專利名稱：α-取代的β-氨基乙基膦酸酯類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的氨基乙基膦酸酯組合物及其在治療中的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及新的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物和α-取代的-β-氨基乙烯基膦酸酯衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛?，例如它們?cè)诮档脱獫{apo(a)和apo(a)相關(guān)的脂蛋白(脂蛋白(a)，即“Lp(a)”)、在降低血漿apo B和apo B相關(guān)的脂蛋白(低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)以及在降低血漿總膽甾醇中的用途。
背景技術(shù)：
Lp(a)為L(zhǎng)DL-樣脂蛋白，其中的主要脂蛋白apo B-100與稀有糖蛋白脫輔基蛋白共價(jià)相連。apo(a)和apo B共價(jià)結(jié)合形成Lp(a)，該過(guò)程與血漿apo B濃度無(wú)關(guān)。但是，由于其結(jié)構(gòu)與血纖蛋白溶酶原相似，所以apo(a)通過(guò)阻止血栓溶解而干擾正常的生理性血栓形成-止血過(guò)程(參見，如Biemond B J，Circulation 1997，96(5)1612-1615)。人們認(rèn)為，Lp(a)的結(jié)構(gòu)特征(在其結(jié)構(gòu)中，LDL脂蛋白與apo(a)相連)使得其具有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和形成血栓的性質(zhì)。
Lp(a)水平升高與發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀心臟病、心肌梗塞、腦栓塞、氣囊血管成形術(shù)后的再狹窄和中風(fēng)。最近進(jìn)行的流行病學(xué)研究結(jié)果為血漿Lp(a)濃度與心臟病發(fā)病率具有正相關(guān)性提供了臨床證據(jù)(Bostom等，Journal of American Medical Association 1996，276，第544-548頁(yè))。
Lp(a)濃度超過(guò)20-30m/dl的患者發(fā)生心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前尚不存在有效降低Lp(a)的治療方法，這是因?yàn)榻档湍戠薮嫉乃幬锶鏗MGCoA還原酶抑制劑并不能降低血漿Lp(a)的濃度。唯一能夠降低Lp(a)濃度的化合物為煙酸，但是必需以高劑量使用才具有活性，同時(shí)高劑量產(chǎn)生了人們不能接受的副作用。因此，未能滿足人們對(duì)有效降低高水平的Lp(a)的治療藥物的需要。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/20307、WO 98/28310、WO 98/28311和WO98/28312(Symphar，SmithKline Beecham)描述了一系列的α-氨基膦酸酯類化合物，它們具有降低Lp(a)的活性。但是，人們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步開發(fā)具有降低Lp(a)活性的化合物。
發(fā)明概述在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，獨(dú)立選自氫、羥基、羥甲基、C1-C3烷氧基甲基、直鏈或支鏈C1-C8烷基、直鏈或支鏈C1-C8烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、降冰片基、金剛烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者
X2可以與X3結(jié)合，或者X4可以與X5結(jié)合，形成5元或6元亞烷二氧基環(huán)，任選被C1-C4烷基取代；或者X4可以與X5結(jié)合形成5元或6元亞烷基環(huán)，任選被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基；B為CH2或CH2-CH2；n為零或1；Z0為H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m為零或1-4的整數(shù)；Het為任選取代的雜芳基，含有至少一個(gè)氮原子；且對(duì)于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基，而對(duì)于式(Ib)的化合物而言，Y3為氫或C1-C4烷基。
式(Ib)化合物可以為Z-異構(gòu)體、E-異構(gòu)體或它們的混合物。
本發(fā)明的化合物包括(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；
α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二異丙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基噠嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-異噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基異噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基異噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；
α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
本發(fā)明的化合物還包括下列外消旋物和對(duì)映體(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；和(+)和(-)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯，特別是(+)-對(duì)映體，及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是磷酸二氫鹽。
一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包括式(Ia)或式(Ib)的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在下文中，將式(Ia)化合物和式(Ib)化合物通稱為式(I)化合物。
本發(fā)明還提供式(I)化合物的治療用途。一方面，本發(fā)明提供降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)、降低血漿apo B和LDL膽甾醇以及降低血漿總膽甾醇的方法。本發(fā)明還進(jìn)一步包括下列方法通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解來(lái)治療血栓形成的方法；通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)來(lái)治療血管成形術(shù)后的再狹窄的方法；通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)或通過(guò)降低血漿脫輔基蛋白B和LDL膽甾醇從而預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法；預(yù)防和/或治療高膽甾醇血的方法；通過(guò)降低對(duì)抑制素類藥物治療具有抗性的患者的膽甾醇治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法和通過(guò)與降低膽甾醇合成的化合物如抑制素類藥物聯(lián)合預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物以及它們?cè)诮档脱獫{apo(a)、Lp(a)、apoB、apo B相關(guān)的脂蛋白(低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)和降低血漿總膽甾醇中的用途。
對(duì)于式(I)化合物而言，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1為氫或甲基，X2為甲氧基、乙氧基、甲基或羥基，X3為氫，羥基、甲氧基、甲基、乙基或羥甲基，X4為氫、甲氧基或甲基，且X5為氫。在優(yōu)選的方案中，X2為甲氧基，X3為羥基，且X4為甲基或甲氧基，優(yōu)選甲基。優(yōu)選，n為零，由此(B)n直接為鍵。優(yōu)選R1和R2為C1-C3烷基，更優(yōu)選C2或C3烷基，特別是R1和R2獨(dú)立為乙基或異丙基。優(yōu)選m為零。優(yōu)選，Y1、Y2和Y3獨(dú)立選自氫或C1-C4烷基，更優(yōu)選在式(Ia)化合物中，Y2和Y3分別為氫，而在式(Ib)化合物中，Y3為氫。
在本文中，除另外指明外，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指在每個(gè)環(huán)中含有多至四個(gè)雜原子的單環(huán)或稠環(huán)，所述雜原子選自氧、氮和硫，所述環(huán)可以是未取代的，也可以是被如多至四個(gè)取代基取代的。每個(gè)環(huán)適合具有4-7個(gè)、優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。稠合環(huán)系可以包括碳環(huán)，并且應(yīng)僅包括一個(gè)雜芳基環(huán)。
Het的代表性示例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三嗪基和咪唑基，這些基團(tuán)可以是未取代的，也可以是被如多至四個(gè)取代基(如吡啶基和苯并噻唑基)、三個(gè)取代基(嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基)、兩個(gè)取代基(噻唑基、異噁唑基、三嗪基和咪唑基)或一個(gè)取代基(噻二唑基)取代的，所述取代基可以相同，也可以不同，選自直鏈或支鏈C1-C4烷基或烷氧基、羥基、羥甲基、鹵素(F、Cl、Br、I)或任選被C1-C4烷基取代的氨基。優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吡唑基或三嗪基為未取代的，或者被下列基團(tuán)取代的甲基、甲氧基、二甲氧基或二甲基。Het的優(yōu)選示例為2，6-二甲基吡啶基和吡嗪基。
本發(fā)明中采用的藥學(xué)上可接受的鹽包括由Berge等在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中述及的那些鹽。可以由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成此類鹽。這些酸的代表性示例包括馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylic acid)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣糠酸、乙醇酸(glycolic acid)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
可以理解，本發(fā)明的部分化合物，特別是式(Ia)的化合物，可能包括一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此這些化合物可能以立體異構(gòu)體形式存在，包括非對(duì)映體和對(duì)映體。本發(fā)明包括所有此類立體異構(gòu)體以及它們的混合物，包括外消旋物。本發(fā)明的式(Ib)化合物包括單獨(dú)的E-非對(duì)映體和Z-非對(duì)映體以及它們的混合物。
因?yàn)楸景l(fā)明的化合物，具體而言為式(Ia)化合物和式(Ib)化合物(通稱為式(I)化合物)是用于藥物組合物中，所以可以理解，這些化合物均是以基本純的形式提供的，例如，它們的純度至少為50％、更適合至少為75％，并優(yōu)選至少為95％(其中％是基于重量計(jì))。式(I)化合物的不純的制劑可以用于制備用于藥物組合物中的更純形式的化合物。盡管本發(fā)明的中間體化合物的純度不是關(guān)鍵，但是可以容易地理解，對(duì)于式(I)化合物而言，優(yōu)選基本純形式的化合物。還優(yōu)選，在可能時(shí)，以結(jié)晶形式制備本發(fā)明的化合物。
當(dāng)使本發(fā)明的某些化合物從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶產(chǎn)物中可能存在結(jié)晶溶劑。因此，本發(fā)明也包括此類溶劑合物。同理，本發(fā)明的某些化合物可以從含水溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，形成水合物。所以，本發(fā)明還包括化學(xué)計(jì)算量的水合物以及含有可變量水的化合物，這些可變量的水可能是由操作過(guò)程如冷凍干燥產(chǎn)生的。此外，不同的結(jié)晶條件可能導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)晶產(chǎn)物的不同多晶型物。本發(fā)明也包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本發(fā)明還涉及這樣一個(gè)人們出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即式(I)化合物可以有效減少獼猴體外產(chǎn)生apo(a)和體內(nèi)產(chǎn)生Lp(a)。將該動(dòng)物屬選作動(dòng)物模型是由于它們的Lp(a)與人Lp(a)具有類似的免疫學(xué)性質(zhì)，具有幾乎相同的血漿濃度頻率分布，參見例如，N.Azrolan等的J.Biol.Chem.，266，13866-13872(1991)。在體外測(cè)定中，發(fā)現(xiàn)式(I)化合物可以減少apo(a)的分泌，該物質(zhì)是由獼猴肝細(xì)胞的原代培養(yǎng)物以游離形式分泌的。采用相同屬動(dòng)物進(jìn)行體內(nèi)研究也證實(shí)了這些結(jié)果，即式(I)化合物可以有效降低Lp(a)。因此，本發(fā)明的化合物可以用于降低人的apo(a)和Lp(a)，并由此提供治療作用。
所以，在另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療中的用途，特別是作為L(zhǎng)p(a)降低藥物的用途。血漿和組織中Lp(a)水平的升高與加速的動(dòng)脈粥樣硬化、平滑肌細(xì)胞增殖異常和血栓形成增加有關(guān)，并以疾病狀態(tài)表現(xiàn)，如冠狀心臟病、外周動(dòng)脈疾病、間歇性跛行、血栓癥、血管成形術(shù)后的再狹窄、顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)和心臟移植后發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化。
此外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有有效降低膽甾醇的性能。所以，在獼猴中進(jìn)行了研究，表明本發(fā)明的化合物可以降低血漿總膽甾醇，特別是LDL膽甾醇。目前，人們已經(jīng)確知，高水平的LDL膽甾醇是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，還表明本發(fā)明的化合物可以降低脫輔基蛋白B(apo B)的水平，該蛋白為L(zhǎng)DL的主要蛋白，并且是LDL受體的主要配體。這種使apo B和apo B相關(guān)的LDL降低的機(jī)制并不涉及對(duì)膽甾醇合成的抑制作用，所述抑制作用是抑制素類藥物作用的機(jī)制。由此可以看出，本發(fā)明的化合物可以用于降低對(duì)抑制素類藥物治療具有抗性的患者的膽甾醇，但是反過(guò)來(lái)，本發(fā)明的化合物在對(duì)抑制素類藥物治療產(chǎn)生響應(yīng)的患者中能產(chǎn)生降低膽甾醇的協(xié)同作用。
