專利名稱：調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物,其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有半胱胺的調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物，所述動(dòng)物包括但并不局限于豬、兔、鵪鶉、羊、牛和雞。本發(fā)明還涉及此組合物的制備方法、一種動(dòng)物飼料添加劑和一種動(dòng)物飼料，以及應(yīng)用此組合物制備動(dòng)物飼料添加劑和動(dòng)物飼料的用途。
背景技術(shù)：
早就證明生長(zhǎng)激素在調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)過(guò)程中具有重要的作用。例如，在產(chǎn)肉類動(dòng)物中使用生長(zhǎng)激素，將使其體重增長(zhǎng)，包括肌肉塊的增長(zhǎng)。然而在這些動(dòng)物中直接應(yīng)用生長(zhǎng)激素以增加其產(chǎn)肉量具有很多不利因素。第一，來(lái)自于不同動(dòng)物的的生長(zhǎng)激素很少具有同源性，不同的動(dòng)物(如哺乳動(dòng)物)只對(duì)特定類型的特異性生長(zhǎng)激素產(chǎn)生反應(yīng)。雖然適當(dāng)?shù)耐庠葱陨L(zhǎng)激素通常可從垂體腺中分離出來(lái)，但如果想要制備足夠數(shù)量的適當(dāng)?shù)耐庠葱陨L(zhǎng)激素以滿足大規(guī)模的應(yīng)用就顯得相當(dāng)困難并且不經(jīng)濟(jì)。雖然目前外源性生長(zhǎng)激素可以通過(guò)DNA重組技術(shù)進(jìn)行制備，但由此方法生產(chǎn)的外源性生長(zhǎng)激素仍然相當(dāng)昂貴。第二，外源性生長(zhǎng)激素的家畜施用通常是通過(guò)直接注射，這對(duì)于一個(gè)大型農(nóng)場(chǎng)來(lái)說(shuō)必然相當(dāng)昂貴而且很困難。第三，很難控制能精確地產(chǎn)生預(yù)期效果的施用劑量，而過(guò)量的外源性生長(zhǎng)激素可能對(duì)動(dòng)物有害。第四，這些外源性生長(zhǎng)激素的殘留物可以進(jìn)入肉類產(chǎn)品，最后通過(guò)消費(fèi)進(jìn)入人體。雖然一些科學(xué)家仍在關(guān)注這些外源性生長(zhǎng)激素對(duì)于人類的負(fù)面的副作用，此方面還需要深入研究。
半胱胺是輔酶A的一種成分，作為生理性調(diào)節(jié)劑起作用。半胱胺已經(jīng)被用作一種飼料添加劑以促進(jìn)產(chǎn)肉動(dòng)物生長(zhǎng)。US專利號(hào)4,711,897公開了動(dòng)物飼養(yǎng)方法和含有半胱胺的飼料組合物。然而已證明在通常的室溫條件下，半胱胺是一種相當(dāng)敏感并且不穩(wěn)定的化合物。例如，當(dāng)暴露于空氣中或溫度升高時(shí)，半胱胺很容易被氧化。半胱胺的吸濕性很高。另外，直接口服時(shí)，半胱胺味道很差。此外，直接攝入半胱胺將產(chǎn)生另人不快的胃部副作用。由于這些原因，在很長(zhǎng)時(shí)間里，半胱胺的應(yīng)用只局限于給產(chǎn)肉類動(dòng)物直接注射含有半胱胺的溶液。而有效并且大規(guī)模地應(yīng)用半胱胺以促進(jìn)家畜的生長(zhǎng)被認(rèn)為是不切實(shí)際的。
因此，仍然存在對(duì)一種能夠調(diào)節(jié)和/或促進(jìn)動(dòng)物尤其是家畜生長(zhǎng)的組合物的需求。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)即為上面所述，或者至少可以向公眾提供一種有用的替代組合物。優(yōu)選地，此組合物可以安全施用，易于與各種各樣的動(dòng)物飼料配制。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，可以提供一種調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物的制備方法，所述方法包括半胱胺或其鹽的制備步驟，半胱胺或其鹽與環(huán)糊精或其衍生物在一個(gè)反應(yīng)器中的混合步驟。優(yōu)選地，此混合過(guò)程可以在惰性物質(zhì)的保護(hù)下進(jìn)行。本方法可以包括對(duì)溫度基本上為25-40℃混合一定時(shí)間的半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物進(jìn)行加熱。本方法還可以包括攪拌半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物以形成第一混合物。優(yōu)選地，此方法可以包括在基本上40-50℃對(duì)第一混合物進(jìn)行干燥，優(yōu)選在真空中進(jìn)行。本方法還可包括研磨和/或通過(guò)網(wǎng)篩(如，40篩目，即在此網(wǎng)篩的每平方英寸上有40個(gè)孔)篩分第一混合物以形成第二混合物。雖然可以使用40-網(wǎng)篩，也可根據(jù)期望組合物的顆粒大小采用不同篩目大小的篩子。然后第二混合物與填料、分解劑和粘合劑中的至少一種混合以形成第三混合物，第三混合物可以被制成顆粒。隨后由選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯的成分制成的表面覆蓋劑來(lái)包裝顆粒。
