygeson角膜炎，漸進(jìn)性莫倫潰瘍等。
本發(fā)明還包括由包括發(fā)癢，發(fā)紅，水腫，潰瘍等的眼部炎病導(dǎo)致的癥狀的治療。
通過對(duì)患有眼炎疾病眼部炎病的人的眼部低劑量地局部給藥，本發(fā)明的用于局部眼科治療的藥劑顯示極好的眼部抗炎效果。具體地，本發(fā)明的用于局部眼科治療的藥劑包含0.01％-0.1％的濃度的通式(I)所示的三環(huán)聚合物作為活性成分。
另外，本發(fā)明的藥劑甚至對(duì)常規(guī)抗炎藥劑(例如甾體，環(huán)孢菌素等)不顯示改善效果的受治療者也有效。
此外，不像甾體治療，本發(fā)明的藥劑顯示眼部抗炎效果而不帶來眼內(nèi)壓力的升高，從而減輕由抗炎藥劑導(dǎo)致的副作用。因此，本發(fā)明的藥劑甚至對(duì)不能使用其它抗炎藥劑的受治療者也有效(例如，甾體禁忌癥)。
這里使用的術(shù)語“治療”包括任何方式的控制如預(yù)防，護(hù)理，緩和癥狀，減輕癥狀，和防止癥狀惡化等。
本發(fā)明用作活性成分的通式(I)的化合物是以滴眼劑，眼膏等形式局部對(duì)眼部給藥。
在施用藥劑時(shí)，可以施用按照普通方法制備的制劑。劑型包括在眼科領(lǐng)域使用的用于對(duì)眼睛局部給藥的所有制劑，如滴眼劑，眼膏等。滴眼劑是通過將活性成分溶解在無菌水溶液如鹽溶液，緩沖液等之中制備，或者通過在使用前將準(zhǔn)備溶解的粉末組分組合而制備。眼膏是通過將活性成分混合至一種基質(zhì)之中而制備的。該制劑可以按照普通方法制備。
優(yōu)選如在EP-A-0406791之中所描述的滴眼劑。如果需要，可以加入在滴眼劑中通常使用的添加劑。此添加劑包括等滲劑(isotonizing agents)(例如氯化鈉等)，緩沖劑(例如硼酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉等)，防腐劑(例如殺藻胺，苯索氯銨，氯代丁醇等)，增稠劑(例如，糖類如乳糖，甘露醇，麥芽糖等；例如，透明質(zhì)酸或其鹽如透明質(zhì)酸鈉，透明質(zhì)酸鉀等；例如，粘多糖如硫酸軟骨素等等；例如聚丙烯酸鈉，羧基乙烯基聚合物，交聯(lián)聚丙烯酸酯等)。上述出版物的發(fā)明公開作為參考在本文中引用。
將活性成分混合至通常用于眼膏的基質(zhì)之中，按照普通方法配制可以無菌制備眼膏。用于眼膏基質(zhì)的實(shí)例包括凡士林，selen 50，Plastibase，macrogol等，但不限于其中。另外，為了增強(qiáng)疏水性，可以添加表面活性劑。關(guān)于眼膏，如果需要上述添加劑如防腐劑等可以是組合的。
用于局部眼科治療的本發(fā)明的藥劑可以作為一種不包含防腐劑的無菌單劑量類型來配制。
在本發(fā)明中使用的給藥量和活性成分的給藥次數(shù)按照人的性別，年齡和體重，待治療的癥狀，預(yù)期治療效果，給藥方法，治療時(shí)期等而變化。通常，在使用用于成年人的滴眼劑制劑的情形中，每只眼睛一天可以滴注幾次包含0.01％-0.1％活性成分的制劑，優(yōu)選一至六次，更優(yōu)選一至四次，一次幾滴，優(yōu)選一次四滴。在使用眼膏制劑的情形中，包含0.01％-0.1％活性成分的該制劑可以一天施用幾次，優(yōu)選一至六次，更優(yōu)選一至四次。本發(fā)明的用于局部眼科治療的藥劑極其有用，這特別是由于通過眼睛滴注或施用一至四次其即顯示足夠好的效果的原因。
在本發(fā)明中，制劑可以包括僅僅一種活性成分或者兩種或更多種活性成分的組合。在多種活性成分的組合中，考慮到它們的效果、安全性等，將它們各自的含量適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p小。
另外，只要它們不與本發(fā)明的目的相抵觸，本制劑可以適當(dāng)?shù)匕ㄆ渌幚砘钚猿煞帧?br> 下面通過參照實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，然而，這些實(shí)施例不是意欲限制本發(fā)明。
實(shí)施例1方法1在總共四組每組30人中，將FK506滴眼劑(0.01％，0.06％和0.1％)滴注于各個(gè)實(shí)驗(yàn)組一次，將空白對(duì)照劑滴注于對(duì)照組一次。在眼睛滴注之后三小時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組從眼睛滴注各種雜質(zhì)(貓發(fā)，貓頭皮屑和一種樹，豚草或草的花粉)，這樣導(dǎo)致感染。五分鐘后，按照五等級(jí)計(jì)分(0-4)對(duì)眼部發(fā)癢打分。計(jì)算從只滴注雜質(zhì)的分?jǐn)?shù)(基線)的減小量。這些結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示，在滴注0.01％，0.06％和0.1％FK506滴眼劑的實(shí)驗(yàn)組中發(fā)癢的減小比在滴注空白對(duì)照劑的對(duì)照組中更大。這些結(jié)果證實(shí)以0.01％-0.1％的低劑量滴注FK506滴眼劑顯示眼部抗炎效果。
實(shí)施例2受試者一天一次由眼睛滴注FK506，持續(xù)一周，對(duì)照組由眼睛滴注相同量的空白對(duì)照劑。在最后的眼睛滴注16小時(shí)后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組從眼睛滴注各種雜質(zhì)(貓發(fā)，貓頭皮屑和一種樹，豚草或草的花粉)，這樣導(dǎo)致感染。十分鐘后，按照五等級(jí)計(jì)分(0-4)對(duì)結(jié)膜充血和球結(jié)膜水腫打分。計(jì)算從只滴注雜質(zhì)的分?jǐn)?shù)(基線)的減小量。這些結(jié)果如表1和表2所示。
表1結(jié)膜充血

**p＜0.01表2球結(jié)膜水腫

**p＜0.01如表1和表2所示，與滴注空白對(duì)照劑的對(duì)照組相比較，滴注0.1％FK506滴眼劑不但明顯地減小了結(jié)膜充血的分?jǐn)?shù)，而且明顯地減小了球結(jié)膜水腫的分?jǐn)?shù)。這些結(jié)果證實(shí)低劑量的滴注FK506滴眼劑顯示眼部抗炎效果(抗水腫效果和抗發(fā)紅效果)至少16小時(shí)。
下列是在患有眼部炎病的患者中低劑量地滴注FK506滴眼劑的實(shí)施例。
