專利名稱：含有過渡金屬螯合劑鹽的抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物和減少微生物數(shù)目的方法的領(lǐng)域，特別是，本發(fā)明涉及到減少人體表面或貼近于人體表面的微生物數(shù)并由此減少身體惡臭。所述組合物和方法包括利用特定的過渡金屬螯合劑鹽作為抗微生物劑，當在人體上使用時，本發(fā)明的組合物和方法用于身體臭味最濃地區(qū)域，例如腋下或腳部能發(fā)揮最好的效果。背景
抗微生物劑可以通過各種方式起作用。當使用于人體時，這種試劑可以通過減少汗液或者直接影響以皮膚為代表的體表上的微生物而顯著地減少微生物數(shù)。由于帶有后一類往往被稱為除臭劑，本發(fā)明大大地受到關(guān)注。
大部分除臭劑能減少皮膚表面上能生存的微生物的數(shù)目。眾所周知，汗通常是無氣味的，直到它被皮膚微生物群落所降解。一般的除臭劑包括乙醇和一種公知的抗微生物劑三氯生(2′，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)。但是，由這種除臭劑得到的除臭效果隨著時間的推移會逐漸減弱，而且微生物群落也會逐漸地恢復(fù)它們的數(shù)目。
因此，市場上對于有效而持久的除臭組合物的需求不減。要解決這一問題，不僅僅是簡單地減少體表上的微生物數(shù)目，保持體表(特別是最惡臭區(qū)域，例如腋下)低的微生物數(shù)目(尤其是細菌數(shù)目低)也同樣重要。
過去已經(jīng)將某些過渡金屬螯合劑加入到除臭劑組合物中。美國專利4,356,190(Personal Products Co.)公開了所選擇的氨基多元羧酸化合物在抑制皮膚表面上由棒狀桿菌屬產(chǎn)生短鏈脂肪酸方面的用途。對于局部施用，提到了優(yōu)選鏈烷醇胺鹽，其提到特別優(yōu)選的鹽是二-和三鏈烷醇胺鹽，如三乙醇胺、二乙醇胺和三異丙醇胺鹽。同時也提到可以使用與引入了螯合劑的系統(tǒng)相容的溶劑，包括有機溶劑。
應(yīng)當指出，對于抗微生物組合物中螯合劑的反離子的選擇與抗微生物組合物領(lǐng)域中另一個共同的問題有關(guān)即，組分的相容性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性(見下文)。
WO97/02010(Procter and Gamble Co.)公開了選自琥珀酸、戊二酸和膦酸類螯合劑作為殺菌劑的用途。實際舉例說明的唯一螯合劑鹽是乙二胺二丁二酸三鈉鹽(Na3EDDS)。
WO97/44006(Ciba Speciality Chemicals Holding，Inc.)要求保護含氮絡(luò)合劑在皮膚和紡織纖維材料的抗微生物處理方面的用途。提到的具體的絡(luò)合劑包括用乙醇胺或月桂胺中和EDDS形成的那些產(chǎn)物，也公開了含有EDDS的除臭劑組合物。
WO97/01360(Concat Ltd.)要求保護一種通過使用對第一過渡系元素表現(xiàn)出親合力的特殊的取代多氮雜化合物而抑制細菌生長的方法。其中提到相容的鹽可以通過與無機或有機堿，包括伯、仲和叔胺，特別是乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺和N-甲基葡糖胺進行中和形成。
其他的專利指出，過渡金屬螯合劑可以改善特定的公知抗微生物劑的效力。WO89/12399(Public Health Research Institute of theCity of New York)公開了在也含有過渡金屬螯合劑組合物中含羊毛硫氨酸的細菌素的改善性能。WO97/09974(Laboratoire Medix)公開了含有雙氯苯雙胍己烷和螯合劑的組合物。EP0019670B1(GlycoChemicals，Inc.)公開了含有5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和甲醛的縮合產(chǎn)物與水溶性的螯合劑相結(jié)合的抗微生物組合物，所述螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)或其堿金屬鹽。美國專利4,199,602(Economics Laboratory，Inc.)公開了氨基羧酸型螯合劑對抗微生物硝基烷的增效作用。美國專利5,688,516(University ofTexas System等)公開了含有非糖肽抗微生物劑(除萬古霉素以外)與一種選擇組分，包括螯合劑相結(jié)合的組合物。WO99/10017(Universityof Texas System等)公開了一種使用螯合劑和抗微生物劑控制微生物生長的方法。GB 1,420,946(Beecham Group Ltd.)提出，所選擇的酚類抗微生物劑的活性可以被某些螯合劑，特別是EDTA二鈉鹽大幅地增強。
業(yè)已公開，螯合劑可以作為配制劑助劑用于化妝用的棒狀組合物中。美國專利5,798,094(Gillette Company)公開了在化妝棒中使用0.3-1.6％的螯合劑堿金屬鹽以幫助達到透明的目的；美國專利5,516,511(Procter and Gamble Co.)公開了具體的止汗劑凝膠組合物，其中在制造的時候使用螯合劑以阻止活性物和主要膠凝劑之間的反應(yīng)；美國專利5,849,276(Procter and Gamble Co.)提到了用于止汗劑棒組合物中的螯合劑，盡管提到該物質(zhì)作為任選的“非活性”組分。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及上面提到的抗微生物組合物的兩個問題的改進方法即獲得延長的抗微生物活性的問題和獲得組分相容性與產(chǎn)品穩(wěn)定性的問題。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有某些過渡金屬螯合劑鹽的抗微生物組合物能產(chǎn)生延長的抗微生物活性，如持續(xù)一天，和與其他抗微生物組合物的常見組分，尤其是類似于乙醇的有機溶劑之間的更好的相容性。延長的抗微生物活性往往自身顯示為持久的除臭效果。本發(fā)明螯合劑鹽的更好的相容性使其配制劑具有更好的適應(yīng)性；例如，均勻的溶液通?？梢栽诟鞣N各樣的有機溶劑中制備，在至少一些甚至存在其它另外的高度憎水性的組分，甚至在高壓下仍保持均一性的溶液中制備，如在氣霧劑產(chǎn)品中所看到的一樣。關(guān)于與可供選擇的懸浮液產(chǎn)品有關(guān)的許多問題，例如閥堵塞、懸浮固體物質(zhì)沉淀和結(jié)塊以及不能均勻施用到需要處理的表面上來說，本發(fā)明螯合劑鹽的有機溶液具有很多優(yōu)點。
本發(fā)明抗微生物組合物的另外的效果是它們可以用相對少量的水配制，如果希望的話。這在應(yīng)用于人體的組合物中是有價值的，因為含有比較高水量的組合物施用時有時可能會引起不希望的潮濕感。它還可能有益于容器選擇水量少的組合物使得所使用的金屬容器具有較小的腐蝕危險性。水量少的組合物的另一效果是它們與另外的憎水性的組分，如芳香組分的相容性(見“Perfumerypractice andprinciples”，R.R.Calkin和S.Jellinek，Wiley，1994，第171頁])。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種用于人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上的抗微生物組合物，其包括一種載體物質(zhì)和含有過渡金屬螯合劑陰離子以及有機陽離子的過渡金屬螯合劑鹽，其特征在于陽離子含有除了三異丙醇胺之外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。
在本發(fā)明中，羥基是存在于有機陽離子中的任何O-H基團，烴基是只含有碳和氫原子的基團。