所以，本發(fā)明的化合物可以在治療中用作降低膽甾醇的藥物。此外，由于式(I)化合物具有降低血漿Lp(a)和血漿膽甾醇雙重作用，所以它們?cè)谥委熤锌梢杂糜陬A(yù)防和/或治療急性和慢性動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的化合物還可以與其他抗高血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗糖尿病、抗心絞痛、抗炎或抗高血壓的藥物聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療上述疾病。上述藥物的示例包括膽甾醇合成抑制劑，如抑制素類藥物(例如阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和ZD 4522(也稱為S-4522，Astra Zeneca))、抗氧劑如普羅布考、胰島素敏化劑如PPARγ活化劑(例如G1262570(Glaxo Wellcome))以及格列酮類化合物，例如rosiglitazone(Avandia，SmithKlineBeecham)、曲格列酮和吡格列酮，鈣通道拮抗劑和抗炎藥物如NSAID。
在將本發(fā)明的化合物用于治療時(shí)，一般是以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物的形式給予。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。適當(dāng)?shù)馁x形劑和載體是本領(lǐng)域公知的，并且可以根據(jù)所需的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇。例如，可以以下列口服劑型給予所述組合物片劑，含有諸如淀粉或乳糖之類的賦形劑；膠囊劑、ovules或錠劑，這些劑型可以為單獨(dú)藥物的形式，也可以為與賦形劑的混合物；或者為含有矯味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑。當(dāng)然，也可以胃腸外注射給藥，例如，通過(guò)靜脈、肌內(nèi)或皮下注射給藥。在胃腸外給藥時(shí)，最好采用無(wú)菌水溶液，該溶液可以含有其他物質(zhì)，如含有足量的鹽或葡萄糖以使該溶液與血液等滲。對(duì)于劑型以及有效劑量的選擇應(yīng)特別根據(jù)所治療的疾病進(jìn)行調(diào)整。給藥的形式和劑量在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)范圍內(nèi)。
當(dāng)用于口服給藥時(shí)，可以將活性的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽配制為液體劑型，如糖漿劑、懸浮液或乳劑，也可以配制為固體劑型，如片劑、膠囊劑和錠劑。液體劑型通常由化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在適當(dāng)?shù)囊后w載體如乙醇、甘油、非水溶劑(例如聚乙二醇)、油或水中的懸浮液或溶液組成，所述懸浮液或溶液中加入懸浮劑、防腐劑、矯味劑或著色劑?？梢圆捎贸Ｒ?guī)用于配制固體制劑的任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體來(lái)制備片劑形式的組合物。此類載體的示例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。同樣，可以采用常規(guī)的包囊方法來(lái)制備膠囊劑形式的組合物。例如，首先采用標(biāo)準(zhǔn)的載體制備含有活性組分的小球，然后將其填充于硬明膠膠囊中；或者，可以采用任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體如水化樹膠(aqueous gum)、纖維素、硅酸鹽或油制備分散液或懸浮液，然后將所述分散液或懸浮液填充于軟明膠膠囊中。
常規(guī)的胃腸外組合物由化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)菌液體載體或胃腸外可接受的油(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或懸浮液組成。另外，也可以將該溶液冷凍干燥，在給藥前即刻再用適當(dāng)?shù)娜軇?fù)制。典型的栓劑包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(當(dāng)以該種形式給藥時(shí)，它們具有活性)和粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，如聚二醇、明膠、可可油或其他低熔點(diǎn)植物或合成蠟或脂肪。所述化合物最好為單位劑型，如片劑或膠囊劑。
用于口服給藥的每個(gè)劑量單位最好含有1-250mg的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于胃腸外給藥，則含有0.1-25mg，所述量是以游離堿形式計(jì)。
本發(fā)明的化合物通常是以日劑量方案給予患者。對(duì)于成年患者而言，日劑量可以為，如口服劑量為1mg-500mg、優(yōu)選1mg-250mg，對(duì)于靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥而言，劑量為0.1mg-100mg、優(yōu)選0.1-25mg式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述量是以游離堿形式計(jì)，每日給予所述化合物1-4次。
本發(fā)明還涉及制備新的式(I)的α-取代的-β-氨基乙基膦酸酯衍生物的方法，將在下面對(duì)此進(jìn)行描述。
可以通過(guò)下面的方法制備式(Ib)化合物用式(III)H2N-(CH2)m-Het(III)的胺(在該胺中，m和Het與前述定義相同)處理式(II)的膦酸酯 其中Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2與前述定義相同，Y4為氫或C1-C4烷基。
可以采用數(shù)種方法進(jìn)行(II)和(III)之間的偶合反應(yīng)。在第一種變通方法中，在亞胺形成條件下，使膦酸酯(II)與胺(III)進(jìn)行縮合。該縮合反應(yīng)適合在有催化劑或者無(wú)催化劑存在下、在溶劑如乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、乙醇或冰乙酸中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌ǚ肿雍Y、硫酸鎂、原甲酸三烷酯、酸(如冰乙酸、對(duì)-甲苯磺酸、亞硫酰氯、四氯化鈦、三氟化硼醚合物)或堿(如碳酸鉀)。該反應(yīng)適合在0℃-所采用的溶劑沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。特別有利的方法包括加熱回流等摩爾量的膦酸酯(II)和胺(III)的甲苯混合物，同時(shí)在迪安-斯達(dá)克裝置中去除水。另一種變通方法包括在室溫至沸點(diǎn)之間的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選40℃下，加熱等摩爾的(II)和(III)的冰乙酸混合物。在第三種變通方法中，膦酸酯(II)和胺(III)之間的反應(yīng)是在氫和催化劑存在下在氫化裝置中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┌ㄈ顑?nèi)鎳，適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄒ宜幔m當(dāng)?shù)臍浠瘲l件包括大氣壓和室溫。
前述的前兩種式(II)的膦酸酯和式(III)的胺的縮合方法的變通方法均可以得到式(Ib)化合物?？梢圆捎弥鶎游龊椭亟Y(jié)晶分離兩種異構(gòu)體。根據(jù)這些異構(gòu)體中烯烴質(zhì)子的吸收特征，可以采用分光光度法、MS、特別是NMR證實(shí)這些異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。在(Z)-異構(gòu)體中，烯烴質(zhì)子具有大的偶合常數(shù)，J約為40-43Hz，這是由于反式H-C＝C-P偶合所致。而在(E)-異構(gòu)體中，該值要小得多，J＝15Hz，這是由于順式H-C＝C-P偶合所致。
可以通過(guò)使式(Ib)化合物的雙鍵還原來(lái)制備其中Y2和Y3之一為氫的式(Ia)化合物。方便的還原方法為采用活性炭吸附的鈀或鉑作為催化劑、在溶劑如乙醇或乙酸中、在1-4atm和室溫-40℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行催化氫化。該還原反應(yīng)也可以采用氫化物試劑復(fù)合物如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在極性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇中、在室溫至回流溫度下進(jìn)行。另外的方便的還原方法為采用鋅改性的氰基硼氫化鈉試劑(該試劑衍生自2∶1摩爾比的NaBH3CN∶ZnCl2混合物)、在選自乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和甲醇的溶劑中、在室溫至回流溫度下進(jìn)行，可以通過(guò)加入選自乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇或正丁醇的高沸點(diǎn)溶劑并加熱回流得到的混合物來(lái)加速該反應(yīng)的進(jìn)行。
可以通過(guò)下列方法制備式(II)的膦酸酯使相應(yīng)的式(IV)膦酸酯
在該式中，Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1和R2與前述定義相同，與甲酸乙酯反應(yīng)(如果Y4為氫)或者與羧酸衍生物Y4-CO-T反應(yīng)(其中Y4為前述定義的C1-C4烷基，T為O-(C1-C4烷基)、鹵素(F、Cl、Br、I)或-OOY4(其中Y4為C1-C4烷基)在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臈l件包括使所述膦酸酯(IV)與強(qiáng)堿如正丁基鋰或二異丙基氨化鋰在溶劑如四氫呋喃中在-78℃-0℃進(jìn)行反應(yīng)。
由相應(yīng)的式(IV)化合物(其中Y1為氫)，通過(guò)烷基化反應(yīng)可以容易地制備其中Y1為C1-C4烷基的式(IV)化合物，例如采用正丁基鋰和C1-C4烷基碘化物的組合，需要時(shí)，對(duì)苯環(huán)上的任一羥基進(jìn)行保護(hù)。
當(dāng)X1、X2、X3、X4、X5中任一取代基為羥基(活性酚羥基)時(shí)，對(duì)此羥基進(jìn)行保護(hù)比較有益，如此可以避免不需要的副反應(yīng)，否則在采用的強(qiáng)堿性反應(yīng)條件下，會(huì)發(fā)生這些副反應(yīng)。保護(hù)羥基的特別有效的方法是將其轉(zhuǎn)化為烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚(Me3Si醚，即Tms醚)或叔丁基二甲基甲硅烷基醚(tBuMe2Si醚即Tbs醚)。本發(fā)明的構(gòu)成部分為將包括羥基的式(IV)的膦酸酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Tbs醚。適當(dāng)保護(hù)反應(yīng)條件為在咪唑存在下、在二甲基甲酰胺中采用叔丁基二甲基甲硅烷基氯。然后，使Tbs保護(hù)的式(IV)膦酸酯在強(qiáng)堿性條件下經(jīng)歷與甲酸乙酯(如果Y4為氫)或羧酸衍生物(如果Y4為C1-C4烷基)的加成反應(yīng)，從而形成Tbs保護(hù)的膦酸酯(V)。然后，通過(guò)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員確知的氟化物試劑脫除Tbs保護(hù)基團(tuán)，得到其中取代基X1、X2、X3、X4、X5中任意基團(tuán)可以是羥基的膦酸酯(II)。適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)條件包括使Tbs保護(hù)的化合物與氟化四丁基銨在冰乙酸中反應(yīng)。
但是，此類保護(hù)反應(yīng)并不總是需要的，可以通過(guò)采用相當(dāng)?shù)膲A來(lái)解決活性酚羥基這個(gè)問(wèn)題，并且最后經(jīng)酸處理再將“酚鹽”轉(zhuǎn)化為“酚”。
根據(jù)明確制訂的方法，由商業(yè)可獲得的化合物，可以制備式(IV)膦酸酯。
將在下面的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，這些實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。在本申請(qǐng)中采用的縮寫如下在各個(gè)表中，“n”代表正，“i”代表異，“s”代表仲，“t”代表叔。在說(shuō)明書給出的NMR光譜中，分別采用“s”代表單峰，“d”代表雙峰，“dd”代表雙雙峰，“t”代表三峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰。TsOH代表對(duì)-甲苯磺酸一水合物。溫度以攝氏度表示，熔點(diǎn)未經(jīng)校正。
實(shí)施例中所示的化合物的結(jié)構(gòu)是采用紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)和核磁共振光譜(NMR)驗(yàn)證的。采用薄層層析、氣液或高效液相層析檢測(cè)化合物的純度。
實(shí)施例實(shí)施例1(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-異構(gòu)體 (E)-異構(gòu)體將溶于150ml乙醇中的2，6-二甲氧基苯酚(70g，0.45mol)滴加至甲醛(68.5ml 37.5％水溶液，0.91mol)和二甲胺(148ml的40％水溶液，1mol)中，并將產(chǎn)生的混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，使殘留物分配于水和二氯甲烷之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到95g(99％)白色固體，mp＝78-80℃。向如此獲得的二甲基(3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)胺(95g，0.45mol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(61ml，0.98mol)，并將產(chǎn)生的混合物回流2小時(shí)。濾出形成的固體，用二氧雜環(huán)己烷洗滌，得到156g(99％)三甲基(3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)碘化銨。將該產(chǎn)物懸浮于600ml二甲苯中，滴加亞磷酸三乙酯(110ml，0.66mol)，并將產(chǎn)生的混合物回流16小時(shí)。濾出形成的固體，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的亞磷酸酯，得到(3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)膦酸二乙酯，為粘的油狀物(130g，97％)。