優(yōu)選地，該組合物可以含有1-95wt％的所述預(yù)先確定好數(shù)量的半胱胺或其鹽類。更優(yōu)選地，該組合物還可含有75wt％的所述預(yù)先確定好數(shù)量的半胱胺或其鹽類。
有利的是，該組合物的顆粒形式的直徑可介于0.28到0.90mm之間。
依照本發(fā)明的第二方面，提供了一種按照上述方法制備的組合物。
依照本發(fā)明的第三方面，提供了一種調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物，該組合物含有1-95wt％半胱胺或其鹽類，和包合物主體材料，其中包合物主體材料含有一種選自環(huán)糊精或其衍生物的穩(wěn)定劑。
有利的是，該穩(wěn)定劑可以基本上包括環(huán)糊精或其衍生物。
優(yōu)選地，該組合物可以含有1-75wt％的半胱胺或其鹽類，并且更優(yōu)選地，該組合物可以含有1-40wt％的半胱胺或其鹽類。
優(yōu)選地，該組合物可以含有1-60wt％的包合物主體材料。更優(yōu)選地，該組合物可以含有10-40wt％的包合物主體材料。
合適地是，包合物主體材料的穩(wěn)定劑可以選自β-環(huán)糊精(β-CD)，甲基-β-環(huán)糊精(M-β-CD)，氫化丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，氫化乙基-β-環(huán)糊精(HE-β-CD)，聚-環(huán)糊精，乙基-β-環(huán)糊精(E-β-CD)和支鏈環(huán)糊精。
合適地是，該組合物可以包括填料、分解劑，粘合劑、調(diào)味劑、增香劑和表面覆蓋劑中的至少一種。表面覆蓋劑可以占該組合物的1-20wt％。優(yōu)選地，表面覆蓋劑可以占該組合物的1-15wt％。表面覆蓋劑可以為腸溶性包衣。表面覆蓋劑可選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，淀粉乙酸鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，衍生自鄰苯二甲酸、丙烯酸和甲基丙酸烯共聚物的葡萄糖或果糖衍生物，聚甲基乙烯基醚，順丁烯二酸酐共聚物、takh和甲酸明膠的部分酯化物質(zhì)。
優(yōu)選地，該組合物可以含有填料，所述填料可以選自粉末樣纖維素、淀粉和硫酸鈣。尤其是，該組合物可以含有1-90wt％的填料。更加特別的是該組合物可以含有1-60wt％的填料。
優(yōu)選地，該組合物可以含有5-50wt％粘合劑和分解劑，它們可以選自氫化丙基淀粉，微生物藻酸鹽，微晶纖維素和淀粉。尤其是，該組合物可以含有15-35wt％粘合劑和分解劑。
有利的是，該組合物可以含有0.05-0.3wt％的調(diào)味劑和增香劑，以加強(qiáng)本配方的香味。
合適地是，該組合物可以形成顆粒，每個(gè)顆?？梢院兄辽僖粚踊驇讓颖砻娓采w劑。尤其是，每個(gè)顆粒中，半胱胺或其鹽類通過(guò)包合物主體材料與周圍環(huán)境隔離。該組合物的每個(gè)顆粒的直徑可介于0.28到0.90mm之間。
有利地是，該組合物的每個(gè)顆?？梢酝ㄟ^(guò)腸溶性涂料覆蓋劑進(jìn)行封裝。
依照本發(fā)明的第四方面，提供了一種含有上述組合物的動(dòng)物飼料添加劑。
依照本發(fā)明的第五方面，提供了一種含有上述組合物的動(dòng)物飼料。合適地是，該動(dòng)物飼料可以含有250-700mg/kg的上述組合物。
依照本發(fā)明的第六方面，提供了應(yīng)用上述組合物配制一種動(dòng)物飼料添加劑的用途。
依照本發(fā)明的第七方面，提供了應(yīng)用上述組合物配制一種動(dòng)物飼料的用途。
依照本發(fā)明的第八方面，提供了制備一種動(dòng)物飼料的方法，所述方法包括上述組合物與基本飼料(或食物)的混合步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明是基于當(dāng)家畜攝入含有半胱胺的組合物時(shí)，該組合物具有增加家畜體重的活性的論證。在此發(fā)現(xiàn)之前，沒有提議或充分的證據(jù)顯示大規(guī)模給動(dòng)物施用含有有半胱胺的組合物可能具有這樣的活性而有效并且安全地增加動(dòng)物體重。本發(fā)明還提供了一種含有半胱胺的組合物的制備方法以及通過(guò)將其與基本飼料(或食物)混合而進(jìn)行飼養(yǎng)以增加動(dòng)物體重的用途。本發(fā)明可以將含有半胱胺的組合物與適當(dāng)?shù)幕撅暳现苯踊旌系靡詰?yīng)用。本發(fā)明也可以如下進(jìn)行，首先混合由含有半胱胺的組合物和其它成分制成的預(yù)混合料，然后將該預(yù)混合料與適當(dāng)?shù)幕撅暳匣旌弦灾苽涑勺罱K飼料。基本飼料是指通常喂養(yǎng)動(dòng)物的一種食物。不同的動(dòng)物需要不同的基本飼料。例如，鵪鶉的基本飼料通常主要包括谷類飼料。