根據(jù)本發(fā)明相關(guān)的第二方面，提供一種包括處于有機溶劑中過渡金屬螯合劑鹽溶液的抗微生物組合物，所述過渡金屬螯合劑含有過渡金屬的陰離子螯合劑和有機陽離子，其特征在于陽離子含有除了三異丙醇胺之外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。在優(yōu)選實施方案中，這種抗微生物組合物用作除臭劑組合物；在其它優(yōu)選實施方案中，除了可以存在的任何揮發(fā)性推進劑外，有不到50％重量的水存在于組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種控制微生物數(shù)目的方法，所述方法包括在人體外表面或貼近人體外表面的衣物上施用一種抗微生物組合物，其包括一種載體和含有過渡金屬螯合劑陰離子以及有機陽離子的過渡金屬螯合劑鹽，其特征在于陽離子含有除了三異丙醇胺之外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。本發(fā)明在這方面的一個具體的實施方案包括施用含有處于有機溶劑中的過渡金屬螯合劑鹽溶液的抗微生物組合物。本發(fā)明在這方面的應(yīng)用是控制人體外表面，如皮膚上的微生物數(shù)目。該應(yīng)用可以代表抑制人體產(chǎn)生惡臭的方法。這種方法也可以用來傳遞源于含香料的本發(fā)明組合物增強的香味強度。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種制造抗微生物組合物的方法，所述方法包括在一種有機溶劑中形成含有過渡金屬螯合劑陰離子和有機陽離子的過渡金屬螯合劑鹽的溶液，其特征在于所述陽離子含有除了三異丙醇胺外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。詳細說明
就抗微生物效力和維持低惡臭而言，特別是當應(yīng)用于人體時，本發(fā)明的新型抗微生物組合物具有出乎意料的好的效果。不希望受縛于理論，假定在由其他的共施用試劑和/或一些如洗滌一類的外部處理減少了微生物數(shù)目之后，螯合劑鹽可以有效地抑制殘余微生物攝入主要的過渡金屬離子營養(yǎng)物，由此將其再生長最小化。另外，本發(fā)明在組分的相容性和產(chǎn)品穩(wěn)定性方面具有顯著的優(yōu)點。所述螯合劑鹽能被很容易地加入到有機溶劑中并與其它組分有廣泛的相容性。不希望被理論所束縛，假設(shè)需要相對憎水的螯合劑鹽陽離子以與螯合劑鹽陰離子的親水性質(zhì)形成反平衡。因此，螯合劑鹽陽離子僅僅包括有限的羥基和包含至少一個C1-C10端烴基。
本發(fā)明優(yōu)選的組合物是均勻的溶液。這種溶液組合物在許多與可供選擇的懸浮液組合物有關(guān)的問題方面具有優(yōu)越性，例如，閥堵塞、懸浮固體物質(zhì)的沉淀和結(jié)塊以及不均勻施用都能夠減少。
當本發(fā)明呈螯合劑鹽溶于有機溶劑中的溶液形式時，所選擇的螯合劑鹽和有機溶劑高度相容是有利的。這種螯合劑鹽溶于有機溶劑中形成的溶液優(yōu)選的濃度為0.5wt％-5wt％。優(yōu)選，鹽溶于存在水量不到10wt％的溶劑系統(tǒng)中的有機溶劑中，更優(yōu)選溶劑系統(tǒng)中存在的水量不到5wt％，最優(yōu)選水量不到1wt％。
螯合劑鹽可以以任何形式存在于本發(fā)明的組合物中。例如，螯合劑鹽可以用揮發(fā)性推進劑稀釋并用作氣霧劑；與液體混合在一起并作為，例如滾涂式或擠壓噴霧式產(chǎn)品使用；或與增稠劑或結(jié)構(gòu)劑混合并作為，例如膏狀、凝膠狀或固體棒狀產(chǎn)品使用。
本發(fā)明的組合物旨在施用于人體外表面，尤其是皮膚上，或貼近于人體外表面的衣物，如鞋、短襪或內(nèi)衣上。前一施用方式不包括在體腔，如口內(nèi)使用。后一施用方式不包括洗衣洗滌劑組合物的使用。
本發(fā)明的組合物可以通過任何方式施用于需要處理的表面上。例如，液體產(chǎn)品可以被吸收到載體基料，如紙、織物、或海綿上并通過將所述載體基料與表面接觸而施用。固體或半固體的產(chǎn)品可以通過直接接觸施用或在施用之前溶解或分散在一種液體介質(zhì)中。螯合劑
優(yōu)選的過渡金屬螯合劑鹽含有對鐵(III)有親合力的陰離子，優(yōu)選對鐵(III)有高親合力；就是說，對于鐵(III)的結(jié)合常數(shù)大于1010，或為達到最佳性能，大于1026。上面所稱“鐵(III)結(jié)合常數(shù)”是指螯合劑-鐵(III)配合物的絕對穩(wěn)定常數(shù)。該值與pH無關(guān)，并且是在螯合劑含最多陰離子、完全去除質(zhì)子的形式下測定的，可以用電勢法及許多其它的方法進行測定。適合方法的詳細描述參見A.E.Martell和R.J.Motekaitis的“Determination and Use of StabilitvConstants”(VCH，New York，1989)。許多文獻都有可應(yīng)用數(shù)值的列表，如R.M.Smith和A.E.Martell的“Critical StabilityConstants”(Plenum Pub.Cotp.，1977)。
優(yōu)選的螯合劑鹽是由能夠顯著地抑制相應(yīng)微生物生長的螯合劑形成的，即，在含有所述微生物的介質(zhì)中，當其以3×10-6mol/dm-3或更小的濃度存在時，就能顯著地抑制相關(guān)微生物的生長。當相關(guān)微生物在負載介質(zhì)上的生長可以減少至少30％，優(yōu)選至少45％時，抑制被認為是顯著的。當所處理的表面是人體皮膚，相關(guān)微生物是表皮葡萄球菌時，能夠?qū)崿F(xiàn)顯著抑制的螯合劑包括二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和三亞乙基四胺六乙酸(TTHA)，但是不包括乙二胺四乙酸(EDTA)和反-1，2-二氨基環(huán)己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CDTA)。
用于本發(fā)明的螯合劑優(yōu)選呈酸的形式，具有至少兩個，更優(yōu)選至少四個，最優(yōu)選至少五個可離子化的酸根。酸根優(yōu)選為羧基和/或膦酸基，但是可以是磺酸基或次膦酸基，或這些基團的任意混合物。
優(yōu)選的帶有膦酸基團的螯合劑，以酸的形式為二亞乙基三胺五(甲基膦酸)(DTPMP)、1-羥基亞乙基二膦酸(EHDP)、乙二胺四(亞甲基膦酸)(EDTMP)和亞己基二胺四(亞甲基膦酸)(HMDTMP)。
特別適合的具有羧酸基團的酸形式螯合劑是多羧酸化合物，尤其是氨基多羧酸化合物。氨基多羧酸化合物的酸的形式包括EDTA、CDTA、乙二胺二丁二酸(EDDS)。更優(yōu)選的氨基多羧酸螯合劑為呈酸形式的DTPA、TTHA、和N，N’-亞乙基雙[2-(2-羥苯基)甘氨酸](BDDHA)。
螯合劑鹽優(yōu)選只具有適中的分子量，這意味著所述螯合劑呈酸形式時分子量低于1000，更優(yōu)選為200-800，最優(yōu)選為290-580，呈其鹽的形式時，其分子量低于2000，更優(yōu)選為300-1400，最優(yōu)選為500-1000。
螯合劑鹽優(yōu)選以組合物重量的0.01％-10％，更優(yōu)選0.05％-5％，最優(yōu)選0.3％-3％的量引入到組合物中，不包括存在的任何揮發(fā)性推進劑。還可使用螯合劑鹽的混合物。陽離子
優(yōu)選的過渡金屬螯合劑含有由式R1R2R3R4N(+)表示的陽離子，其中R1為H或CH3；R2、R3和R4彼此獨立地為H或含有0-3個羥基的脂肪族或芳香族取代基，任選被如醚、胺、酯或酰胺的官能團間斷和/或取代；前提條件是R2、R3或R4中至少一個含有C1-C10端烴基，任選R2和R3一起形成作為端烴基的環(huán)，而且R2、R3和R4不全為CH2CH(OH)CH3基團。