將咪唑(58.2g，0.86mol)逐份加至充分?jǐn)嚢璧那笆龌衔?130g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)的400ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合物中，于室溫下繼續(xù)攪拌16h。將該混合物傾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氫氧化銨溶液至pH為7。用二氯甲烷萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑，得到170g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基芐基)膦酸二乙酯，為深色油狀物。在氮?dú)猸h(huán)境下，將正丁基鋰(764ml，1.6M的己烷溶液，1.22mol)滴加至保持于-78℃的420ml無(wú)水THF中。加入二異丙基胺(123g，1.22mol)，于-78℃將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基芐基)膦酸二乙酯(170g，0.41mol)的50ml無(wú)水THF溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入甲酸乙酯(75.4g，1.02mol)，將產(chǎn)生的混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。經(jīng)GLC對(duì)反應(yīng)物樣品進(jìn)行檢測(cè)表明，甲硅烷基化膦酸酯已經(jīng)完全反應(yīng)，使反應(yīng)溫度升至-30℃，然后用飽和的氯化銨溶液進(jìn)行水解。用乙醚萃取驟冷的反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥醚萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到α-甲?；?4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲氧基芐基)膦酸二乙酯，為米色固體(180g，99％)。將該化合物(180g，0.41mol)和氟化四丁基銨三水合物(TBAF)(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃攪拌過(guò)夜后，經(jīng)GLC檢測(cè)表明，Tbs保護(hù)的化合物已經(jīng)完全反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。經(jīng)柱層析純化蒸發(fā)的萃取物的殘留物(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)。由純的組分得到95g(71％)α-甲?；?3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)膦酸二乙酯，為油狀物。
向置于氫化容器中的前述化合物(15g，45mmol)和3-氨基吡啶(4.15g，45mmol)的120ml乙酸混合物中小心加入120ml阮內(nèi)鎳的水懸浮液，在Parr裝置上將得到的混合物氫化16小時(shí)。濾除催化劑，用二氯甲烷萃取溶液，用碳酸氫鹽溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到2g(11％)(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和11g(60％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝173-174℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.89(d，1H，J＝13Hz)N-H8.36，8.21，7.27-7.19(4m，各自1H)芳族H，3-吡啶基7.5(dd，1H，J＝13和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.61(s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.91(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝201-203℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝408(100％)M+，270M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.2，7.32和7.22(3m，總共4H)芳族H，3-吡啶基7.7(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.58(d，各自1H，J＝2Hz)芳族H，取代的苯基6.49(d，1H，J＝13Hz)N-H5.76(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，6H)Ph-OCH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例2α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將氰基硼氫化鈉(7.7g，123mmol)加至溶于50ml乙酸的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(10g，24.5mmol)混合物中，于室溫下將該混合物攪拌72小時(shí)。用10％氫氧化鈉溶液中和該混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到3g(30％)目標(biāo)化合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)Mp 152-154℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝410M+，304(100％)M+-CH2-NH-C5H4N
NMR(CDCl3)δ＝8.0，7.10和6.88(3m，總共4H)芳族H，3-吡啶基6.56(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.87(s，6H)Ph-OCH33.8-3.55(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶1.35和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例3(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-異構(gòu)體 (E)-異構(gòu)體步驟1二甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)胺將溶于150ml乙醇中的2-甲氧基-6-甲基苯酚(70g，0.51mol)滴加至甲醛(76.5ml，37.5％水溶液，1.01mol)和二甲胺(165ml，40％水溶液，1.12mol)的混合物中，將產(chǎn)生的混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，使殘留物分配于水和二氯甲烷之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，得到98g(99％)小標(biāo)題化合物，為白色固體。
步驟2碘化三甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)銨向二甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)胺(98g，0.50mol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(600ml)中加入碘甲烷(69ml，1.11mol)將產(chǎn)生的混合物回流2小時(shí)。濾出形成的固體，用二氧雜環(huán)己烷洗滌，得到165g(98％)碘化三甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)銨。
步驟3(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯將步驟2中獲得的碘化物(165g，0.49mol)懸浮于600ml二甲苯中，滴加亞磷酸三乙酯(122ml，0.70mol)，并將產(chǎn)生的混合物回流16小時(shí)。濾出形成的固體，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的亞磷酸酯，得到(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為粘的油狀物(128g，95％)。
步驟4-aα-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯將咪唑(60.3g，0.89mol)逐份加至充分?jǐn)嚢璧那笆龌衔?128g，0.44mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(100g，0.66mol)的400ml DMF混和液中，于室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該混合物傾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氫氧化銨溶液至pH為7。用二氯甲烷萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑，得到178g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為深色油狀物。在氮?dú)猸h(huán)境下，將正丁基鋰(830ml，1.6M的己烷溶液，1.33mol)滴加至保持于-78℃的420ml無(wú)水THF中。加入二異丙基胺(134g，1.33mol)，于-78℃將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(178g，0.44mol)的50ml無(wú)水THF溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入甲酸乙酯(82g，1.11mol)，將產(chǎn)生的混合物于-78℃攪拌1小時(shí)。經(jīng)GLC對(duì)反應(yīng)物樣品進(jìn)行檢測(cè)表明，甲硅烷基化膦酸酯已經(jīng)完全反應(yīng)，使反應(yīng)溫度升至-30℃，然后用飽和的氯化銨溶液進(jìn)行水解。用乙醚萃取驟冷的反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥醚萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到α-甲?；?4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為米色固體(175g，92％)。將該化合物(175g，0.41mol)和TBAF(513g，1.63mol)置于400ml THF中，向其中滴加冰乙酸(293g，4.89mol)。于20℃攪拌過(guò)夜后，經(jīng)GLC檢測(cè)表明，Tbs保護(hù)的化合物已經(jīng)完全反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鹽溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。經(jīng)柱層析純化蒸發(fā)的萃取物的殘留物(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)。由純的組分得到96g(75％)α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為棕色油狀物。從甲基叔丁基醚中結(jié)晶后得到白色固體，mp85-86℃。
步驟4-bα-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(步驟4-a的另外方法)將(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(26g，0.090mol)的THF(650ml)溶液冷卻至-70℃。用15分鐘，加入正丁基鋰溶液(90ml，2.5M的己烷溶液，0.225mol)，將產(chǎn)生的稠的懸浮液再于-70℃攪拌30分鐘。用10分鐘加入甲酸乙酯(30ml，0.37mol)的THF(50ml)溶液，于-70℃再攪拌該混合物10分鐘，然后加入飽和的氯化銨水溶液(600ml)，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入乙醚和水，用鹽水洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)萃取物后得到的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，乙酸乙酯)。由純的組分得到24g(84％)α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為棕色油狀物。
步驟5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲酰基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(20g，63mmol)和2，6-二甲基-3-氨基吡啶(7.5g，62mmol)的120ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。先用20％氫氧化鈉中和冷卻的溶液，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1AcOEt/MeOH)，得到10g(39％)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯和11.5g(44％)(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)
MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H7.45(dd，1H，J＝13和41.5Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.16和6.94(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.8和6.7(2s，2H)芳族H，取代的苯基5.66(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.56和2.48(2s，總共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃.(石油醚/乙醇)MS(m/e)＝420(100％)M+，282M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.66(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶7.32和6.96(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.78和6.77(2s，2H)芳族H，取代的苯基6.43(d，1H，J＝13Hz)N-H5.84(s，1H)OH4.14-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.45和2.28(2s，總共6H)Py-CH32.26(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例4α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將10％活性鈀炭(10g)加至溶于50ml乙酸中的(Z)-和(E)-二乙基-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(28g，61mmol)混合物中，于室溫下，將該混合物在大氣壓下、在Parr裝置上氫化72小時(shí)。用10％氫氧化鈉溶液中和該混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇和9/1 AcOEt/EtOH)，得到16g(62％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。用石油醚研磨后得到無(wú)色固體，mp＝82-85℃。從甲基叔丁基醚中重結(jié)晶得到無(wú)色固體，mp＝93.0-93.5℃。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝422M+，288M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.86(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(寬峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，3H)Ph-OCH33.85-3.75和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.31-3.21(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，總共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例5(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-異構(gòu)體 (E)-異構(gòu)體將溶于90ml甲苯中的α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(11.4g，36.2mmol)、氨基吡嗪(3.45g，36.2mmol)和5mg對(duì)甲苯磺酸一水合物(TsOH)混合物回流8小時(shí)，其中容器與迪安-斯達(dá)克裝置相連。蒸發(fā)溶劑至干，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到4.5g(11.5mmol，32％)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.5g(1.3mmol，4％)(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝136-138℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.15，8.12和8.05(3m，各自1H)芳族H，吡嗪基6.82和6.78(2s，2H)芳族H，取代的苯基