一般認(rèn)為具有生理活性的半胱胺是起生長(zhǎng)刺激劑作用的。天然半胱胺是輔酶A(也稱為CoA-SH或CoA)的一種成分，而輔酶A是泛酸的一種輔酶形式。在新陳代謝的過(guò)程中，輔酶A的作用是二巰基或與輔酶A的巰基連接的巰基變體的載體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如豬，家禽，禽類，山羊，兔類和魚類，已經(jīng)顯示半胱胺可以耗盡有機(jī)體中的促生長(zhǎng)素抑制素(SS)，尤其是在正中隆起神經(jīng)末端和室周核神經(jīng)細(xì)胞中。這樣就可提高動(dòng)物血液中生長(zhǎng)激素的水平，同時(shí)提高各種其它生長(zhǎng)刺激因子的水平，其它生長(zhǎng)刺激因子包括胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)，胰島素，三碘甲腺原氨酸(T3)，甲狀腺素(T4)和β-內(nèi)啡肽(β-END)。
隨著各類生長(zhǎng)促進(jìn)因子的增加，動(dòng)物的消化代謝速率就會(huì)相應(yīng)加快。應(yīng)該理解到動(dòng)物的整體蛋白合成速率也會(huì)由此得到提高。
半胱胺的生理調(diào)節(jié)作用詳述如下(i)半胱胺可以增強(qiáng)促生長(zhǎng)素抑制素代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，并且通過(guò)影響貯存促生長(zhǎng)素抑制素的小泡來(lái)促進(jìn)促生長(zhǎng)素抑制素的降解。
(ii)半胱胺可以通過(guò)影響在SS-14的3和14位和SS-28的17和18位形成的二巰基鍵，來(lái)改變促生長(zhǎng)素抑制素的結(jié)構(gòu)和構(gòu)象。這一點(diǎn)對(duì)于調(diào)節(jié)動(dòng)物生理學(xué)的生物活性和免疫活性很重要。
(iii)半胱胺可以調(diào)節(jié)促生長(zhǎng)素抑制素受體，并且減少經(jīng)含有半胱胺組合物飼養(yǎng)的動(dòng)物的胃粘膜細(xì)胞受體的親和性。半胱胺是一種能夠形成輔酶A的成分，而輔酶A可以耗盡動(dòng)物組織器官中和動(dòng)物血流中的促生長(zhǎng)素抑制素。半胱胺還可以促進(jìn)內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的合成與釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生，加強(qiáng)各種生長(zhǎng)激素的基礎(chǔ)水平、峰值和總水平。
按照本發(fā)明制備的新穎的含有半胱胺的組合物包括兩種主要成分，即1-95wt％半胱胺(或其鹽類，如半胱胺鹽酸鹽或者其其它藥物上可接受的酸加成鹽)和1-80wt％的載體，如包合物主體材料。半胱胺的化學(xué)分子式是HSCH2CH2NH2。下文中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“半胱胺”是指半胱胺和/或其鹽類的化合物。半胱胺及其鹽類在化學(xué)文獻(xiàn)中是眾所周知的。
半胱胺鹽的通用化學(xué)分子式是C2H7NS.X，其中X可以是鹽酸、磷酸、酒石酸氫鹽、水楊酸鹽等。所用的半胱胺優(yōu)選達(dá)到藥物上可接受的標(biāo)準(zhǔn)，并且其中碳、氫、氮和硫的含量分別基本上為31.14wt％，9.15wt％，18.16wt％和41.56wt％。盡管半胱胺在含有半胱胺的組合物中的可實(shí)行的含量介于1-95wt％，可以使用的半胱胺的優(yōu)選范圍是1-75wt％，更優(yōu)選的范圍是1-40wt％。半胱胺是含有半胱胺的組合物的主要活性組分之一。然而，已證明如果含有半胱胺的組合物中半胱胺含量超過(guò)95wt％，則此組合物與基本飼料混合時(shí)將會(huì)很困難，而且此組合物調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的效果將會(huì)受到阻礙。
包合物主體材料主要包括環(huán)糊精和/或其衍生物，選自甲基-β-環(huán)糊精(M-β-CD)，氫化丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，氫化乙基-β-環(huán)糊精(HE-β-CD)，聚環(huán)糊精，乙基-β-環(huán)糊精(E-β-CD)和支鏈環(huán)糊精。環(huán)糊精的通用化學(xué)分子式是(C6O5H9)n·(C6O5H9)2，分子結(jié)構(gòu)式如下 其中α-CD n＝4；β-CD n＝5；γ-CD n＝6(環(huán)糊精是一種α-D-吡喃型葡萄糖的環(huán)狀低聚物。)值得注意的是優(yōu)選使用β-CD型環(huán)糊精，這是因?yàn)樗姆肿觾?nèi)部直徑是約6-8，這使其特別適合作為制備含有半胱胺組合物的包合物主體材料的候選者，制備含有半胱胺的組合物涉及到應(yīng)用包合過(guò)程。下文中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)“環(huán)糊精”是指環(huán)糊精和/或其衍生物。任何環(huán)糊精衍生物只要具有穩(wěn)定和保護(hù)半胱胺免受降解的性質(zhì)都可被應(yīng)用。例如，上面提到的任何一種環(huán)糊精或其衍生物都可被應(yīng)用。
雖然含有半胱胺組合物中的包合物主體材料的可實(shí)行含量介于1-80wt％，但也可以使用優(yōu)選可實(shí)行范圍為1-60wt％，更為優(yōu)選的可實(shí)行范圍為1-40wt％的包合物主體材料。所用包合物主體材料的實(shí)際用量由制備含有半胱胺的組合物中所用半胱胺的實(shí)際用量決定。