特別優(yōu)選的陽離子具有包含直接連接到N原子或氧原子上的氫原子的R2、R3或R4中的至少一個。在R2、R3或R4中至少一個存在直接連接到氧原子上的H原子(即羥基)是特別優(yōu)選的，最高可達上述每一N取代基上含有3個羥基的極限。
其它特別優(yōu)選的過渡金屬螯合劑鹽含有包括N-取代基的陽離子(根據(jù)通式為R1、R2、R3和R4)，其總共含有0-3個羥基，優(yōu)選0-2個羥基。
在許多所希望的陽離子中，每一個N-取代基(根據(jù)通式為R1、R2、R3和R4)含有不超過一個羥基。
優(yōu)選的陽離子是源自脂肪族胺的那些，尤其是，直接連接到N原子或氧原子上的H原子總數(shù)與碳原子總數(shù)的比不大于3∶4的脂肪族胺。
陽離子相對憎水是有利的，正如其有限羥基數(shù)與其具有至少一個C1-C10端烴基所限定的那樣。適合的端烴基的例子包括C1-C6烷基和環(huán)烷基(可能的話)。優(yōu)選的端烴基是甲基、乙基、丙基和環(huán)己基。
也可以使用含有一個以上酸基的螯合劑酸的偏鹽；這種鹽保留一個或多個非離子化的酸根。優(yōu)選這種酸的螯合劑鹽有至少40％，更優(yōu)選至少60％的可用酸根呈與除了三異丙醇胺外的質(zhì)子化的或季化的胺形成鹽的形式，所述胺的每個N-取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N-取代基包括一個C1-C10端烴基。其中陽離子部分是質(zhì)子化或季化的胺和部分是其它陽離子，如堿金屬陽離子，尤其是鈉離子的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
優(yōu)選，加入的胺量將使得螯合劑鹽水溶液的pH在6和8之間(螯合劑鹽的摩爾濃度與存在于組合物中的螯合劑鹽的摩爾濃度相等)。
優(yōu)選的螯合劑鹽含有質(zhì)子化的胺作為陽離子。以下更進一步優(yōu)選適用于所使用的胺
1.氣味相對低的胺。這一點在制造、選擇以及使用含有這種胺鹽的組合物的時候具有潛在的優(yōu)點。與這點相關(guān)的是優(yōu)選相對低揮發(fā)性的胺∶大氣壓力下沸點為130℃或更高是優(yōu)選的。
2.低熔點胺(30℃或更低)。這可能對配制和加工有利。
優(yōu)選的螯合劑鹽為異丙醇胺、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-1-丙醇(DMAMP)和N，N-二甲氨基乙醇的鹽。特別優(yōu)選的螯合劑鹽為2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)、二異丙醇胺、2-氨基丁烷-1-醇和環(huán)己胺、二異丙胺、叔丁基胺、N，N-二乙基己胺的鹽及其混合物。
另一組優(yōu)選的螯合劑鹽含有衍生自相對憎水、缺乏N-H鍵和/或O-H鍵的胺的陽離子。這種胺能可替代地被稱作非羥基化的胺和/或叔胺。具體的例子包括二異丙胺、N，N-二乙基己胺、叔丁基胺、DMAMP和環(huán)己胺。這些胺使得在水與所存在的其它液體比特別低(如不到5∶95，重量比)和/或存在特別大量揮發(fā)性推進劑(如，大于組合物的40wt％或50wt％)的情況下能形成穩(wěn)定的螯合劑鹽組合物；實際上，這些組合物可以形成均勻的溶液。載體
用于螯合劑鹽的載體物質(zhì)是本發(fā)明組合物中的一種主要組分。載體物質(zhì)可以是憎水性的或親水的、固體或液體。適合的固體載體包括滑石及其他惰性粉料。優(yōu)選的載體是液體。適合于與本發(fā)明的螯合劑鹽一起使用的憎水性液體包括液態(tài)硅氧烷，即，液體聚有機硅氧烷。這類物質(zhì)可以是環(huán)狀或直鏈的，例子包括Dow Corning的硅酮液344、345、244、245、246、556和200系列；Union Carbide公司的硅氧烷7207和7158；以及General Electric的硅氧烷SF1202。做為選擇，可以使用憎水性的非硅氧烷液體。這類物質(zhì)包括礦物油，氫化聚異丁烯，聚癸烯，石蠟，含至少10個碳原子的異鏈烷烴，以及脂肪族和芳香族酯油(例如十四烷酸異丙酯、十四烷酸月桂酯、棕櫚酸異丙酯、二異丙基sebecate、己二酸二異丙基酯或苯甲酸C8-C18烷基酯)。也可以使用親水的液體載體，如水。
特別優(yōu)選的液態(tài)載體包括有機溶劑。為了有助于螯合劑鹽和有機溶劑之間的相容性，特別優(yōu)選相對親水的，c.logP低于2，特別是-2-1，尤其是-0.5-0.5的有機溶劑。c.logP是辛醇水分配系數(shù)取10的對數(shù)所計算的數(shù)。用于計算該數(shù)值的方法參見J.Chou和P.Jurs的“Computer-assisted computation of partition coefficientsfrom molecular structures using fragment constants”一文，J.Chem.Inf.Comput.Sci.，19，172(1979)。另外，優(yōu)選的有機溶劑的熔點低于10℃，優(yōu)選低于5℃；這對于低溫貯藏的穩(wěn)定性和易于制造都有好處。一類優(yōu)選的有機溶劑是脂族醇(單羥或多羥的，優(yōu)選含有2-8個碳原子)和聚乙二醇醚，優(yōu)選只含有2-5個重復(fù)單元的低聚二醇醚。例子包括二丙二醇醚、甘油(c.logP-1.538)、丙二醇(c.logP-1.06)、丁二醇(c.logP-0.728)、乙醇(c.logP0.235)、丙醇(c.logP0.294)、異丙醇(c.logP-0.074)和工業(yè)用甲基化酒精。最優(yōu)選的有機溶劑是脂族醇，尤其是含有2-3個碳原子的那些，特別是乙醇和異丙醇。
也可以使用載體物質(zhì)的混合物。載體物質(zhì)的使用量優(yōu)選為30％-99％，更優(yōu)選為60％-98％，以組合物中非揮發(fā)性組分總重量的重量百分數(shù)表示。
當有機溶劑存在于組合物中時，其優(yōu)選的存在量為組合物液態(tài)組分總重量的30％-98％；更優(yōu)選有機溶劑占存在液體總量的60wt％-97wt％(不包括存在的任何液化揮發(fā)性推進劑)。
對某些應(yīng)用來說，期望存在低于50wt％的水作為組合物液體組分的一部分。實際上，當其它液體組分與水的比大于50∶50，更特別地當該比大于65∶35，尤其是當該比大于90∶10時，本發(fā)明的效果特別顯著。對某些優(yōu)選的組合物來說，其它液體組分與水的重量比在95∶5-99∶1之間。
本發(fā)明上下文中的液體組分是大氣壓力下熔點低于20℃的那些。
優(yōu)選的含有有機溶劑的組合物包括螯合劑鹽溶于所述有機溶劑中形成的溶液。這種溶液優(yōu)選是均勻的，優(yōu)選在用Pharmacia BiotechUltrospec200分光光度計或相似的儀器測定時，其相對于溶劑的吸光率低于0.2，特別是低于0.1(對1cm徑長，在600nm處的吸光率)。另外的組分