5.7(s，1H)OH4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
Mp＝174-176℃。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.13，8.12和8.09(3m，總共3H)芳族H，3-吡嗪約8.15(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.28(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例6α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將硼氫化鈉(2.9g，76mmol)小心加至溶于60ml乙醇中的含有6g(15.3mmol)約4/1的(Z)-/(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物中?；亓?4小時(shí)后，再加入硼氫化鈉(2.9g)，將產(chǎn)生的混合物再回流24小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間，干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。蒸發(fā)后的殘留物經(jīng)柱層析純化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到1.2g(22％)目標(biāo)化合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)mp＝126-128℃。
MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3NNMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.80(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.70(m，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH4.99(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH33.87-3.74(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.23(1s，3H)Ph-CH31.32和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例7(Z)-和(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯 (Z)-異構(gòu)體 (E)-異構(gòu)體將溶于90ml甲苯中的α-甲?；?3，5-二甲氧基-4-羥基芐基)膦酸異丙酯(12.0g，33.3mmol)、2-氨基嘧啶(3.17g，33.3mmol)和5mgTsOH回流8小時(shí)，其中容器與迪安-斯達(dá)克裝置相連。蒸發(fā)溶劑至干，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1 AcOEt/MeOH和95/1二氯甲烷/甲醇)，得到4.1g(9.4mmol，28％)(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-2-(嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯和0.7g(1.6mmol，5％)(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝121-122℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.6(d，1H，J＝12Hz)N-H8.42(d，J＝5Hz，2H)和6.79(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.22(dd，1H，J＝12和43 Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.71(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.54(s，1H)OH4.74-4.64(m，2H)P-O-CH2-(CH3)2
3.90(s，6H)Ph-OCH31.36和1.20(2d，J＝6Hz，總共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯Mp＝168-170℃。
MS(m/e)＝437M+，272(100％)M+-HPO3iPr2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.41(d，J＝5Hz，2H)和6.81(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶8.33(dd，1H，J＝13和16Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.55(d，1H，J＝13Hz)N-H6.61(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基4.75-4.65(m，2H)P-O-CH2-(CH3)23.82(s，6H)Ph-OCH31.32和1.26(2d，J＝6Hz，總共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
實(shí)施例8α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二-異丙酯 將溶于60ml異丙醇中的硼氫化鈉(0.65g，17.2mmol)小心加至含有1.5g(3.43mmol)(Z)-/(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物中?；亓?6小時(shí)后，蒸發(fā)異丙醇，使殘留物分配于二氯甲烷和水之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。蒸發(fā)后的殘留物經(jīng)柱層析純化(SiO2，9/1 AcOEt/MeOH)，得到目標(biāo)化合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)
MS(m/e)＝439M+，332M+-CH2-NH-C4H3N2，248(100％)NMR(CDCl3)＝δ＝8.24(d，J＝5Hz，2H)和6.51(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶6.59(d，J＝2Hz，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.32(t，1H)N-H4.74-4.64和4.53-4.45(2m，2H)P-O-CH2-(CH3)24.24-4.14和3.83-3.73(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.34-3.24(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.83(s，6H)Ph-OCH31.32，1.31，1.26和0.90(4d，J＝6Hz，總共12H)P-O-CH2-(CH3)2。
實(shí)施例9(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯 (E)-異構(gòu)體將溶于250ml乙醇中的2，6-二甲基苯酚(112.5g，0.92mol)滴加至甲醛(139ml，36.5％的水溶液，1.84mol)和二甲胺(300ml，40％的水溶液，2.03mol)混合物中，將產(chǎn)生的混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，使殘留物分配于水和二氯甲烷之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到165g(100％)油狀物。向如此獲得的二甲基(3，5-二甲基-4-羥基芐基)胺(165g，0.92mol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(900ml)中加入碘甲烷(126ml，2.03mol)，并將產(chǎn)生的混合物回流2小時(shí)。濾出形成的固體，用二氧雜環(huán)己烷洗滌，得到296g(100％)三甲基(3，5-二甲基-4-羥基芐基)碘化銨鹽。將該化合物(148g，0.46mol)懸浮于300ml二甲苯中，滴加亞磷酸三乙酯(120ml，0.69mol)，并將產(chǎn)生的混合物回流16小時(shí)。濾出形成的固體，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的亞磷酸酯，得到(3，5-二甲基-4-羥基芐基)膦酸二乙酯，為粘的油狀物(117g，93％)。
將咪唑(58.5g，0.86mol)逐份加至充分?jǐn)嚢璧那笆龌衔?117g，0.43mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(97g，0.65mol)的400ml DMF混和液中，于室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該混合物傾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氫氧化銨溶液至pH為7。用二氯甲烷萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑，得到158.5g(95％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基芐基)膦酸二乙酯，為深色油狀物。在氮?dú)猸h(huán)境下，將正丁基鋰(770ml，1.6M的己烷溶液，1.23mol)滴加至保持于-78℃的400ml無(wú)水THF中。加入二異丙基胺(124g，1.23mol)，于-78℃將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基芐基)膦酸二乙酯(158.5g，0.41mol)的50ml無(wú)水THF溶液。于-78℃攪拌15分鐘后，加入甲酸乙酯(76g，1.03mol)，將產(chǎn)生的混合物于-78℃攪拌30分鐘。經(jīng)GLC對(duì)反應(yīng)物樣品進(jìn)行檢測(cè)表明，甲硅烷基化膦酸酯已經(jīng)完全反應(yīng)，使反應(yīng)溫度升至-30℃，然后用300ml飽和的氯化銨溶液進(jìn)行水解。用乙醚萃取驟冷的反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥醚萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到α-甲?；一?4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，5-二甲基芐基)膦酸二乙酯，為米色固體(170g，100％)。將該化合物(170g，0.41mol)置于400ml THF中，向其中加入溶于THF中的TBAF(388g，1.23mol)，接著加入冰乙酸(150ml，2.46mol)。于20℃攪拌過(guò)夜后，經(jīng)GLC檢測(cè)表明，Tbs保護(hù)的化合物已經(jīng)完全反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，用飽和的碳酸氫鹽溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。經(jīng)柱層析純化蒸發(fā)的萃取物的殘留物(硅膠，95/5二氯甲烷/甲醇)。由純的組分得到78g(60％)α-甲?；一?3，5-二甲基-4-羥基芐基)膦酸二乙酯，為棕色油狀物。
使α-甲酰基二乙基(3，5-二甲基-4-羥基芐基)膦酸二乙酯(6.5g，22mmol)和5-氨基-2-甲基吡啶(2.34g，22mmol)的30ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。用20％NaOH中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，然后經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，使殘留物從石油醚∶二氯甲烷∶乙醇混和液中重結(jié)晶，得到2.0g(24％)(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。薄層層析表明，母液(2.6g，31％)中含有(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯混合物。
(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯mp＝210-212℃。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝390(100％)M+，252M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.04，7.23和7.07(3m，總共3H)芳族H，3-吡啶基7.65(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡啶6.93(m，2H)芳族H，取代的苯基6.34(d，1H，J＝13Hz)N-H5.69(s，1H)OH4.15-4.05(m，4H)P-O-CH2-CH32.49(2s，3H)Py-CH32.29(1s，6H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例10α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將氰基硼氫化鈉(2.42g，38mmol)和氯化鋅(2.62g，19mmol)的甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)-和(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.6g，66mmol)混合物中，將該混合物回流16小時(shí)。使該混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1AcOEt/MeOH)，得到1.6g(50％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝392M+，272(100％)M+-CH2-NH-C5H4NNMR(CDCl3)δ＝7.86，6.96和6.85(3m，總共3H)芳族H，3-吡啶基6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基約5.8(寬峰)OH4.2-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH3約3.85-3.75和3.3-3.2(2m，總共2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.6-3.5(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.44(1s，3H)Py-CH32.22(1s，6H)Ph-CH31.33和1.16(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例11α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯的對(duì)映體 方法A采用手性固相hplc層析(Chiracel OD)、并采用己烷/乙醇(9/1)作為洗脫劑，分離外消旋混合物(見實(shí)施例4)的對(duì)映體。采用0.615g外消旋混合物作為原料，得到0.30g洗脫較快的對(duì)映體，為泡沫狀物([α]D25-58.4°(c＝1.0 EtOH)，旋光純度＝100％)和0.27g洗脫較慢的對(duì)映體，為泡沫狀物([α]D25+59.3°(c＝1.0 EtOH)，旋光純度＝100％)。