含有半胱胺的組合物中可以含有1-90wt％的填料，盡管使用的填料的優(yōu)選可實(shí)行范圍為1-60wt％，更為優(yōu)選的可實(shí)行范圍為1-40wt％。其實(shí)際用量由使用的半胱胺和包合物主體材料的實(shí)際用量決定。填料可選自粉末樣纖維素、淀粉和硫酸鈣(如CaSO4·2H2O)。應(yīng)該注意到如果含有半胱胺的組合物中填料的含量超過(guò)90wt％，則主要活性成分的含量將被減少，且用與此組合物混合的飼料喂養(yǎng)動(dòng)物，含有半胱胺的組合物將在調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)中失效。
含有半胱胺的組合物還可含有5-50wt％的分解質(zhì)和粘合劑，盡管其優(yōu)選的可實(shí)行范圍是10-40wt％，更為優(yōu)選的可實(shí)行范圍是15-35wt％。其實(shí)際用量將由所用的半胱胺、包合物主體材料以及其它成分的實(shí)際用量決定。粘合劑和分解劑可選自氫化丙基淀粉，微生物藻酸鹽，微晶纖維素和淀粉。已證明如果該組合物中分解劑和粘合劑的含量低于5wt％，則所產(chǎn)生的此組合物的顆粒就會(huì)缺乏所需的硬度。另外，此組合物的制造將會(huì)變得很困難。如果分解劑和粘合劑的含量高于50wt％，則生成的組合物會(huì)過(guò)于堅(jiān)硬，尤其是如果粘合劑在其與分解劑的混合物中占大部分的時(shí)候。這將引起動(dòng)物腸道對(duì)此組合物很難吸收。
含有半胱胺的組合物還可含有0.05-0.3wt％的調(diào)味劑和增香劑，可以是調(diào)味香精。
含有半胱胺的組合物也可含有1-20wt％的表面覆蓋劑。盡管優(yōu)選的可實(shí)行范圍是1-15wt％，更為優(yōu)選的可實(shí)行范圍是2-10wt％。其實(shí)際用量將由所用的半胱胺、包合物主體材料以及其它成分的實(shí)際用量決定。表面覆蓋劑優(yōu)選為腸溶性涂料，其可以在堿性環(huán)境，如腸道中分解。表面覆蓋劑可選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，淀粉乙酸鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，衍生自鄰苯二甲酸、丙烯酸和甲基丙酸烯共聚物的葡萄糖或果糖衍生物，聚甲基乙烯基醚，順丁烯二酸酐共聚物、takh和甲酸明膠的部分酯化物質(zhì)。已證明如果表面覆蓋劑的含量低于1wt％，作為保護(hù)層的表面覆蓋劑可能不能完全包住該組合物顆粒。該含有半胱胺的組合物因此可能在被腸道吸收入血流之前降解掉。另一方面，如果表面覆蓋劑的含量高于15wt％，則此組合物中的活性成分可能不會(huì)有效地從組合物中釋放出來(lái)。因此，將不會(huì)得到預(yù)想的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。任何情況下，已證明含有250到700mg/kg該組合物的動(dòng)物飼料是有效的，當(dāng)用其飼養(yǎng)動(dòng)物時(shí)，可增加其體重。
按照本發(fā)明生成的含有半胱胺的組合物是以小顆粒形式存在，每個(gè)顆粒的優(yōu)選直徑基本上是0.28-0.90mm。這些顆粒通過(guò)應(yīng)用腸溶性包封方法來(lái)制備。該方法涉及應(yīng)用一種具有包合特性的大分子物質(zhì)?？杀皇褂玫奈镔|(zhì)是上述的包合物主體材料(主要包括環(huán)糊精)。包合物主體材料是一種大分子物質(zhì)，作為分子膠囊來(lái)包合半胱胺分子，從而使組合物中的半胱胺與周圍的光、熱、空氣以及濕氣隔離而得到保護(hù)。這樣半胱胺的穩(wěn)定性得到保護(hù)。腸溶性包封方法中用到的包合物主體材料優(yōu)選是含有6到12個(gè)葡萄糖分子的環(huán)狀多糖化合物，該化合物可以在存在芽孢桿菌的條件下通過(guò)環(huán)糊精糖苷轉(zhuǎn)移酶與淀粉反應(yīng)得到。許多應(yīng)用急性，亞急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示大分子物質(zhì)沒有毒性。在腸溶性包封過(guò)程之后，每個(gè)顆粒可以用至少一層，優(yōu)選多層的上述表面覆蓋劑進(jìn)行包覆。下文提供了依照本發(fā)明制備含有半胱胺組合物的的一種方法的一個(gè)實(shí)施方案的更為詳細(xì)的描述。
在鏈接有聚四氟乙烯和配備有聚四氟乙烯涂層攪拌器的夾套式反應(yīng)器中，在4080克的溶于酒精中的75wt％半胱胺鹽酸鹽溶液中主要加入空氣中的氮。半胱胺的純度、熔點(diǎn)和燃燒殘?jiān)鼉?yōu)選分別是98％或更高、66到70℃、0.05％或更低。然后，同樣在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將1200克β-環(huán)糊精加入反應(yīng)器(β-環(huán)糊精的質(zhì)量與食物添加劑的需要相一致。尤其是，干基純度高于98％；經(jīng)干燥損失的重量小于10.0％；燃燒殘?jiān)∮?.2％；重金屬的含量小于10ppm；砷含量小于2ppm)。隨后混合物在40℃加熱3小時(shí)。然后停止加熱并且繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，研磨所得產(chǎn)物并且于40-50℃真空干燥后通過(guò)網(wǎng)篩(如，40篩目)篩分?？赡芘c組合物中的成分接觸的設(shè)備的所有部分優(yōu)選是不銹鋼制造。