實(shí)施例3對(duì)一名患有由類天皰瘡導(dǎo)致的漸進(jìn)性角膜潰瘍的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，觀察到顯著的改善效果并且該效果在43周之后保持。
實(shí)施例4對(duì)一名患有漸進(jìn)性莫倫潰瘍的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，觀察到顯著的改善效果并且該效果在41周之后保持。
實(shí)施例5對(duì)一名患有慢性錢幣形角膜炎的患者一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，在兩周內(nèi)觀察到顯著的改善效果并且該效果在43周之后保持。
實(shí)施例6一名患有Thygeson角膜炎的患者，對(duì)其沒有常規(guī)治療可以提供(皮質(zhì)甾體的局部給藥不顯示改善效果，或者皮質(zhì)甾體不能用于局部或系統(tǒng)給藥)，并且眼部滴注環(huán)孢菌素A不顯示改善效果，對(duì)其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，在三周內(nèi)觀察到顯著的改善效果并且該效果在41周之后保持。
實(shí)施例7一名實(shí)施穿透角膜成形術(shù)的患者，盡管眼部滴注環(huán)孢素環(huán)孢菌素A，其具有甾體青光眼的歷史并且還有慢性排斥歷史，對(duì)其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，控制住了由傷口導(dǎo)致發(fā)炎的惡化并且該效果在34周之后保持。另外，沒有觀察到眼內(nèi)壓力的增大。
實(shí)施例8一名患有眼瞼角膜結(jié)膜炎的患者，對(duì)其沒有常規(guī)治療可以提供(皮質(zhì)甾體的局部給藥不顯示改善效果，或者皮質(zhì)甾體不能用于局部或系統(tǒng)給藥)，并且眼部滴注環(huán)孢素環(huán)孢菌素A不顯示改善效果，對(duì)其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，在兩周內(nèi)觀察到顯著的改善效果并且該效果在18周之后保持。
實(shí)施例9一名由于圓錐形角膜實(shí)施穿透角膜成形術(shù)的患者，具有對(duì)局部環(huán)孢菌素A不反應(yīng)性的歷史，對(duì)其沒有常規(guī)治療可以提供(皮質(zhì)甾體的局部給藥不顯示改善效果，或者皮質(zhì)甾體不能用于局部或系統(tǒng)給藥)，對(duì)其一天三次地滴注0.06％的FK506滴眼劑。結(jié)果，觀察到顯著的改善效果并且該效果在25周之后保持。
工業(yè)實(shí)用性如前述實(shí)施例3-9所示，證實(shí)了在患有多種眼炎疾病眼部炎病的人的眼部低劑量地滴注FK506滴眼劑顯示抗炎效果。
進(jìn)一步證實(shí)了本發(fā)明的用于局部眼科治療的藥劑甚至對(duì)常規(guī)抗炎藥劑不顯示改善效果(例如，甾體和環(huán)孢菌素)的受治療者有效，并且本藥劑對(duì)不能使用其它抗炎藥劑的受治療者有效(例如，甾體禁忌癥)。
本申請(qǐng)是基于在美國提出的申請(qǐng)No.60/283,169，其內(nèi)容作為參考結(jié)合在本文中。
權(quán)利要求
1.一種治療眼部炎病的方法，包括將一種用于局部眼科治療的試劑藥劑對(duì)需要治療眼炎疾病眼部炎病的人的眼部以0.01％-0.1％的濃度局部給藥，所述藥劑包含一種通過下列通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽 其中相鄰的一對(duì)R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或b)任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立表示氫原子或羥基；R10是氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被氧取代的烷基；X為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2，除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中三環(huán)化合物是FK506。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中對(duì)眼的局部給藥是一天一至四次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中用于局部眼科治療的藥劑是一種滴眼劑或眼膏。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病選自眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍以及它們導(dǎo)致的癥狀；由眼部病癥導(dǎo)致的眼部炎??；眼科手術(shù)后的眼部炎病；和由物理傷害導(dǎo)致的眼部炎病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)癢。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)紅。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部水腫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部潰瘍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，包括對(duì)其它眼部抗炎藥劑不顯示改善效果的人給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中其它眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，包括對(duì)不能使用其它眼部抗炎藥劑的人給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中所描述的方法，其中其它抗炎藥劑是甾體藥物。