方法B采用八根柱(每根100×26mm i.d)經(jīng)模擬流動(dòng)床層析(simulatedmoving bed chromatography)分離外消旋混合物的對(duì)映體，填料為Chiracel OD并采用庚烷/乙醇(7∶3)作為洗脫劑。用43g外消旋混合物作為原料，于-20℃從乙醚中結(jié)晶后，得到15.5g洗脫較快的對(duì)映體(mp＝75.0-75.3℃.，旋光純度＝99.6％)和12.7g洗脫較慢的對(duì)映體(mp＝69.5-71.0℃.，旋光純度＝99.8％)。兩種對(duì)映體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)NMR、IR和MS光譜和元素分析驗(yàn)證。
元素分析C21H3N2O5P％計(jì)算值 C 59.71 H 7.40 N 6.63(-)-對(duì)映體C 59.75 H 7.46 N 6.63(+)-對(duì)映體C 59.69 H 7.39 N 6.58
實(shí)施例12(-)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸鹽將85％磷酸(0.136g，1.18mmol)的水(0.7ml)溶液加至(-)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(0.50g，1.18mmol)的丙酮(10ml)溶液中，再加入10ml丙酮后，將混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用丙酮洗滌，真空干燥，得到目標(biāo)鹽(0.344g，56％).[α]D25-83.4°(c＝1.0H2O)，mp＝167℃。
實(shí)施例13(+)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯磷酸鹽85％磷酸(1.366g，11.8mmol)的水(7.0ml)溶液加至(+)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯(5.0g，11.8mmol)的丙酮(100ml)溶液中，再加入120ml丙酮后，于室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，然后在冰浴上冷卻5小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用丙酮洗滌，真空干燥，得到目標(biāo)鹽(4.32g，70％)。[α]D25+85.2°(c＝1.0H2O)，mp＝167.0-168.0℃.，旋光純度99.4％。
元素分析C21H34N2O9P2％計(jì)算值C 48.46 H 6.58 N 5.38實(shí)測(cè)值 C 48.30 H 6.33 N 5.26
實(shí)施例14α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步驟1(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(1.45g，4.6mmol)和2-氨基-5-甲基吡嗪(0.50g，4.6mmol)的10ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。用20％NaOH溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.84 g(99％)粗品混合物，主要含有(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝407M+，270(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.12(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-吡嗪8.04和8.0(2m，總共2H)芳族H，吡嗪6.86(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.86(s，1H)OH4.1 6-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，6H)Ph-OCH32.46(s，3H)吡嗪-CH32.27(1s，3H)Ph-CH3
1.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步驟2α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯將氰基硼氫化鈉(4.96g，79mmol)和氯化鋅(5.38g，39mmol)的100ml甲醇溶液加至溶于100ml正丙醇中的(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.34g，3.3mmol)混合物中，將渾濁的混合物回流16小時(shí)。于常壓下蒸餾去除甲醇，使反應(yīng)溫度從約80℃升至90℃，將產(chǎn)生的混合物再回流16小時(shí)。使該混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.08g(84％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.86(m，1H)和7.76(d，1H，J＝1Hz)芳族H，吡嗪6.74和6.68(m，2H)芳族H，取代的苯基5.76(s，1H)OH4.79(t，1H)N-H4.15-3.75(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.03和3.85-3.70(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.85(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.37(s，3H)吡嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.32和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例15α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步驟1(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(1.0g，3.16mmol)和2-氨基嘧啶(0.30g，3.16mmol)的10ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。用20％NaOH溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到1.21g(97％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝10.48(d，1H，J＝12Hz)N-H8.22(dd，1H，J＝12和43Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.44(d，J＝4.5Hz，2H)和6.80(t，J＝4.5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基6.85和6.81(2m，2H)芳族H，取代的苯基4.2-4.0(m，4H)P-O-CH2-CH33.90(s，3H)Ph-OCH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯。
MS(m/e)＝393M+，256(100％)M+-PO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝8.42(d，J＝5 Hz，2H)和6.80(t，J＝5Hz，1H)芳族H，2-嘧啶基8.33(dd，J＝13和16Hz，1H)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶7.41(d，1H，J＝13Hz)N-H6.73和6.70(2m，各自1H)芳族H，取代的苯基6.06(s，1H)OH4.16-4.06(m，4H)P-O-CH2-CH33.85(s，6H)Ph-OCH32.26(1s，3H)Ph-CH31.32(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步驟2-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸酯將氰基硼氫化鈉(0.38g，6mmol，8eq)和氯化鋅(0.41g，3mmol，4eq)的40ml甲醇溶液加至溶于70ml正丙醇中的前述的(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(0.3g，0.7mmol)混合物中，將渾濁的混合物回流8小時(shí)。每回流8小時(shí)后再加入三份相同量的氰基硼氫化鈉(8eq)和氯化鋅(4eq)的MeOH混合物以使轉(zhuǎn)化完全。然后使該混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.2g(67％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)395M+，288(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝8.27(d，2H，J＝5Hz)和6.54(t，1H，J＝3Hz)芳族H，2-嘧啶6.76和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.803(s，1H)OH
5.30(t，1H)N-H4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH34.24-4.16(六重峰，1H)和3.86-3.74(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.86(s，3H)Ph-OCH33.43-3.33(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.23(1s，3H)Ph-CH31.33和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例16α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基噠嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲酰基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(3.08g，9.15mmol)和3-氨基-6-甲基噠嗪(1.0g，9.16mmol)的20ml乙酸混合物溫?zé)嶂?5℃4小時(shí)。用20％NaOH溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到3.03g(81％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基噠嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
將氰基硼氫化鈉(9.84g，157mmol)和氯化鋅(10.6g，78mmol)的290ml甲醇溶液加至溶于850ml正丙醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基噠嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(2.66g，6.53mmol)混合物中，將渾濁的混合物回流12小時(shí)。常壓蒸發(fā)甲醇使反應(yīng)溫度由約80℃升至90℃，并將產(chǎn)生的混合物再回流12小時(shí)。使該混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.27g(43％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝409M+，288(100％)M+-CH2-NH-C5H5N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.0和6.53(2d，各自1H，J＝9Hz)芳族H，噠嗪6.74和6.718(m，2H)芳族H，取代的苯基5.306(s，1H)OH4.81(t，1H)N-H4.1-3.8(m，4H)P-O-CH2-CH34.15-4.05和3.90-3.80(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噠嗪3.84(s，3H)Ph-OCH33.36-3.28(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噠嗪2.51(s，3H)噠嗪-CH32.22(s，3H)Ph-CH31.30和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例17α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步驟1(Z)和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯使α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(2.5g，7.91mmol)和5-氨基-2，6-二甲基嘧啶(0.97g，7.91mmol)的20ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。首先用20％NaOH溶液中和冷卻的溶液，然后再用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)后的殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到1.8g(54％)(Z)和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝9.87(d，1H，J＝13Hz)N-H826(d，1H)芳族H，5-嘧啶基7.44(dd，1H，J＝12和41Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶6.78和6.72(2m，2H)芳族H，取代的苯基約5.8(寬峰，1H)OH4.18-4.02(2m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH32.64和2.53(2s，總共6H)Py-CH32.27(1s，3H)Ph-CH31.31(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯MS(m/e)＝421(100％)M+，284M+-HPO3Et2。
NMR(CDCl3)＝δ＝7.61(dd，1H，J＝13和15Hz)(Ph)(P)C＝CH-NH-嘧啶8.4(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.76和6.74(2m，2H)芳族H，取代的苯基
6.24(d，1H，J＝13Hz)N-H5.86(寬峰，1H)OH4.16-4.04(m，4H)P-O-CH2-CH33.89(s，3H)Ph-OCH32.63和2.26(2s，總共6H)Py-CH32.28(1s，3H)Ph-CH31.30(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
步驟2α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯將氰基硼氫化鈉(1.17g，18.6mmol)和氯化鋅(1.26g，9.26mmol)的50ml甲醇溶液加至溶于20ml甲醇中的(Z)和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.30g，3.09mmol)混合物中，將該混合物回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.88g(67％)目標(biāo)化合物，為固體。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)熔點(diǎn)＝172-174℃。