在槽型混合器中，在干燥環(huán)境防護(hù)下，加入4200克(基于干基)經(jīng)過(guò)上述包合程序的半胱胺，2600克填料和1200克分解劑和1700克粘合劑。充分混合這些成分，加入適量的無(wú)水乙醇，然后與之混合。所得到的混合物呈現(xiàn)出具有中等硬度的柔軟物質(zhì)，從而可以用手掌輕握使其團(tuán)成球型。得到的球型混合物可以通過(guò)輕微接觸而使其分開。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，混合物通過(guò)成粒機(jī)團(tuán)成顆粒之后，由此生成的小顆粒立即放入一個(gè)流化床干燥器，然后在基本上真空的環(huán)境下于40-50℃干燥。
然后用具有下列配方的方法制備腸溶性涂料覆蓋劑纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯8.0克，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯2.4ml，乙酸乙酯33.0ml，乙酸異丙酯33.6ml。由上獲得的顆粒在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用至少一層，優(yōu)選多層的上述腸溶性涂料覆蓋劑均勻地包覆。此腸溶性涂料覆蓋劑只可在堿性環(huán)境中溶解。這樣就可以防止當(dāng)半胱胺仍然在動(dòng)物胃中時(shí)就從組合物中過(guò)早地釋放。半胱胺對(duì)動(dòng)物的胃粘膜有不良的刺激作用。
所獲得的含有半胱胺組合物的顆粒隨后在基本上真空干燥器中于40-50℃徹底干燥。然后，去除所有溶劑。然后將所得的顆粒冷卻至室溫，應(yīng)用懸臂雙螺旋攪拌機(jī)使微膠囊與適量的調(diào)味劑和增香劑混合。含有半胱胺組合物是一種內(nèi)部含有半胱胺鹽酸鹽和環(huán)糊精，而外部包覆有腸溶性涂料覆蓋劑的微膠囊。
生產(chǎn)出的組合物將表現(xiàn)為小顆粒(或微小-微粒)樣，具有光滑表面，很好的流動(dòng)性，很易于與各種動(dòng)物飼料混合。該組合物的每個(gè)顆粒的直徑優(yōu)選為0.28-0.90mm。該組合物還具有很高的穩(wěn)定性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)該組合物密封于塑料包并且儲(chǔ)存于涼爽避光干燥的地方一年后，其性質(zhì)保持不變。所以他們滿足飼料添加劑的要求。
上述具有特殊結(jié)構(gòu)的組合物比起單獨(dú)使用半胱胺在功能上具有許多的優(yōu)點(diǎn)。第一，該組合物中所含的半胱胺的活性在其生成后得到保護(hù)。這對(duì)于飼料添加劑來(lái)說(shuō)是很重要的，例如該組合物可以在使用之前保存相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。第二，該組合物不對(duì)用其飼養(yǎng)的動(dòng)物產(chǎn)生任何可見的胃部副作用。第三，該組合物的活性不僅在儲(chǔ)存時(shí)得到保護(hù)，而且更為重要是其保護(hù)可持續(xù)到該組合物到達(dá)動(dòng)物的腸道。第四，該組合物易于大規(guī)模經(jīng)濟(jì)有效地喂給家畜，這是因?yàn)樗苋菀缀腿魏位撅暳舷嗷旌稀６也恍枰~外的程序或注射。
已經(jīng)進(jìn)行許多實(shí)驗(yàn)來(lái)證明在各類家畜的食物中加入含有半胱胺組合物的效果。
實(shí)施例1本實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用的含有半胱胺的組合物包括30wt％半胱胺，20wt％包合物主體材料和表面覆蓋劑，26wt％填料，23.9wt％分解劑和粘合劑，0.1wt％調(diào)味劑和增香劑。應(yīng)該注意到，本實(shí)驗(yàn)中的組合物包括12-17wt％包合物主體材料和1-5wt％表面覆蓋劑，其中包合物主體材料主要包括環(huán)糊精。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為剛斷奶的35天大小的小豬。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各為80只剛斷奶小豬。喂給實(shí)驗(yàn)組小豬加有500mg/kg含有半胱胺組合物的基本飼料。喂給對(duì)照組小豬同一基本飼料，但不含有半胱胺組合物。實(shí)驗(yàn)時(shí)間為28天。
結(jié)果記錄表明，實(shí)驗(yàn)組中每個(gè)小豬平均每天增長(zhǎng)體重為512克，而對(duì)照組為456克。經(jīng)計(jì)算得出實(shí)驗(yàn)組中每個(gè)小豬平均每天增長(zhǎng)體重高于對(duì)照組12.28％。
實(shí)施例2本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為50到90天大小成長(zhǎng)中的豬。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各為100只成長(zhǎng)中的豬。喂給實(shí)驗(yàn)組豬加有700mg/kg含有半胱胺組合物的基本飼料。喂給對(duì)照組豬同一基本飼料，但不含有半胱胺組合物。實(shí)驗(yàn)時(shí)間為95天。
結(jié)果記錄表明，實(shí)驗(yàn)組中每只豬平均每天增長(zhǎng)體重為842克，而對(duì)照組為747克。經(jīng)計(jì)算得出實(shí)驗(yàn)組中每只豬增長(zhǎng)體重高于對(duì)照組12.72％。