有時可以加強組合物效果的另外的組分是一種另外的有機抗微生物劑。這種抗微生物劑一般在在前步驟中施用或同時施用，用來降低所處理表面能生存的微生物群體。通常用于本領(lǐng)域的大部分這類試劑均可以引入到本發(fā)明的組合物中。引入的量優(yōu)選為組合物重量的0.01％-3％，更優(yōu)選0.03％-0.5％，不包括存在的任何揮發(fā)性推進劑。本發(fā)明優(yōu)選組合物所包括的另外的抗微生物劑的最低抑菌濃度(MIC)為1mg.ml-1或更小，特別是200μg.ml-1或更小，尤其是100μg.ml-1或更小?？刮⑸飫┑腗IC是試劑顯著抑制微生物生長所要求的最小濃度。如果觀察到相關(guān)微生物的接種體生長相對于沒有使用抗微生物劑的對比介質(zhì)，在37℃，16-24小時內(nèi)減少80％或更多，則認為抑制是“顯著的”。在與待處理的底物有關(guān)的微生物中，用于試驗的“相關(guān)微生物”應(yīng)該具有一定的代表性。當待處理的底物是人體皮膚時，相關(guān)的微生物是表皮葡萄球菌。其它相關(guān)的微生物包括棒狀細菌，沙門氏菌，大腸桿菌，和假單胞菌屬，特別是綠膿桿菌。用于測定MIC適合方法的詳細內(nèi)容參見C.Thornsberry的“Antimicrobial Agents andSusceptibility Testing”(在“Manual of Clinical Microbiology”第5版中，A.Balows等人主編，American Society for Microbiology，Washington D.C.，1991)。特別適合的方法是大量培養(yǎng)液(Macrobroth)稀釋法，描述于上述出版物的第110章(1101-1111頁)，作者是D.F.Sahm和J.A.Washington II。適于包括在本發(fā)明組合物中的抗微生物劑的MIC為三氯生0.01-10μg.ml-1(J.Regos等人的Dermatologica(1979)，15872-79)；金合歡醇大約為25μg.ml-1(K.Sawano，T.Sato和R.Hattori，Proceedings of the 17th IFSCCInternational Conference，Yokahama(1992)，210-232頁)。相反，乙醇和類似的鏈烷醇的MIC大于1mg.ml-1。
優(yōu)選另外的抗微生物劑為陽離子殺菌劑，尤其是有機陽離子殺菌劑，例如季銨化合物，如十六烷基三甲銨鹽；雙氯苯雙胍己烷及其鹽；單癸酸雙甘油基酯，單月桂酸雙甘油基酯，單月桂酸甘油基酯，和類似的物質(zhì)，描述于S.A.Makin和M.R.Lowry的“DeedorantIngredients”，K.Laden主編的“Antiperspirants and Deodorants”(1999，Marcel Dekker，New York)。用于本發(fā)明組合物的更優(yōu)選的抗微生物劑是聚亞己基縮二胍鹽(又名聚氨丙基縮二胍鹽)，一個例子為得自Zeneca PLC的Cosmocil CQTM，優(yōu)選的用量高達1wt％，更優(yōu)選為0.03wt％-0.3wt％；2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生)，其優(yōu)選的用量最高達組合物的1wt％，更優(yōu)選0.05-0.3％；和3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯醇(金合歡醇)，優(yōu)選其用量最高達組合物重量的1％，更優(yōu)選最高達0.5％。
在一個相關(guān)的方面，優(yōu)良的抗微生物和/或除臭效果得自于包含過渡金屬螯合劑的抗微生物產(chǎn)品，其中所述過渡金屬螯合劑含有任意的有機反離子和最低抑菌濃度為1mg.ml-1或更低的另一種有機抗微生物劑。在該相關(guān)的方面，螯合劑的有機反離子不限于以上所述，盡管以這種方式限定的有機反離子的確代表優(yōu)選的選擇。對更進一步/另外的有機抗微生物劑和過渡金屬螯合劑鹽來說，上述優(yōu)選同樣適用于這一相關(guān)的方面。同樣，以上所述的載體和如下文描述的更進一步的另外的組分也可以用于這一相關(guān)的方面。該相關(guān)方面的另一特征在于螯合劑鹽和另外的有機抗微生物劑作為相同組合物的一部分并不是基本的。所產(chǎn)生的抗微生物效果可以通過獨立施用螯合劑鹽和另外的有機抗微生物劑而獲得。這種施用可以同時進行，也可連續(xù)進行，條件是處理的底物同時經(jīng)歷了這兩種組分的存在。當這些組分以獨立的組合物施用時，優(yōu)選產(chǎn)品也包括將兩種組合物用于需要處理的底物的施用裝置和/或說明。優(yōu)選抗微生物產(chǎn)品包含過渡金屬螯合劑和另外的有機抗微生物劑，兩者存在于相同的組合物中。發(fā)現(xiàn)這種組合物的有益效果可包括良好的產(chǎn)品美觀、產(chǎn)品勿需分離、具有所希望的流變性、粘度穩(wěn)定性和優(yōu)良的分散性。
無機抗微生物劑也可以用于本發(fā)明的組合物。當以適合的濃度存在時，這種物質(zhì)也往往能用作止汗劑。例子往往選自收斂活性物鹽，包括，尤其是，鋁、鋯和混合的鋁/鋯鹽，包括兩者的無機鹽、帶有有機陰離子的鹽和復(fù)合物。優(yōu)選的收斂劑鹽包括鋁、鋯和鋁/鋯鹵化物和鹵化水合鹽、如氯化水合鹽。當包括在內(nèi)時，其優(yōu)選的引入量為組合物重量的0.5％-60％，特別是5％-30％或40％，尤其是5％或10％-30％或35％。特別優(yōu)選的鹵化水合鋁鹽，通稱活化的氯化水合鋁鹽，見述于EP6,739(Unilever PLC and NV)中。氯化水合鋯鋁鹽活性物，如所謂的ZAG(鋯-鋁甘氨酸)復(fù)合物也是優(yōu)選的物質(zhì)，如公開在美國專利3,792,068(Procter and Gamble Co.)中的那些。也可以使用酚磺酸鋅，其優(yōu)選的量為高達組合物重量的3％。
應(yīng)當指出，兩性或陽離子抗微生物劑的引入使得本發(fā)明螯合劑鹽的使用特別重要，這對于有機抗微生物劑、陽離子抗微生物劑、特別是有機多陽離子抗微生物劑尤其如此。在本文中，“多陽離子”意指具有一個以上正電荷，盡管本發(fā)明螯合劑鹽的使用甚至在每分子含五個以上正電荷的有機多陽離子抗微生物劑的存在下更重要。
酚類抗氧化劑也能增強本發(fā)明組合物的效力。優(yōu)選的物質(zhì)是2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。該類試劑的優(yōu)選用量是組合物重量的0.05％-5％，更優(yōu)選0.075％-2.5％，最優(yōu)選0.1％-1％，不包括存在的任意的揮發(fā)性推進劑。
在某些產(chǎn)品形式中，結(jié)構(gòu)劑和乳化劑為本發(fā)明組合物非常希望的另一類另外的組分。當使用時，結(jié)構(gòu)劑優(yōu)選的存在量為組合物的1wt％-30wt％，而乳化劑優(yōu)選的存在量為組合物的0.1wt％-10wt％。在滾涂式產(chǎn)品中，該物質(zhì)有助于控制通過滾動球分配產(chǎn)品的速率。在棒狀組合物中，該物質(zhì)可以由載液中的螯合劑鹽溶液或懸浮液形成凝膠或固體。用于本發(fā)明組合物的適合的結(jié)構(gòu)劑包括纖維素增稠劑，如羥丙基纖維素和羥乙基纖維素，和二亞芐基山梨糖醇?？梢允褂酶鞣N各樣的油劑、蠟和乳化劑形成本發(fā)明的乳液吸揚式噴霧劑，滾涂式配制劑(roll-ons)，霜劑和凝膠組合物。適合的乳化劑包括steareth-2、steareth-20、steareth-21 ceteareth-20、硬脂酸甘油基酯、鯨蠟醇、cetearyl醇、PEG-20硬脂酸酯和二甲聚硅氧烷共聚多元醇。懸浮液氣霧劑、滾涂劑、棒劑和霜劑需要結(jié)構(gòu)劑以減慢沉降(在流體組合物中)以得到希望的與非流體組合物一致的產(chǎn)品。適合的結(jié)構(gòu)劑包括硬脂酸鈉、十八醇、鯨蠟醇、氫化蓖麻油、合成石蠟、鏈烷烴石蠟、羥基硬脂酸、二丁基月桂酰葡糖酰胺、烷基硅氧烷蠟、quaternium-18皂土、quaternium-18鋰蒙脫石、硅石和碳酸丙烯酯。在某些組合物中上述一些物質(zhì)也起到懸浮劑的作用。
在本發(fā)明的某些組合物中，所希望的另外的乳化劑為香料助溶劑和洗去劑(wash-off agents)。前者的例子包括PEG-氫化蓖麻油、可得自BASF公司的CremaphorRH和CO系列產(chǎn)品，其優(yōu)選量最高達1.5wt％，更優(yōu)選0.3-0.7wt％。后者的例子包括聚氧乙烯基醚。