MS(m/e)＝423M+，288M+-CH2-NH-C6H7N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.92(s，1H)芳族H，5-嘧啶基6.74和6.67(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.8(s，1H)OH4.2-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.90-3.85和3.58-3.46(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶3.31-3.22(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-嘧啶2.59和2.24(2s，總共6H)嘧啶-CH32.20(1s，3H)Ph-CH3
1.33和1.15(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例18α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 使α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(3.16g，10mmol)和2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)的20ml乙酸溶液溫?zé)嶂?0℃12小時(shí)。用20％NaOH溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到2.68g(67％)(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。
將氰基硼氫化鈉(0.90g，13.6mmol，4eq)和氯化鋅(0.92g，6.8mmol，2eq)的20ml甲醇溶液加至溶于15ml異丙醇的前述混合物(Z)-和(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙烯基膦酸酯(1.35g，3.4mmol)中，使渾濁的混合物回流8小時(shí)。再加入一部分氰基硼氫化鈉(4eq)和氯化鋅(2eq)的MeOH混合物使轉(zhuǎn)化完全?？偧訜?2小時(shí)后，使混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5AcOEt/MeOH)，得到0.4g(31％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝400M+，288(100％)M+-CH2-NH-C3H2NSNMR(CDCl3)δ＝6.95(m，1H)和6.45(m，1H)芳族H，噻唑6.76和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.75(s，1H)OH4.15-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
3.8-3.7(m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑3.86(s，3H)Ph-OCH33.40-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-噻唑2.22(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例19α-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將氫氧化鉀(22.11g，0.39mol)一次性加至二甲胺鹽酸鹽(96.5g，1.18mol)的200ml甲醇溶液中。加入異香草醛(30g，200mol)，于20℃將產(chǎn)生的混合物攪拌30分鐘，然后滴加氰基硼氫化鈉(24.87g，0.39mol)的100ml甲醇溶液。攪拌30分鐘后，加入氫氧化鉀(68.53g，1.22mol)，繼續(xù)攪拌至氫氧化鉀片全部溶解。過(guò)濾反應(yīng)混合物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，將濃縮物溶于水中，用10％HCl酸化至pH3-4。用乙醚萃取后棄去，再用碳酸鈉溶液將水相堿化至pH約為8，用乙醚萃取。經(jīng)碳酸鉀干燥有機(jī)相，蒸發(fā)至干，得到32g(88％)無(wú)色油狀物。
向如此獲得的二甲基(3-羥基-4-甲氧基芐基)胺(16g，88.5mmol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(250ml)中加入碘甲烷(8.26ml，132mmol)，并將產(chǎn)生的混合物回流4小時(shí)。濾出形成的固體，用二氧雜環(huán)己烷洗滌，得到23g(81％)碘化三甲基(3-羥基-4-甲氧基芐基)銨。將該混合物懸浮于100ml二甲苯中，加入亞磷酸三乙酯(18ml，107mmol)，并將產(chǎn)生的混合物回流16小時(shí)。濾出形成的固體，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的亞磷酸酯，短柱蒸餾(short path distillation)后得到(3-羥基-4-甲氧基芐基)膦酸二乙酯，為粘的油狀物(4g，10％)。
用5分鐘，將正丁基鋰(14.25ml，2.5M的己烷溶液，37mmol)加至在反應(yīng)前冷卻至-70℃的(3-羥基-4-甲氧基芐基)膦酸二乙酯(3.9g，14mmol)的THF(100ml)溶液中。于-70℃將形成的懸浮液攪拌30分鐘，然后加入甲酸乙酯(23ml，285mmol)的20ml THF溶液，將混合物再攪拌10分鐘。加入飽和的氯化銨溶液，使反應(yīng)混合物分配于乙醚和水之間。蒸發(fā)經(jīng)硫酸鎂干燥的乙醚相，殘留物經(jīng)純化(硅膠，AcOEt)，得到1.7g(40％)黃色油狀物。
使α-甲?；?3-羥基-4-甲氧基芐基)膦酸二乙酯(1.7g，5.63mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.69g，5.63mmol)的20ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。先用20％NaOH、再用飽和的碳酸氫鈉溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。由蒸發(fā)殘留物得到2.10g(92％)(Z)和(E)-二乙基α-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根據(jù)前述實(shí)施例16的方法，用氰基硼氫化鈉(1.63g，25.9mmol，5eq)和氯化鋅(2.11g，15.52mmol，3eq)的甲醇溶液使該混合物還原，得到目標(biāo)化合物，為無(wú)色油狀物(0.58g，30％)。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝408M+，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.94，6.89和6.77(3m，3H)芳族H，取代的苯基6.83和6.81(2m，2H)芳族H，3-吡啶基6.3(寬峰，1H)N-H5.3(s，1H)OH4.15-3.80(m，4H)P-O-CH2-CH33.88(s，3H)Ph-OCH33.86-3.81和3.56-3.48(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶
3.34-3.25(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.41和2.18(2s，總共6H)Py-CH31.31和1.16(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例20α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(3.52g，11mmol)和2-氨基苯并噻唑(1.67g，11mmol和約5mg對(duì)甲苯磺酸一水合物的20ml乙醇混合物回流12小時(shí)。
將氰基硼氫化鈉(1.45g，22mmol，2eq)和氯化鋅(1.50g，11mmol，1eq)的30ml甲醇溶液加至前述混合物中，使產(chǎn)生的混合物回流12小時(shí)。再加入一部分氰基硼氫化鈉(2eq)和氯化鋅(1eq)的MeOH混合物使轉(zhuǎn)化完全。共加熱24小時(shí)后，使混合物分配于水和二氯甲烷之間，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到1.5g(31％)目標(biāo)化合物，為固體。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝450M+，288(100％)M+-CH2-NH-C7H4NSNMR(CDCl3)δ＝7.57(d，1H)，752(d，1H)，7.28(dt，1H)和7.08(dt，1H)芳族H，苯并噻唑6.75和6.72(m，2H)芳族H，取代的苯基5.30(s，1H)OH4.18-3.94(m，4H)P-O-CH2-CH3
4.18-4.06和3.96-3.82(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑3.84(s，3H)Ph-OCH33.45-3.37(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-苯并噻唑2.23(1s，3H)Ph-CH31.35和1.18(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例21α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯 將碘化三甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)銨(1g，3.0mmol)懸浮于8ml二甲苯中，加入磷酸三甲酯(0.52ml，4.4mmol)，使產(chǎn)生的混合物回流14小時(shí)。濾出形成的固體，真空蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的磷酸酯，得到二甲基(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸酯，為粘的油狀物(0.64g，83％)。
將上述化合物(0.87g，3.34mmol)的THF(24ml)溶液冷卻至-70℃。滴加正丁基鋰溶液(6.3ml，1.6M的正己烷溶液，10.1mmol)。于-70℃將產(chǎn)生的稠的懸浮液再攪拌30分鐘，滴加甲酸乙酯(1.5ml，18.3mmol)的THF(3ml)溶液，再于-70℃將該混合物攪拌10分鐘，然后加入飽和的氯化銨水溶液(25ml)，使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入乙醚和水，用鹽水洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，由蒸發(fā)萃取物后得到的殘留物得到1.02g(96％，粗品)α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二甲酯，為棕色油狀物。
使上述化合物(0.51g，1.7mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.18g，1.43mmol)的3ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。先用20％NaOH、然后再用飽和的碳酸氫鈉溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。由蒸發(fā)后的殘留物得到0.65g(100％)(Z)-和(E)-二甲基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。將10％活性鈀炭(0.35g)加至溶于14m乙酸中的上述混合物中，在大氣壓下、于Parr裝置中、室溫下氫化24h。用10％氫氧化鈉溶液中和混合物，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析純化(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)，得到0.44g(67％)目標(biāo)化合物，為粘的油狀物，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝394M+，260M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.83(2d，J＝9Hz，2H)芳族H，3-吡啶基6.73和6.68(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.7(寬峰，1H)OH3.85(s，3H)Ph-OCH33.75和3.55(2d，7Hz，6H)P-O-CH3約3.8和3.5(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.3(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.42和2.23(2s，總共6H)Py-CH32.18(1s，3H)Ph-CH31.33和1.15(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例22α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 用15分鐘，將正丁基鋰(112ml，1.6M的己烷溶液，179mmol)加至在反應(yīng)前冷卻至-70℃的芐基膦酸二乙酯(25g，110mmol)的THF(625ml)溶液中。于-70℃，將形成的懸浮液再攪拌30分鐘，然后加入甲酸乙酯(31ml，440mmol)的62ml THF溶液，將該混合物再攪拌10分鐘。加入飽和的氯化銨溶液，使反應(yīng)混合物分配于乙醚和水之間。蒸發(fā)經(jīng)硫酸鎂干燥的醚相，得到26.6g(95％，粗品產(chǎn)率)黃色油狀物。
使α-甲?；S基膦酸二乙酯(26.6g，103mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(11g，90mmol)的20ml乙酸混合物溫?zé)嶂?0℃4小時(shí)。先用20％NaOH、然后再用飽和的碳酸氫鈉溶液中和冷卻的溶液，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。由蒸發(fā)后的殘留物得到27g(83％)(Z)和(E)-二乙基α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯的混合物。根據(jù)前述方法，將該混合物經(jīng)10％披鈀炭(6g)在乙酸中還原，經(jīng)柱層析純化(SiO2，98/2 CHCl3/MeOH)后，得到目標(biāo)化合物，為無(wú)色油狀物(19g，70％)，緩慢固化。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝362M+，228，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.84(m，5H)芳族H，取代的苯基6.92和6.84(2m，2H)芳族H，3-吡啶基4.1，3.95和3.90(3m，4H)P-O-CH2-CH33.8(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶3.5和3.4(2m，2H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡啶2.43和2.18(2s，總共6H)Py-CH31.31和1.12(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例23α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 將α-甲?；?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(2.93g，9.3mmol)、N-甲基-3-吡啶甲基胺(1.0g，9.3mmol)和約5ml乙酸的50ml乙醇混合物加熱至回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入氰基硼氫化鈉(1.75g，28mmol)，將形成的混合物加熱至60℃1小時(shí)。使冷卻的溶液分配于50ml水和100ml二氯甲烷之間，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析純化(SiO2，9/1AcOEt/MeOH)，得到約3.0g(76％)目標(biāo)化合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝422M+，135(100％，3-Py-CH2-N(Me)-CH2)，92(3-Py-CH2)NMR(CDCl3)δ＝8.45，8.38，7.41和7.14(4m，1H，各自)芳族H，3-吡啶甲基6.63和6.61(2m，2H)芳族H，取代的苯基，5.72(s，1H)OH4.05和3.86(m，4H)P-O-CH2-CH33.82(s，3H)Ph-OCH33.65和3.0(2m，2H)(Ph)P-CH-CH2-N(Me)-CH2-Py3.60和3.48(2d，1H)N(Me)-CH2-Py3.2(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-N(Me)-CH2-Py2.23和2.21(2s，各自3H)N-CH3和Ph-CH31.29和1.08(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例24α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯 步驟1α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)芐基膦酸二乙酯將咪唑(7.08g，104mmol)逐份加至充分?jǐn)嚢璧?4-羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(10g，35mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.84g，52mmol)的25ml DMF混合物中，于室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將該混合物傾至保持于0℃的水中，向其中加入25％氫氧化銨溶液至pH為7。用氯仿萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相。蒸發(fā)溶劑，得到14g(100％)(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯，為深色油狀物。