實(shí)施例3本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為新西蘭兔。實(shí)驗(yàn)組為29只兔子，對(duì)照組為14只兔子。所有的兔子均為55天大小。喂給實(shí)驗(yàn)組兔子加有300mg/kg含有半胱胺組合物的基本飼料。喂給對(duì)照組兔子同一基本飼料，但不含有半胱胺組合物。兩組兔子所有其它的條件都一致。實(shí)驗(yàn)時(shí)間為66天。
結(jié)果記錄表明，實(shí)驗(yàn)期間，實(shí)驗(yàn)組中每只兔子平均每天增長(zhǎng)體重為1061.8克，而對(duì)照組為840.1克。實(shí)驗(yàn)組中每只兔子平均每天增長(zhǎng)體重高于對(duì)照組26.4％。
實(shí)施例4本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為羔羊(包括新西蘭細(xì)毛羊(♂)X當(dāng)?shù)禺a(chǎn)綿羊(♀)的雜交第二代(F2))。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各為14只羔羊。所有的羔羊在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)均為三個(gè)月大小。喂給實(shí)驗(yàn)組羔羊加有250mg/kg含有半胱胺組合物的基本飼料，而喂給對(duì)照組羔羊同一飼料，但不含有半胱胺組合物。兩組羔羊所有其它的條件都一致。實(shí)驗(yàn)時(shí)間為56天。
結(jié)果記錄表明，實(shí)驗(yàn)期間，實(shí)驗(yàn)組中每只羔羊平均每天增長(zhǎng)體重為70.8千克。實(shí)驗(yàn)組中每只羔羊平均每天增長(zhǎng)體重高于對(duì)照組15.08％。
實(shí)施例5本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為剛斷奶小豬，是大白豬和長(zhǎng)白豬的后代。本實(shí)驗(yàn)在菲律賓Esconde農(nóng)場(chǎng)進(jìn)行，時(shí)間從2000年4月24日到5月21日共計(jì)28天。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各為80只剛斷奶小豬。所有剛斷奶小豬35天大小并且每只小豬初始體重為8.6千克。喂給實(shí)驗(yàn)組小豬加有500ppm含有半胱胺組合物的基本飼料。喂給對(duì)照組小豬同一飼料，但不含有半胱胺組合物。兩組剛斷奶小豬所有其它條件都一致。下表為每日基本飼料的營(yíng)養(yǎng)含量表1基本飼料的含量
結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束后記錄表明，對(duì)照組小豬平均體重為21.4千克即每天體重增加456克。而實(shí)驗(yàn)組中小豬平均體重為23千克即每天體重增加512克。經(jīng)計(jì)算得出實(shí)驗(yàn)組中小豬體重增長(zhǎng)高于對(duì)照組12.28％。
實(shí)驗(yàn)組中小豬飼料轉(zhuǎn)換效率是1.37，對(duì)照組為1.41。飼料轉(zhuǎn)換效率是1.37意味著體重每增加1千克需要消耗1.37飼料。也就是說(shuō)，實(shí)驗(yàn)組中小豬的飼料轉(zhuǎn)換效率比對(duì)照組高2.13％。
值得注意的是，實(shí)驗(yàn)組中小豬降低消耗飼料432克。因此80只實(shí)驗(yàn)小豬的飼料總消耗減少34.56千克。
實(shí)施例6本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為正被養(yǎng)肥的小豬，約35到90天大小，是大白豬和長(zhǎng)白豬的后代。本實(shí)驗(yàn)在菲律賓Rocky農(nóng)場(chǎng)進(jìn)行，持續(xù)95天。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各為100只豬。實(shí)驗(yàn)初始，實(shí)驗(yàn)組豬平均體重23.3千克，對(duì)照組23.6千克。喂給實(shí)驗(yàn)組小豬加有700ppm含有半胱胺組合物的基本飼料。喂給對(duì)照組豬同一飼料，但不含有半胱胺組合物。兩組豬所有其它條件都一致。下表為每日基本飼料的含量表2基本飼料的含量
結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束后記錄表明，對(duì)照組豬平均體重為94.6千克即每天體重增加747克。而實(shí)驗(yàn)組豬平均體重為103.9千克即每天體重增加842克。經(jīng)計(jì)算得出實(shí)驗(yàn)組豬體重增長(zhǎng)高于對(duì)照組12.72％。
實(shí)驗(yàn)組豬飼料轉(zhuǎn)換效率是2.36，對(duì)照組為2.66。也就是說(shuō)，實(shí)驗(yàn)組中豬的飼料轉(zhuǎn)換效率比對(duì)照組高1.13％。
值得注意的是，實(shí)驗(yàn)組豬降低消耗飼料24.81千克。因此，100只實(shí)驗(yàn)豬的飼料總消耗減少2,418千克。