某些感覺調(diào)節(jié)劑也是本發(fā)明組合物所希望的組分。該物質(zhì)優(yōu)選用量最高達組合物的20wt％。能給予潤滑性質(zhì)的潤膚劑、濕潤劑、揮發(fā)性油劑、不揮發(fā)油劑和粉碎的固體顆粒均為適合的感覺調(diào)節(jié)劑。這些物質(zhì)的例子包括環(huán)(二)甲基硅氧烷、二甲聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、滑石、細碎的硅石(例如Aerosil200)、聚乙烯(例如AcumistB18)、多醣、玉米淀粉、C12-C15醇的苯甲酸酯、PPG-3肉豆蔻基醚、辛基十二烷醇、C7-C14異鏈烷烴、己二酸二異丙基酯、月桂酸異山梨醇酯、PPG-14丁基醚、甘油、氫化聚異丁烯、聚癸烯、二氧化鈦、苯基三甲基硅氧烷、己二酸二辛酯和六甲基二硅氧烷。
在本發(fā)明的組合物中，香料也是一種所希望的另外的組分。適合的物質(zhì)包括通用的香料，如芳香油，還包括所謂的除臭香料，如EP545,556及其他出版物中所描述的香料。其引入的量優(yōu)選最高達組合物重量的4wt％，特別是0.1％-2wt％，尤其是0.7％-1.7wt％。
應(yīng)當指出，組合物的某些組分具有一種以上的功能。這樣的組分是特別優(yōu)選的另外的成分，它們的使用往往會降低成本并減少配制劑的體積。這種組分的例子包括乙醇，十四烷酸異丙酯，以及許多能用作結(jié)構(gòu)劑和感覺調(diào)節(jié)劑的組分，如硅石。
同樣可以包括在內(nèi)的另外的組分還有顏料和防腐劑，如對羥基苯甲酸C1-C3烷基酯。產(chǎn)品形式
本發(fā)明的組合物可以呈任意的形式。其例子包括蠟基棒、皂基棒、壓制的粉末棒、滾涂式懸浮液或溶液、乳液、凝膠、霜膏、擠壓噴霧劑、吸揚式噴霧劑和氣霧劑。每一產(chǎn)品形式包含其所選擇的另外的組分，有些是必要的，有些是任選的。每一個上述產(chǎn)品典型的組分類型可以引入到相應(yīng)的本發(fā)明組合物中。特別適于本發(fā)明的滾涂式組合物是處于有機溶劑中的單一溶液，盡管能容許水存在于該類組合物中。另外，不排除乳液組合物，如水包油和油包水乳液。本發(fā)明的棒狀組合物優(yōu)選基于單羥基或者多羥基醇的有機溶劑。它們通常用硬脂酸鈉膠凝，雖然也可以作為選擇使用二亞芐基山梨糖醇(DBS)，優(yōu)選與羥基丙基纖維素結(jié)合使用。氣霧劑組合物
本發(fā)明特別合意的一個方面，螯合劑鹽溶于有機溶劑中并用揮發(fā)性推進劑稀釋以形成加壓的均勻氣霧劑組合物。不使用本發(fā)明特殊的螯合劑鹽很難獲得這種組合物，即，當通常高度憎水的揮發(fā)性推進劑存在的情況下，必須在高壓狀態(tài)下維持組分的穩(wěn)定性和相容性。優(yōu)選的抗微生物氣霧劑組合物包括本發(fā)明螯合劑鹽與非氯化揮發(fā)性推進劑結(jié)合形成的有機溶液。這種組合物特別優(yōu)選的變體包括c.logP低于2的有機溶劑，并且其為加壓的均勻溶液，在用Pharmacia BiotechUltrospec200分光光度計或相似的儀器測定時，優(yōu)選其相對于溶劑的吸光率低于0.2，特別是低于0.1(對1cm徑長，在600nm處的吸光率)。
所述氣霧劑組合物可以包括30-99重量份數(shù)，特別是30-60重量份數(shù)的推進劑，其余(分別為70-1，特別是70-40重量份數(shù))為除臭劑基礎(chǔ)組合物。
推進劑可以選自沸點低于10℃的液化烴或鹵代烴氣體(特別是氟代烴，如1，1-二氟乙烷和/或1-三氟-2-氟代乙烷)，尤其是沸點低于0℃的那些。尤其優(yōu)選使用液化烴氣體，特別是C3-C6烴，包括丙烷、異丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷和異戊烷及其兩種或多種的混合物。優(yōu)選的氣霧劑推進劑是異丁烷、異丁烷/異丙烷、異丁烷/丙烷和異丙烷、異丁烷與丁烷的混合物。
其他預(yù)計可使用的氣霧劑推進劑包括烷基醚，如二甲醚或壓縮的非反應(yīng)性氣體，如空氣、氮氣或二氧化碳。
與推進劑混合的基礎(chǔ)組合物，可以包括以下任何的組分作為優(yōu)選的另外的成分c.logP低于2的有機溶劑(例如乙醇)，香料或潤膚劑/共溶劑(例如十四烷酸異丙酯或丙二醇)。
如果想要，在氣霧劑中可以引入通常用量的防阻塞劑，以阻止或最大程度地減少噴霧嘴內(nèi)固體的滯留。
氣霧劑組合物通常采用通用的裝填設(shè)備和條件，而被裝填到一種能夠耐受配制劑產(chǎn)生的壓力的氣霧劑罐中。所述罐可以便利地是市售的裝備有吸取管、閥和噴霧嘴的金屬罐，通過上述噴霧嘴，配制劑得以分配。制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明組合物的制造一般包括兩種可能方法的其中之一一種是可以用胺中和或部分中和酸性的過渡金屬螯合劑，然后將這樣形成的螯合劑胺鹽引入到適合的載體物質(zhì)中；或者，作為選擇，另一種是用胺，在適合的載液，如有機溶劑中進行酸性過渡金屬螯合劑的原位中和或部分中和。這樣的中和或部分中和可以通過在酸中加入堿進行，反之亦可。在一個優(yōu)選的制造方法中，在含水溶液中用胺中和或部分中和酸性的過渡金屬螯合劑，然后將這樣形成的含水溶液用有機溶劑，如醇稀釋。然后使用適當?shù)奶砑觿⑺萌芤阂氲疆a(chǎn)品中。例如，加入一種液化的揮發(fā)性推進劑以得到氣霧劑產(chǎn)品。實施例(注“字母”代號指的是對比例)實施例1DTPA-AMP氣霧除臭劑的制備
0.52克DTPA以粉末形式加入到65.91克的96％(w/w)的乙醇中，在該混合物中(逐滴，攪拌)加入0.38克AMP。在溫和加熱(50℃)條件下攪拌所得混合物30分鐘。將0.34克十四烷酸異丙酯加入到所得溶液中并混合之。所得混合物封入一個帶有閥通道的通用的鋁除臭劑罐中，使用聚乙烯輸送裝置從推進劑輸送罐，經(jīng)由閥向罐中引入36克(±0.2克)液化的推進劑(CAP40，Calor公司產(chǎn)品)。最后，在罐上裝上適合的啟動器以便能夠有效地噴霧施用所述產(chǎn)品。除臭試驗1
根據(jù)所述方法制備本發(fā)明的抗微生物組合物(實施例1)和對照組合物(對比實施例A-組合物不含螯合劑-胺鹽，見表1中的組合物)。根據(jù)以下規(guī)程測定兩種組合物的除臭性能。表1所列結(jié)果顯示出使用本發(fā)明螯合劑鹽所獲得的除臭效果。該效果是組合物抗微生物性能的直接結(jié)果。除臭規(guī)程
一個包括50人的專家小組進行評定，這些成員在試驗前的一周內(nèi)已經(jīng)被通知使用進行對照的ethanolic除臭劑產(chǎn)品。試驗開始時，小組成員用無香肥皂洗滌自身并將試驗產(chǎn)品(1.20克)施用于一個腋下，將對照物產(chǎn)品施用于另外一個腋下(1.20克)。(隨機施用產(chǎn)品，以考慮任何左/右偏見)。吩咐小組成員不吃辛辣食物或喝酒，并且在試驗期間不洗滌他們自己的腋下。至少三個專家評定員評定施用5小時和24小時后腋窩的氣味強度，按1-5級對強度打分。每一24小時評定結(jié)束后，小組成員重新洗滌，按如上方法再施用產(chǎn)品。該過程重復(fù)4次。試驗最后，使用標準的統(tǒng)計學(xué)方法分析數(shù)據(jù)。表1DTPA-AMP鹽與對照物的比較
所有的組分均表示為加入的組分總量的重量百分數(shù)。
1.二亞乙基三胺五乙酸。
2. 2-氨基-2-甲基-1-丙醇，用于形成螯合劑的胺鹽。
3.潤膚劑。
4.推進劑，丁烷、異丁烷和丙烷的專用混合物，Calor出品。
5. 5小時和24小時后組合物之間的惡臭差值在99％的置信度上是顯著的。(在95％和99％置信度上對顯著性所需要的最低差值為
5小時后對95％置信度為0.14；對99％置信度為0.19；
24小時后對95％置信度為0.17；對99％的置信度為0.22)?？刮⑸镌囼?
如表2所示，以類似于實施例1的方式制備實施例2，并將其與對比例A一起進行以下抗微生物活性體內(nèi)試驗。