步驟2α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)芐基膦酸二乙酯于氮?dú)夥障拢瑢⒄』?12ml，1.6M的己烷溶液，18.6mmol)滴加至保持于-78℃的(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(3g，7.5mmol)的10ml無(wú)水THF溶液中。于-78℃，將形成的混合物攪拌30分鐘，然后滴加碘甲烷(1.2ml，18.6mmol)的5ml THF溶液。使反應(yīng)溫度升至室溫，攪拌過(guò)夜，然后采用飽和的氯化銨溶液進(jìn)行水解。用乙醚萃取驟冷的反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥醚萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到油狀物。經(jīng)GC分析表明為小標(biāo)題化合物(約42％)和α，α-二甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(約38％)的混合物；原料混合物已經(jīng)完全反應(yīng)。
步驟3α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲?；S基膦酸二乙酯在氮?dú)夥障?，將正丁基?17ml，1.6M的己烷溶液，27.3mmol)滴加至冷卻至-78℃的α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基芐基)膦酸二乙酯(3.8g，42％的混合物，3.8mmol)的30ml無(wú)水THF溶液中。于-78℃攪拌15分鐘后，加入甲酸乙酯(2.1g，27.3mmol)，于-78℃將形成的混合物再攪拌15分鐘，然后加入飽和的氯化銨溶液進(jìn)行水解。用氯仿萃取驟冷的反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到為紅色油狀物的小標(biāo)題化合物，該化合物可以直接用于下一步驟(3.5g，經(jīng)GC檢測(cè)純度約為50％)。
步驟4α-(二乙基膦?；?-α-甲基-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)苯基乙醛)[-3-(2，6-二甲基吡啶]亞胺將在30ml甲苯中的α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-α-甲?；S基膦酸二乙酯(3.5 g)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.39g，32mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸的混合物在迪安-斯達(dá)克裝置中回流16小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的溶液至干，得到紅色油狀物，該化合物可以直接用于下一步驟。
步驟5α-甲基-α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯將硼氫化鈉(0.54g，14mmol)逐份加至溶于30ml EtOH中的前述步驟的化合物(3.9g，7mmol)中，并將產(chǎn)生的混合物回流3小時(shí)。蒸發(fā)乙醇，使殘留物分配于水和氯仿之間，干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5 CHCl3/MeOH)，得到為油狀物的目標(biāo)化合物(1.7g，44％)。
步驟6α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基)-β-[N-3-(2，6-二甲基吡啶基))氨基]-乙基膦酸二乙酯將前述步驟的化合物(1.7g，3.1mmol)和TBAF(3.9g，12.4mmol)置于20ml THF中，向其中滴加冰乙酸(0.74g，12.4mmol)。于20℃攪拌4小時(shí)后，使反應(yīng)混合物分配于水和氯仿之間，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)萃取物，殘留物經(jīng)柱層析純化(硅膠，95/5 CHCl3/MeOH).由純的組分得到0.8g(59％)目標(biāo)化合物。
理化數(shù)據(jù)和光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝436M+，302M+-CH2-NH-C7H8N，135(100％)NMR(CDCl3)δ＝7.07和6.92(2m，2H)芳族H，取代的苯基6.88和6.82(2d，J＝8Hz，2H)芳族H，3-吡啶基5.7(寬峰，1H)N-H4.1-3.9(m，4H)P-O-CH2-CH33.86(s，3H)Ph-OCH33.85-3.77和3.66-3.56(2m，2H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶2.42和2.26(2s，總共6H)Py-CH32.24(1s，3H)Ph-CH31.7(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-吡啶1.29和1.18(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例25α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯
根據(jù)實(shí)施例6所述方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯作為原料化合物，制備所述目標(biāo)化合物。
光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝379M+，272(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.97(m，1H)，7.83(m，1H)和7.78(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪6.92(d，2H)芳族H，取代的苯基5.73(s，1H)OH5.05(t，J＝6Hz，1H)H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.34-3.30(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.19和2.18(2s，6H)Ph-CH31.30和1.17(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例26α-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根據(jù)實(shí)施例6所述的方法，采用(Z)-/(E)-二乙基α-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基-乙烯基膦酸酯作為原料化合物，制備所述目標(biāo)化合物。
光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝421M+，314(100％)M+-CH2-NH-C4H3N2。
NMR(CDCl3)δ＝7.98(m，1H)，7.83(m，1H)和7.79(d，1H，J＝3Hz)芳族H，吡嗪7.14和7.04(2m，2H)芳族H，取代的苯基5.15(s，1H)OH5.07(t，J＝6Hz，1H)N-H4.15-3.75(3m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪3.39-3.31(m，1H)(Ph)(P)CH-CH2-NH-吡嗪2.17(s，3H)Ph-CH31.38(s，3H)t-C4H91.31和1.14(2t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例27α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯 根據(jù)實(shí)施例24所述的方法，采用氨基吡嗪作為胺，制備所述目標(biāo)化合物。
光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝409M+，302M+-CH2-NH-C4H3N2(100％)NMR(DMSO-d6)δ＝8.40(s，1H)OH，7.92和7.61(2m，3H)芳族H，吡嗪，6.88和6.77(2m，2H)芳族H，取代的苯基，6.57(t，J＝6Hz，1H)N-H
3.90-3.65(數(shù)個(gè)m，6H)P-O-CH2-CH3和(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-噠嗪3.70(s，3H)Ph-OCH32.42和2.26(2s，總共6H)Py-CH32.1(1s，3H)Ph-CH31.54(d，J＝16Hz，3H)(Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-噠嗪1.18和1.10(2t，J＝7Hz，總共6H)P-O-CH2-CH3。
實(shí)施例28α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 步驟1α-乙?；?4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-芐基膦酸二乙酯 在咪唑(58.2g，0.86mol)存在下，使(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基)-芐基膦酸二乙酯(130g，0.43mol)與叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(96.5g，0.64mol)在400ml DMF中反應(yīng)，制備(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-芐基-膦酸二乙酯(176g，0.43mol)。
將(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-芐基膦酸二乙酯(20g，49.7mmol)的25ml THF溶液滴加至保持于-78℃的nBuLi1.6M(51.5ml，82mmol)和二異丙基胺(11.8ml，83mmol)的50ml THF溶液中。30分鐘后，滴加乙酸乙酯(5.35ml，54.6mmol)的10ml THF溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。依次加入水和20ml飽和的氯化銨。用CHCl3萃取產(chǎn)物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到23.5g棕色油狀物，經(jīng)柱層析純化(98/2 AcOEt/MeOH)，得到10.2g(22.98mmol，46％)目標(biāo)化合物。
步驟2α-(4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯 將α-乙?；?4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基-5-甲基)-芐基膦酸二乙酯(1.0g，2.2mmol)和3-氨基-2，6-二甲基吡啶(0.28g，2.2mmol)的20ml二甲苯混合物回流3小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干，將殘留物溶于10ml乙醇中。然后加入氰基氫化鈉(0.90g，6.6mmol)和氯化鋅(0.83g，13.2mmol)的20ml甲醇溶液。于室溫下，將形成的混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)甲醇，使殘留物分配于水和氯仿之間。蒸發(fā)有機(jī)相，得到1.46g棕色油狀物。經(jīng)柱層析純化(95/5 CHCl3/MeOH)，得到0.90g(1.64mmol，74％)目標(biāo)化合物。
步驟3脫保護(hù) 將氟化四丁基銨(2.06g，6.5mmol)的40ml THF溶液一次性加至前述化合物(0.9g，1.64mmol)的40ml THF溶液中。于室溫下，將形成的溶液攪拌3小時(shí)，然后使其分配于水和氯仿之間。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到0.7g棕色油狀物。經(jīng)柱層析純化(95/5CHCl3/MeOH)，得到0.09g(0.21mmol，13％)第一個(gè)洗脫的(先洗脫的)非對(duì)映體，為結(jié)晶油狀物，0.25g(0.57mmol，35％)先洗脫和后洗脫的非對(duì)映體的混合物以及0.16g(0.36mmol，22％)第二個(gè)洗脫的(后洗脫的)非對(duì)映體。
第一個(gè)洗脫的非對(duì)映體的光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.93和6.90(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶6.76和6.53(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基5.70(s，1H)NH4.20-3.70(m，4H)P-OCH2-CH3掩蓋于4.20-3.70β-CH3.81(s，3H)Ph-OCH33.29(dxd，1H)α-CH2.44和2.29(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.21(s，3H)Ph-CH31.36和1.09(2t，6H)P-OCH2-CH31.30(d，3H，J＝6.5Hz)β-CH3。
第二個(gè)洗脫的非對(duì)映體的光譜數(shù)據(jù)MS(m/e)＝436M+，149(100％)M+-CH(CH3)-NH-(2，6-二甲基-3-吡啶基)NMR(CDCl3)δ＝6.90和6.71(2s，各自1H)芳族H，取代的苯基6.89和6.84(2d，各自1H，J＝8.2Hz)芳族H，吡啶5.71(s，1H)NH4.12-3.69(m，4H)P-OCH2-CH3掩蓋于4.12-3.90β-CH