實(shí)施例7本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的含有半胱胺組合物與實(shí)驗(yàn)一中所用相同。
本實(shí)驗(yàn)在南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生理和生化實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，時(shí)間從2000年12月5日到12月28日。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為鵪鶉。應(yīng)用了160只15天大小的鵪鶉。實(shí)驗(yàn)在鵪鶉達(dá)到17天大小時(shí)開始，當(dāng)他們達(dá)到38天大小時(shí)結(jié)束。
隨機(jī)將鵪鶉分為8組。用不同量的含有半胱胺組合物配制三種類型的食物。食物主要包括谷類基本飼料。所有組的鵪鶉可以不加限制的接近它們各自的飲食且得到它們各自的飲食量。表3中總結(jié)了實(shí)驗(yàn)前后鵪鶉的飲食和平均體重。
表3含有半胱胺組合物對(duì)鵪鶉生長(zhǎng)的影響
組1和組2為對(duì)照組。他們的食物包括基本飼料，主要以谷類為主，不含有含半胱胺組合物。組3到組8為實(shí)驗(yàn)組。他們的食物包括相同的基本飼料，但是加有如第3欄所示不同量的含有半胱胺組合物。
結(jié)果與討論將組5和組6的鵪鶉平均體重與組1和組2進(jìn)行比較，顯示在鵪鶉24天大小時(shí)，通過(guò)飲食喂給含有半胱胺組合物的飼料體重增加10.65％到19.7％。更為特別的是，組6中的鵪鶉體重增長(zhǎng)高于組5。這可以通過(guò)在組6中鵪鶉食物中含有高含量的含有半胱胺組合物的事實(shí)得到解釋。
將組7和組8的鵪鶉平均體重與組1和組2進(jìn)行比較，顯示含有半胱胺組合物的存在無(wú)助于增加組7和組8鵪鶉的體重。將組3和組4的鵪鶉平均體重與組1和組2進(jìn)行比較，顯示含有半胱胺組合物的存在無(wú)助于增加組3和組4鵪鶉的體重。
含有半胱胺組合物對(duì)不同組中鵪鶉的影響解釋如下。鵪鶉的活躍生長(zhǎng)期相當(dāng)短。含有半胱胺組合物在增長(zhǎng)動(dòng)物體重方面起作用主要是在生長(zhǎng)期。在鵪鶉發(fā)育的過(guò)早期(如17天之前)開始給予含半胱胺組合物并無(wú)助于增長(zhǎng)體重。由于這個(gè)原因，組1，2和組3，4中的鵪鶉在實(shí)驗(yàn)前后體重相似。同樣，在鵪鶉發(fā)育的過(guò)晚期(如31天之后)開始給予含有半胱胺組合物并無(wú)助于增長(zhǎng)體重。優(yōu)選應(yīng)該在動(dòng)物生長(zhǎng)中期開始到生長(zhǎng)末期給予含半胱胺組合物。組3和4是在發(fā)育的過(guò)早階段開始給予含半胱胺組合物。這可能引起生長(zhǎng)受體水平的降低，從而產(chǎn)生含有半胱胺組合物不能增長(zhǎng)動(dòng)物體重。
上面討論過(guò)的每一參考文獻(xiàn)的目錄，包括此處引用的優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)被完整引用于此作為參考。需要指出的是，各種變化、修改和進(jìn)一步的實(shí)施方案都是可能的，因此所有的變化、修改和進(jìn)一步的實(shí)施方案都被認(rèn)為包括在本發(fā)明之內(nèi)并且應(yīng)該為本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物的制備方法，所述方法包括半胱胺或其鹽的制備步驟，半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物在一個(gè)反應(yīng)器中的混合步驟。
2.依照權(quán)利要求1的方法，其中半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物的混合過(guò)程在惰性物質(zhì)的保護(hù)下進(jìn)行。
3.依照權(quán)利要求1的方法，所述方法包括對(duì)在基本上25-40℃混合一定時(shí)間的半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物進(jìn)行加熱。
4.依照權(quán)利要求1或2的方法，所述方法包括攪拌半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物以形成第一混合物。
5.依照權(quán)利要求4的方法，所述方法包括通過(guò)網(wǎng)篩篩分所述第一混合物以形成第二混合物。
6.依照權(quán)利要求5的方法，所述方法包括于40-50℃干燥所述第二混合物的步驟。
7.依照權(quán)利要求6的方法，所述方法包括將所述第二混合物與填料、分解劑和粘合劑中的至少一種混合以形成第三混合物的步驟。
8.依照權(quán)利要求7的方法，所述方法包括所述第三混合物的成粒步驟。
9.依照權(quán)利要求8的方法，所述方法包括在所述顆粒上應(yīng)用表面覆蓋劑，所述表面覆蓋劑用選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯的成分制成。
10.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含1-95wt％所述確定好數(shù)量的半胱胺或其鹽類。
11.依照權(quán)利要求1的方法，其中所述顆粒形式的組合物的直徑可介于0.28到0.90mm之間。