一個包括27名男性的專家小組進行評定，這些成員在試驗前的一周內(nèi)已經(jīng)被通知使用進行對照的ethanolic除臭劑產(chǎn)品。在試驗的第一星期期間，每天早上小組成員用無香肥皂洗滌腋下，并沒有施用除臭劑產(chǎn)品。在試驗的第二星期期間，洗滌程序之后繼之以將試驗產(chǎn)品(1.20克)施用到一個腋下，將對照產(chǎn)品(1.20克)施用到另外一個腋下。(隨機施用產(chǎn)品以考慮任何左/右偏見)。吩咐小組成員不吃辛辣食物或喝酒，并且在試驗期間不洗滌他們自己的腋下。
在第二星期期間，早晨進行洗滌之前立即從每一小組成員提取腋窩的微生物群落樣品(在除了第一個工作日之外的一個工作日)。通過用磷酸鹽緩沖液洗滌來提取腋窩的微生物群落樣品。將提取物進行連續(xù)稀釋并置于選擇的介質(zhì)上。這樣就可以測定每平方厘米腋窩皮膚的棒狀桿菌、葡萄球菌和總需氧菌的菌落形成單位數(shù)(CFU)。試驗最后，使用標準的統(tǒng)計學(xué)方法分析數(shù)據(jù)。表2抗微生物結(jié)果
所有的組分均表示為加入組分總量的重量百分數(shù)。
這些結(jié)果說明了本發(fā)明組合物的抗微生物效果。每一細菌數(shù)目的減少在99％的置信度上均是顯著的。(葡萄球菌結(jié)果在99.9％的置信度上是顯著的)
這些結(jié)果說明了本發(fā)明組合物的抗微生物效果。葡萄球菌和棒狀桿菌數(shù)目的減少在99.9％的置信度上是顯著的。除臭試驗2
上述除臭規(guī)程也用于測試實施例B和3的性能(見表3)。以類似于實施例A和1的方式制備這些實施例，其中的改變是在引入到通用的鋁除臭劑罐中之前不久加入香料。表3加入香料的DTPA-AMP鹽與加香料的對照物
所有的組分均表示為加入組分總量的重量百分數(shù)。
5小時和24小時后組合物之間的惡臭差值在99％的置信度上是顯著的。(在95％和99％置信度上對顯著性所需要的最低差值為
5小時后對95％置信度為0.10對；99％置信度為0.13；
24小時后對95％置信度為0.10；對99％的置信度為0.13)。溶解度試驗
以下實驗說明在本發(fā)明螯合劑鹽和有機溶劑之間的相容性有提高。
通過用示出的堿中和懸浮在水中的30克DTPA(即將pH調(diào)節(jié)到7.0)以給出最終100毫升的溶液體積而制備二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)的各種鹽。然后使用不同量的水和/或乙醇將濃縮的含水溶液稀釋到25mmol.dm-3DTPA。將使25mmol.dm-3DTPA溶液保持透明的乙醇的最高濃度(在最終溶液中)記錄在下表4A中。
在中性的乙醇容許限度為96wt％或更高的DTPA鹽上進行另外的測試。將還含有香料(1.5％w/w)和十四烷酸異丙酯(0.33％w/w)的溶于96∶4(w/w)乙醇/水中的這些鹽的76mmol.kg-1溶液用專用的丙烷、異丁烷和正丁烷混合物(22∶24∶54，Calor出品)加壓到約2.7巴。所得的加壓系統(tǒng)中包含的液化推進劑與堿的重量比為35∶65，存在的DTPA為約13mmol.kg-1(以存在的所有組分的總重量計，包括推進劑的重量)。結(jié)果也示于表3A“壓力的影響”。表3A
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的DTPA鹽與有機溶劑乙醇非常相容。這些結(jié)果也表明，本發(fā)明的有機溶劑/螯合劑鹽可以在沒有一定量水的情況下配制。
此外，這些結(jié)果還表明，由DTPA和二異丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)、2-氨基丁烷-1-醇和環(huán)己胺形成的優(yōu)選的螯合劑鹽與乙醇具有很高的相容性，并且能夠在含有少量水、甚至在高壓下存在憎水性推進劑的情況下配制。
在第二系列實驗中，通過用表4B中所示的堿中和來自于供應(yīng)商的濃縮水溶液(大約50％w/v)形成二亞乙基三胺五(甲基膦酸)(DTPMP，Solutia EuropeS.A出品)的各種鹽。用含水酒精(以各種各樣的比例)稀釋所得的其DTPMP鹽濃度大約為440mmol.dm-3的部分溶液以使得DTPMP鹽的濃度為22mmol.dm-3。把將在此濃度保持溶液透明的乙醇的最高濃度記錄在表4B中。
用1-羥亞乙基二膦酸(HEDP，F(xiàn)luka Chemical Co.出品)進行類似系列的實驗。48毫摩爾的該酸溶于蒸餾水中并用表3B中所示的堿將pH調(diào)節(jié)到中性，得到帶有各種反離子的970mmol.dm-3的HEDP溶液.制備該溶液的稀釋液，使得可以生成48.5mmol.dm-3的含不同乙醇∶水的比的溶液。把將在此濃度保持溶液透明的乙醇的最高濃度記錄在表4B中。表4B1.三乙醇胺
對于鈉鹽，可以在僅僅含有非常有限量乙醇的含水乙醇溶液中得到光學(xué)透明的溶液。超過這個量，形成不穩(wěn)定的并快速沉淀的不透明沉淀物，這形成第二相。對于三乙醇胺鹽來說，也是這樣，盡管用這種堿時，可獲得的乙醇濃度略高。但是，對于AMP鹽，甚至在最高達所試驗乙醇的最高用量時也能保持光學(xué)透明的溶液。沒有觀察到有沉淀形成的痕跡。
在第三系列實驗中，通過將100毫摩爾EDTA與280毫摩爾表4C中所示的堿在50毫升95％的異丙醇中結(jié)合而形成乙二胺四乙酸(EDTA，Sigma出品)的各種鹽。所得樣品在環(huán)境溫度下磁力攪拌30分鐘。之后，通過過濾除去任何存在的固體，并干燥，稱量。表4C記錄所存在固體的量，用最初存在EDTA重量的百分數(shù)表示。表4C
這些結(jié)果表明，比起使用三異丙醇胺來說，使用AMP、2-氨基-1-丁醇和環(huán)己胺可以更有效地在異丙醇中形成EDTA鹽溶液。
使用95％的乙醇作為溶劑進行類似系列的實驗。結(jié)果列于表4D，所示結(jié)果表明異丙醇胺和二異丙醇胺的效果超過三異丙醇胺。表4D另外的抗微生物試劑的效果
進行以下實驗以用于說明含有本發(fā)明螯合劑胺鹽和一種另外的陽離子抗微生物試劑的組合物具有提高的除臭性能。使用除臭試驗評定組合物的性能，除臭試驗根據(jù)“除臭試驗1”中所述規(guī)程進行，其中變化為產(chǎn)品以滾涂計量，劑量為每次施用0.3克。
按以下方式制備對比實施例P(見表5A)。10克DTPA(游離酸)加入到30克水中，逐滴加入1M氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)到約7.0。然后在此溶液中加入0.5克20％(w/v)聚(亞己基雙胍)氯化物(PHMBC)水溶液。在Silverson L4RT混合器(Silverson，Chesham，Bucks出品)上以約8000rpm的剪切速率將0.65克羥丙基纖維素(HPC)加入到60克乙醇中。得到均勻的溶液，之后將其冷卻到環(huán)境溫度。然后攪拌下加入1.5克香料油。然后將HPC的乙醇溶液與DTPA的水溶液混合，并用水將總重量調(diào)節(jié)到100克。
以類似的方式制備對比例0(見表5A)，只是省略DTPA和氫氧化鈉溶液。表5APHMBC與PHMBC/DTPA(鈉鹽)的比較
所有的組分都用組合物總量的重量百分數(shù)來表示。
1、聚(亞己基雙胍)氯化物，Cosmocil CQ，Zeneca PLC出品。
2、DTPA三鈉鹽，實施例2制備。
3、羥丙基纖維素，Klucel，Hercules出品。。
4、24小時后組合物之間的惡臭差值在95％的置信度上是顯著的。(在95％和99％置信度上對顯著性所需要的最低差值為
5小時后對95％置信度為0.16；對99％置信度為0.21；
24小時后對95％置信度為0.15；對99％的置信度為0.20)。
表5A的結(jié)果表明，在還含有PHMBC和乙醇的組合物中加入DTPA三鈉鹽會導(dǎo)致除臭性能更差。
按以下方式制備實施例17(見表5B)。1.0克DTPA(作為游離酸)加入到30克水中，逐滴加入AMP將pH調(diào)節(jié)到約7.0。