3.84(s，3H)Ph-OCH33.18(dxd，1H，J＝23.4和4.4Hz)α-CH2.41和2.28(2s，6H)2，6-二甲基-3-吡啶基2.25(s，3HH)Ph-CH31.38(d，3H，J＝6.1Hz)β-CH31.29和1.10(2t，6H)P-OCH2-CH3。
實(shí)施例29合成的化合物的小結(jié)表1中為式(Ia)的氨基膦酸酯類化合物(其中Z0、X1、X5、Y1、Y2和Y3為H，m＝0，n＝0時(shí)，指定為(Ia’))和式(Ib)的氨基膦酸酯類化合物(其中Z0、X1、X5、Y3為H，m＝0，n＝0時(shí)，指定為(Ib’))小結(jié)，可以根據(jù)前述方法制備式(Ia’)和(Ib’)化合物。

表1
表2中為式(Ia)的氨基膦酸酯類化合物(其中Z0為Me，X1和X5為H，n＝0時(shí)，指定為(Ia”))小結(jié)，可以根據(jù)前述方法制備該類化合物。
表2
實(shí)施例30生物數(shù)據(jù)A.Lp(a)降低活性1.體外數(shù)據(jù)測(cè)定式(I)化合物是否能夠有效降低獼猴肝細(xì)胞的原代培養(yǎng)物產(chǎn)生apo(a)的能力。
試驗(yàn)方案根據(jù)C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo的“肝細(xì)胞的分離和培養(yǎng)”(“Isolated和Cultured Hepatocytes”)(les editions InsermParis和John Libbey Eurotext London(1986))的第1-12頁(yè)中的“成年和胎兒肝細(xì)胞制備方法”(“Methods for preparation of adult and fetalhepatocytes”)一文中所述的兩步膠原酶灌注方法，由雄性成年獼猴的肝中分離肝細(xì)胞。
采用錐蟲藍(lán)染色測(cè)定細(xì)胞的存活率。然后將細(xì)胞以每2cm2中1.5-2.105個(gè)存活細(xì)胞的濃度接種于24孔組織培養(yǎng)板中，每孔中包括500μl含有10％胎牛血清的williams E組織培養(yǎng)液。將細(xì)胞于37℃的CO2培養(yǎng)箱(5％CO2)中、在20μM受試化合物的乙醇溶液存在下培養(yǎng)6-24小時(shí)。每一化合物采用四個(gè)孔。將煙酸和類固醇激素類化合物用作參照物以驗(yàn)證該測(cè)定體系，因?yàn)橐阎@些化合物在人中能夠降低apo(a)。在只有乙醇存在下培養(yǎng)細(xì)胞作為對(duì)照細(xì)胞。
采用商業(yè)可獲得的試劑盒，通過(guò)ELISA直接測(cè)定培養(yǎng)液中分泌的apo(a)的量。培養(yǎng)液中apo(a)濃度的變化以相對(duì)于對(duì)照板值的百分比表示。
結(jié)果當(dāng)編號(hào)為1、5、6、7、13、14、15、17、18、19、20、22、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、49、50、51、53、55、57、59、61、62、68、71、73、77、81、82、83、85、86、87、88、89、92、93、94的化合物和實(shí)施例24、25、26和27的化合物的測(cè)定濃度為20μM時(shí)，它們可將apo(a)分泌量降低-19至-55％。
2.體內(nèi)數(shù)據(jù)研究方案將體重為3-7kg的雄性獼猴分組，每組3-4只動(dòng)物。在進(jìn)行處理前，對(duì)它們的血漿Lp(a)進(jìn)行監(jiān)測(cè)兩個(gè)月的時(shí)間以確定穩(wěn)定的基礎(chǔ)值。以50mg/kg/天的劑量經(jīng)口管飼法給予受試化合物2周，在第7天和第14天測(cè)定Lp(a)。給藥結(jié)束后，維持處理動(dòng)物4周(該時(shí)間段可自由選擇)，此時(shí)降低的血漿Lp(a)水平恢復(fù)至處理前的水平。該種對(duì)照為測(cè)定的Lp(a)降低是由受試化合物的藥理活性所致提供了證據(jù)。在第1天和第7天或第14天，收集禁食過(guò)夜的血樣于EDTA中，經(jīng)高敏感的特異性ELISA試驗(yàn)測(cè)定Lp(a)。結(jié)果(每組3-4只動(dòng)物的平均值)以給藥前(第1天)的％表示。
結(jié)果在試驗(yàn)條件下檢測(cè)選擇的式(I)化合物的體內(nèi)藥理活性。編號(hào)為15、18、33、36、38、39、40和44的化合物可以將血漿Lp(a)降低-20％至-40％(相對(duì)于第1天給藥前測(cè)定的第7天或第14天的變化值，％)。
在另外的研究中，對(duì)實(shí)施例11的化合物進(jìn)行測(cè)定，劑量分別為12.5mg/kg/天和25mg/kg/天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些化合物在12.5mg/kg劑量時(shí)可以將血漿Lp(a)降低-5％至-15％，在25mg/kg的劑量時(shí)可以降低-20％至-25％(相對(duì)于第1天給藥前測(cè)定的第7天或第14天的變化值，％)。
B.膽甾醇降低活性研究方案將體重為3-7kg的雄性獼猴分組，每組3-4只動(dòng)物。在進(jìn)行處理前，對(duì)它們的血漿膽甾醇、LDL膽甾醇和apo B進(jìn)行監(jiān)測(cè)一個(gè)月的時(shí)間以確定穩(wěn)定的基礎(chǔ)值。以50mg/kg/天的劑量經(jīng)口管飼法給予受試化合物2周，在第7天和第14天測(cè)定apo B、LDL膽甾醇和血漿總膽甾醇。給藥結(jié)束后，維持處理動(dòng)物4周(該時(shí)間段可自由選擇)，此時(shí)膽甾醇恢復(fù)至處理前的水平。該種對(duì)照為測(cè)定的膽甾醇降低是由受試化合物的藥理活性所致提供了證據(jù)。在第1天和第7天或第14天，收集禁食過(guò)夜的血樣于EDTA中，經(jīng)ELISA方法(Morwelldiagnostics)測(cè)定apo B，經(jīng)免疫濁度法(Boehringer)測(cè)定LDL膽甾醇，并經(jīng)酶促方法(CHOD-PAP，Boehringer)測(cè)定總血漿膽甾醇。結(jié)果(每組3-4只動(dòng)物的平均值)以給藥前(第1天)的％表示。
結(jié)果在所述試驗(yàn)條件下檢測(cè)選擇的式(I)化合物的體內(nèi)藥理活性。編號(hào)為15、18、38、36、39、40和44的化合物可以將apo B降低-28％至-42％，將LDL膽甾醇降低-14％至-22％，將血漿總膽甾醇降低-17％至-20％(相對(duì)于第1天給藥前測(cè)定的第7天或第14天的變化值，％)。
權(quán)利要求
1.式(Ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或式(Ib)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1、X2、X3、X4和X5可以相同或不同，獨(dú)立選自氫、羥基、羥甲基、C1-C3烷氧基甲基直鏈或支鏈C1-C8烷基、直鏈或支鏈C1-C8烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、降冰片基、金剛烷基、氨基、被C1-C3烷基取代的伯氨基或仲氨基、氰基、鹵素(F、Cl、Br、I)和硝基；或者X2可以與X3結(jié)合，或者X4可以與X5結(jié)合，形成5元或6元亞烷二氧基環(huán)，任選被C1-C4烷基取代；或者X4可以與X5結(jié)合形成5元或6元亞烷基環(huán)，任選被C1-C4烷基取代；R1和R2可以相同或不同，獨(dú)立選自氫和直鏈或支鏈C1-C6烷基；B為CH2或CH2-CH2；n為零或1；Z0為H、直鏈或支鏈C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4全氟烷基羰基；m為零或1-4的整數(shù)；Het為任選取代的雜芳基，含有至少一個(gè)氮原子；且對(duì)于式(Ia)的化合物而言，Y1、Y2和Y3獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基，而對(duì)于式(Ib)的化合物而言，Y3為氫或C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的式(Ib)的化合物，其中所述化合物為Z-異構(gòu)體、E-異構(gòu)體或它們的混合物。
3.藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于生產(chǎn)用于降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)、降低血漿apo B和LDL膽甾醇和降低血漿總膽甾醇的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)而增加血栓溶解來(lái)治療血栓形成的藥物。
6.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)來(lái)治療血管成形術(shù)后的再狹窄的藥物。
7.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)通過(guò)降低血漿apo(a)和脂蛋白(a)來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
8.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)治療高膽甾醇血的藥物。
9.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)通過(guò)降低血漿脫輔基蛋白質(zhì)B和LDL膽甾醇來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
10.權(quán)利要求4的用途，用于生產(chǎn)通過(guò)降低對(duì)抑制素類藥物治療具有抗性的患者的血漿膽甾醇來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
11.權(quán)利要求4的用途，用于與降低膽甾醇合成的化合物如抑制素類藥物一起來(lái)生產(chǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
12.權(quán)利要求1的化合物，選自(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲氧基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(Z)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；(E)-二異丙基α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二異丙基α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二異丙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-N-(2-(4，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2-甲基嘧啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(4-甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(Z)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(2，6-二甲基嘧啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(1，3，4-噻二唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(5-甲基吡嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(6-甲基噠嗪基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；(E)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙烯基膦酸酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(4-(1，3，5-三甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-苯并噻唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二甲酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(1，3-二甲基吡唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-異噁唑基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(5-甲基異噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(5-(3-甲基異噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噁唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(2-(4-甲基噻唑基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-苯基-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-氯苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-甲氧基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(3-吡啶甲基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-甲基-N-(2-(2-乙基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；α-甲基-α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸二乙酯；和α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基)-氨基吡啶基]-丙基膦酸二乙酯。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物(±)-二乙基α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(吡嗪基)-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二異丙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-3-(2，6-二甲基)吡啶基-氨基]-乙基膦酸酯；(±)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯；(+)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氫鹽；和(-)-二乙基α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-β-[N-(3-(2，6-二甲基吡啶基))-氨基]-乙基膦酸酯及其磷酸二氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的α－取代的－β－氨基乙基膦酸酯和α－取代的－β－氨基乙烯基膦酸酯衍生物以及它們?cè)诮档脱獫{apo(a)、Lp(a)、apo B、apo B相關(guān)的脂蛋白(低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)和降低血漿總膽甾醇中的用途。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1489596SQ01816300
公開日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2001年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月27日
發(fā)明者H·T·范, L·M·阮, V·V·迪普, R·阿佐萊, H·埃申霍夫, E·J·尼索爾, C·L·本特岑, R·J·伊費(fèi), H T 范, 伊費(fèi), 尼索爾, 昊舴, 本特岑, 衾, 迪普, 阮 申請(qǐng)人:艾雷克斯產(chǎn)品公司