12.一種依照權(quán)利要求1的方法制備的組合物。
13.一種調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物，所述組合物含有1-95wt％半胱胺或其鹽類，和包合物主體材料，所述包合物主體材料包括一種選自環(huán)糊精或其衍生物的穩(wěn)定劑。
14.依照權(quán)利要求13的組合物，其中所述穩(wěn)定劑基本上包含所述環(huán)糊精或其衍生物。
15.依照權(quán)利要求13或14的組合物，所述組合物含有1-75wt％半胱胺或其鹽類。
16.依照權(quán)利要求15的組合物，所述組合物含有1-40wt％半胱胺或其鹽類。
17.依照權(quán)利要求13或14的組合物，所述組合物含有1-60wt％的所述包合物主體材料。
18.依照權(quán)利要求17的組合物，所述組合物含有10-40wt％的所述包合物主體材料。
19.依照權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自環(huán)糊精(-CD)，甲基-β-環(huán)糊精(M-β-CD)，氫化丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，氫化乙基-β-環(huán)糊精(HE-β-CD)，聚-環(huán)糊精，乙基-β-環(huán)糊精(E-β-CD)和支鏈環(huán)糊精。
20.依照權(quán)利要求13或14的組合物，所述組合物進(jìn)一步包括填料，分解劑，粘合劑，調(diào)味料，增香劑和表面覆蓋劑中的至少一種。
21.依照權(quán)利要求20的組合物，所述組合物含有1-20wt％的所述表面覆蓋劑。
22.依照權(quán)利要求20的組合物，其中所述表面覆蓋劑是腸溶性的。
23.依照權(quán)利要求20的組合物，其中所述表面覆蓋劑選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，淀粉乙酸鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，衍生自鄰苯二甲酸、丙烯酸和甲基丙酸烯共聚物的葡萄糖或果糖衍生物，聚甲基乙烯基醚，順丁烯二酸酐共聚物、takh和甲酸明膠的部分酯化物質(zhì)。
24.依照權(quán)利要求20的組合物，所述組合物含有1-90wt％的所述填料。
25.依照權(quán)利要求20的組合物，其中所述填料選自粉末樣纖維素、淀粉和硫酸鈣。
26.依照權(quán)利要求20的組合物，所述組合物含有1-90wt％的所述填料。
27.依照權(quán)利要求25的組合物，所述組合物含有1-60wt％的所述填料。
28.依照權(quán)利要求20的組合物，所述組合物含有5-50wt％所述粘合劑和所述分解劑。
29.依照權(quán)利要求28的組合物，所述組合物含有15-35wt％所述粘合劑和所述分解劑。
30.依照權(quán)利要求20的組合物，其中所述粘合劑和所述分解劑選自氫化丙基淀粉，微生物藻酸鹽，微晶纖維素和淀粉。
31.依照權(quán)利要求20的組合物，所述組合物含有0.05-0.3wt％的所述調(diào)味劑和增香劑以加強(qiáng)所述組合物的香味。
32.依照權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述組合物可以形成顆粒，每個(gè)顆?？梢院兄辽僖粚铀霰砻娓采w劑。
33.依照權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述組合物可以形成顆粒，其中半胱胺或其鹽類通過(guò)所述包合物主體材料與周圍環(huán)境隔離。
34.依照權(quán)利要求32的組合物，其中所述組合物的每一所述顆粒的直徑可介于0.28到0.90mm之間。
35.依照權(quán)利要求22的組合物，所述組合物通過(guò)所述腸溶性涂料覆蓋劑進(jìn)行封裝。
36.一種動(dòng)物飼料添加劑，所述動(dòng)物飼料添加劑包含如權(quán)利要求13到35中任一項(xiàng)的組合物。
37.一種動(dòng)物飼料，所述動(dòng)物飼料包含如權(quán)利要求13到35中任一項(xiàng)的組合物。
38.依照權(quán)利要求37的動(dòng)物飼料，所述動(dòng)物飼料含有250-700mg/kg的所述組合物。
39.如權(quán)利要求13-35中任一項(xiàng)的組合物用于制備動(dòng)物飼料添加劑的用途。
40.如權(quán)利要求13-35中任一項(xiàng)的組合物用于制備動(dòng)物飼料的用途。
41.一種制備動(dòng)物飼料的方法，所述方法包括權(quán)利要求13-35中任一項(xiàng)的組合物與基本飼料的混合步驟。
全文摘要
一種調(diào)節(jié)動(dòng)物生長(zhǎng)的組合物的制備方法，該方法包括半胱胺或其鹽類的制備步驟，半胱胺或其鹽類與環(huán)糊精或其衍生物在一個(gè)反應(yīng)器中的混合步驟。
文檔編號(hào)A61K47/40GK1527670SQ01820603
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2001年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月13日
發(fā)明者池豪, 聞芹堂, 陳杰, 陸天水, 池 豪 申請(qǐng)人:華擴(kuò)達(dá)動(dòng)物科技(I.P.2)有限公司