在Silvetson L4RT混合器(Silverson，Chesham，Bucks出品)上，約8000rpm的剪切速率下，將0.65克HPC和0.043克聚(六亞甲基雙胍)硬脂酸酯(PHMBS，如WO98/56252[Unilever PLC and NV]所述)加入到60克乙醇中，得到均勻的溶液，之后使其冷卻。然后將HPC的乙醇溶液與DTPA的水溶液混合，并用水將總重量調(diào)節(jié)到100克。
以類似的方式制備對比例Q(見表5B)，只是省略DTPA和AMP。表5BPHMBS與PHMBS/DTPA(AMP鹽)的比較
所有的組分均表示為加入組分總量的重量百分數(shù)。5小時和24小時后組合物之間的惡臭差值在99％的置信度上是顯著的。(在95％和99％置信度上對顯著性所需要的最低差值為
5小時后對95％置信度為0.10；對99％置信度為0.13；
24小時后對95％置信度為0.09；對99％的置信度為0.12)。
表5B的結(jié)果表明，在還含有乙醇和PHMBS的除臭劑組合物中加入DTPA/AMP鹽會導(dǎo)致除臭性能提高。提高的除臭效果是提高的抗微生物效果的結(jié)果。
也應(yīng)注意，對于DTPA/AMP鹽來說，上述效果甚至在24小時之后還存在，這表明保持惡臭降低的時間延長，這是組合物延長抗微生物活性的直接結(jié)果。實施例18-24帶有憎水性胺的螯合劑鹽的氣霧劑組合物
按如下方式制備表6所示組合物。
對每一實施例，將DTPA(2.00克)以粉末形式加入到軟化水(2.40克)中。對每一混合物，攪拌下逐滴加入所示有機胺。所加入的有機胺的克數(shù)是表6所示重量百分數(shù)的4倍。每一所得混合物用無水乙醇補充至20克，混合物一直進行攪拌直到得到均一的溶液。
對每一實施例，獨立地制備無水乙醇(30克)、十四烷酸異丙基酯(1克)和2，6-二叔丁基對甲酚(0.1克)的溶液。對每一實施例，該溶液與5克適當?shù)暮啡芤夯旌?。然后在每一混合物中加入香?1.5克)和無水乙醇(最高達45克)。通過加入55克CAP40，使用與實施例1所述相同的方法將所得45克基礎(chǔ)組合物制成氣霧劑產(chǎn)品。表6.氣霧劑組合物
所有的組分均表示為加入組分總量的重量百分數(shù)。
1、2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-1-丙醇。
2、環(huán)己胺。
3、二異丙胺。
4、叔丁胺。
5、N，N-二乙基己胺。
6、十四烷酸異丙酯
上述所有的組合物均為均一的溶液。這些結(jié)果說明，未羥基化的胺或叔胺(即，不合任何O-H或N-H鍵的胺)可以成功地用于低比例的水與另外存在的液體以及揮發(fā)性推進劑含量高的組合物。四烷基銨-DTPA氣霧劑組合物
以類似于實施例18-24的方式制備表7中所示四烷基銨-DTPA鹽組合物。使用所示四烷基銨氫氧化物鹽代替實施例18-24中使用的胺以根據(jù)下列方程式生成DTPA鹽3. 其中，R是甲基、乙基或正丁基，X是連接醋酸基團的DTPA主鏈基團。表7四丁銨-DTPA氣霧劑組合物
所有的組分都用加入組分總量的重量百分數(shù)表示。
1.水量不包括那些DPTA和四烷基銨氫氧化物反應(yīng)形成的水。
權(quán)利要求書
(按照條約第19條的修改)
1.一種用于人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上的抗微生物組合物，其包括一種載體物質(zhì)和含有過渡金屬螯合劑陰離子以及有機陽離子的過渡金屬螯合劑的鹽，其特征在于該陽離子包括除了三異丙醇胺之外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗微生物組合物，其中載體物質(zhì)包括有機溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的抗微生物組合物，其包括處于有機溶劑中的過渡金屬螯合劑鹽的溶液。
4.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其為用于人體或貼近于人體的除臭劑組合物。
5.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽的陽離子是質(zhì)子化的胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽的陽離子是質(zhì)子化的2-氨基-2-甲基-1-丙醇、環(huán)己胺、二異丙醇胺或2-氨基丁烷-1-醇。
7.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于有機陽離子的存在量足以中和至少60％的酸式螯合劑陰離子上的任何酸根。
8.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于有機陽離子的存在量足以形成pH在6和8之間的螯合劑鹽水溶液(螯合劑鹽摩爾濃度等于存在于組合物中的螯合劑鹽的摩爾濃度)。
9.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子具有對鐵(III)的親合力。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子對鐵(III)的結(jié)合常數(shù)大于1026。
11.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽是多氨基羧酸鹽。
12.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子為含有至少五個酸根的酸的形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽是二亞乙基三胺五乙酸鹽。
14.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于低于50wt％的水存在于組合物中，不包括可能存在的任何揮發(fā)性推進劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的抗微生物組合物，其特征在于另外一種液體組分與水的重量比大于65∶35。
16.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽存在的濃度為0.01wt％-10wt％，不包括存在的任何揮發(fā)性推進劑。
17.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其呈含有揮發(fā)性推進劑的氣霧劑組合物形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的抗微生物氣霧劑組合物，其含有c.logP低于2的有機溶劑和未氯化的揮發(fā)性推進劑，所述組合物為加壓的均一溶液。
19.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其含有一種另外的有機抗微生物劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的抗微生物組合物，其特征在于另外的抗微生物劑為陽離子殺菌劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的抗微生物組合物，其特征在于另外的抗微生物劑為有機陽離子殺菌劑。
22.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物產(chǎn)品，其含有最高達組合物重量4wt％的香料。
23.一種控制人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上微生物數(shù)目的方法，該方法包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上施用在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物。