14.一種用于眼部炎病的人局部眼科治療的藥劑，包括以0.01％-0.1％濃度的通式(I)所示的三環(huán)化合物或其藥用鹽作為活性成分 其中相鄰的一對(duì)R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或b)任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立表示氫原子或羥基；R10是氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被氧取代的烷基；X為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2，除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或其藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中其中三環(huán)化合物是FK506。
16.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中局部眼科治療包括對(duì)眼一天一至四次地施用藥劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其是一種滴眼劑或眼膏。
18.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部炎病選自眼色素層炎，結(jié)膜炎，睫狀體炎，鞏膜炎，鞏膜外層炎，視覺神經(jīng)炎，眼球后的視覺神經(jīng)炎，角膜炎，瞼炎，角膜潰瘍，結(jié)膜潰瘍以及它們導(dǎo)致的癥狀；由眼部病癥導(dǎo)致的眼部炎??；眼科手術(shù)后的眼部炎病；和由物理傷害導(dǎo)致的眼部炎病。
19.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)癢。
20.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部發(fā)紅。
21.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部水腫。
22.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部炎病的治療是針對(duì)治療眼部潰瘍。
23.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，包括對(duì)其它眼部抗炎藥劑不顯示改善效果的人給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中其它眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其是用于對(duì)不能使用其它眼部抗炎藥劑的人給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求14中所描述的藥劑，其中眼部抗炎藥劑是環(huán)孢菌素和/或甾體藥物。
27.如下列通式(I)所示的三環(huán)化合物或其藥用鹽在制備用于眼部炎病的人局部眼科治療的藥劑的應(yīng)用，其特征在于用于治療的所述藥劑包含濃度為0.01％-0.1％的三環(huán)化合物 其中相鄰的一對(duì)R1和R2，R3和R4，以及R5和R6各自獨(dú)立地a)組成為兩個(gè)相鄰的氫原子，其中R2任選為烷基，或b)任選在與所述對(duì)的成員相連的碳原子之間形成另一個(gè)鍵；R7為氫原子，羥基，保護(hù)的羥基或烷氧基，或者可以與R1形成氧代；R8和R9分別獨(dú)立表示氫原子或羥基；R10是氫原子，烷基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基，鏈烯基，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或被氧取代的烷基；X為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式-CH2O-的基團(tuán)；Y為氧，(氫原子，羥基)，(氫原子，氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13的基團(tuán)；R11和R12分別獨(dú)立為氫原子，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別獨(dú)立為氫原子或烷基；R24為含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的任選取代的環(huán)；和n為1或2，除了上述定義，Y、R10和R23可以與它們相連的碳原子一起形成含有氮原子、硫原子和/或氧原子的飽和或不飽和5或6-元雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基的基團(tuán)取代，或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種針對(duì)眼部炎病的用于人局部眼科治療的藥物，其包括以0.01％－0.1％濃度作為活性成分的一種由通式(I)表示的三環(huán)化合物或它的藥用鹽。通過對(duì)患有眼部炎病的人的眼睛低劑量地局部給藥，用于局部眼科治療的本發(fā)明的藥劑連續(xù)顯示優(yōu)越的眼抗炎效果。本發(fā)明的藥劑對(duì)由眼部炎病導(dǎo)致的癥狀如發(fā)癢、發(fā)紅、水腫、潰瘍等有效。本發(fā)明的藥劑還對(duì)常規(guī)抗炎劑(例如，甾體化合物和環(huán)孢菌素)不顯示改善效果的受治療者有效。本藥劑還對(duì)不能使用其它抗炎藥劑的受治療者有效(例如，甾體化合物禁忌癥)。特別是由于通過將其對(duì)眼局部給藥一至四次其即顯示充分效果的原因，本發(fā)明的藥劑極其有用。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1503671SQ02808200
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者上野隆司 申請(qǐng)人:蘇坎波公司