24.一種抑制人體產(chǎn)生氣味的化妝方法，該方法包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上施用權(quán)利要求1-22中任一項的抗微生物組合物。
25.一種用于傳遞提高的香料強度的化妝方法，其包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上局部施用權(quán)利要求22的組合物。
26.權(quán)利要求23-25中任一項的方法，其中在一個在前步驟中洗滌人體外表面或貼近于人體外表面的衣物和/或在在前或同時進行的步驟中將其與抗微生物劑接觸，由此降低能生存的微生物群體。
27.一種制備抗微生物組合物的方法，所述方法包括在有機溶劑中形成權(quán)利要求3的過渡金屬螯合劑鹽的溶液。
28.權(quán)利要求27的制備抗微生物組合物的方法，其包括在水中加入酸性螯合劑和胺以形成一種水溶液，然后用醇稀釋形成一種含水的乙醇溶液，任選然后用液化的揮發(fā)性推進劑加壓。
權(quán)利要求
1.一種用于人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上的抗微生物組合物，其包括一種載體物質(zhì)和含有過渡金屬螯合劑陰離子以及有機陽離子的過渡金屬螯合劑的鹽，其特征在于陽離子包括除了三異丙醇胺之外的質(zhì)子化的或季化的胺，其中每一N取代基上含有0-3個羥基，且至少一個N取代基含有一個C1-C10端烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗微生物組合物，包括處于有機溶劑中的過渡金屬螯合劑鹽的溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的抗微生物組合物，其為用于人體或貼近于人體的除臭劑組合物。
4.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽的陽離子是質(zhì)子化的胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽的陽離子是質(zhì)子化的2-氨基-2-甲基-1-丙醇、環(huán)己胺、二異丙醇胺或2-氨基丁烷-1-醇。
6.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于有機陽離子的存在量足以中和至少60％的酸式螯合劑陰離子上的任何酸根。
7.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于有機陽離子的存在量足以形成pH在6和8之間的螯合劑鹽水溶液(螯合劑鹽的摩爾濃度等于存在于組合物中的螯合劑鹽的摩爾濃度)。
8.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子具有對鐵(III)的親合力。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子對鐵(III)的結(jié)合常數(shù)大于1026。
10.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽是多氨基羧酸鹽。
11.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽的陰離子為含有至少五個酸根的酸的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的抗微生物組合物，其特征在于過渡金屬螯合劑鹽是二亞乙基三胺五乙酸鹽。
13.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于低于50wt％的水存在于組合物中，不包括可能存在的任何揮發(fā)性推進劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的抗微生物組合物，其特征在于另外一種液體組分與水的重量比大于65∶35。
15.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其特征在于螯合劑鹽存在的濃度為0.01wt％-10wt％，不包括存在的任何揮發(fā)性推進劑。
16.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其呈含有揮發(fā)性推進劑的氣霧劑組合物形式。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的抗微生物氣霧劑組合物，其含有c.logP低于2的有機溶劑和未氯化的揮發(fā)性推進劑，所述組合物為加壓的均一溶液。
18.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物，其含有一種另外的有機抗微生物劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的抗微生物組合物，其特征在于另外的抗微生物劑為陽離子殺菌劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的抗微生物組合物，其特征在于另外的抗微生物劑為有機陽離子殺菌劑。
21.根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物產(chǎn)品，其含有最高達組合物重量4wt％的香料。
22.一種控制人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上微生物數(shù)目的方法，該方法包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上施用在前權(quán)利要求中任一項的抗微生物組合物。
23.一種抑制人體產(chǎn)生氣味的化妝方法，該方法包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上施用權(quán)利要求1-21中任何一項的抗微生物組合物。
24.一種用于傳遞提高的香料強度的化妝方法，其包括在人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上局部施用權(quán)利要求21的組合物。
25.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中在一個在前步驟中洗滌人體外表面或貼近于人體外表面的衣物和/或在在前的或同時進行的步驟中將其與抗微生物劑接觸，由此降低能生存的微生物群體。
26.一種制備抗微生物組合物的方法，所述方法包括在有機溶劑中形成權(quán)利要求2的過渡金屬螯合劑鹽的溶液。
27.權(quán)利要求26的制備抗微生物組合物的方法，其包括在水中加入酸性螯合劑和胺以形成一種水溶液，然后用醇稀釋形成一種含水的乙醇溶液，任選然后用液化的揮發(fā)性推進劑加壓。
全文摘要
用于人體外表面或貼近于人體外表面的衣物上的抗微生物組合物，其包括一種載體物質(zhì)和含有過渡金屬螯合劑陰離子和特定的有機陽離子的過渡金屬螯合劑鹽。該螯合劑鹽具有大的配制彈性，可與各種各樣另外的物質(zhì)相容，并被認為通過抑制微生物攝入必要的過渡金屬營養(yǎng)素而起作用。優(yōu)選的螯合劑鹽具有對鐵(III)的高親合力。
文檔編號A61K31/14GK1395483SQ01803810
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月18日
發(fā)明者P·A·約翰遜, A·S·蘭達, S·A·馬金, I·R·麥克米蘭 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司