專利名稱：具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗炎鎮(zhèn)痛活性的噻吩并噻嗪化合物，該化合物具有選擇抑制還氧酶-2作用特點，有效發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，在治療量下無致潰瘍副作用。
早在1971年，Vane及其同事就發(fā)現(xiàn)阿司匹林類非甾體抗炎藥(NSAID)通過抑制環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，CoX)阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎、止痛、解熱作用，同時也指出NSAID所出現(xiàn)的不良反應(yīng)如胃腸刺激和腎損傷，也是由于消除了保護胃和腎的生理性前列腺素所致，其觀點被廣泛接受。
近20年來，人們研究通過多種途徑提高NSAID的療效并減少其不良反應(yīng)，尤其在藥物的劑型上做了許多改進工作，如將該類藥物制成栓劑、腸溶制劑、緩釋制劑等多種劑型。研究新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物和前體藥物也取得了不少進展。
1991年，Herschman和Simmono用分子克隆證實現(xiàn)稱環(huán)氧化酶-2(CoX-2)的第二種同工酶。此后的許多資料證實，CoX-2表達在炎性組織，并受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。認為CoX-2可作為NSAID的靶點，這樣便將NSAID使CoX-1受抑制而引起的一些不良反應(yīng)得到合理解釋。因此，CoX-2的發(fā)現(xiàn)，引起研制選擇性CoX-2抑制劑的新趨勢。
觀察發(fā)現(xiàn)，許多NSAID對CoX-1抑制作用強，而對CoX-2抑制作用弱。換言之，此前發(fā)現(xiàn)的NSAID幾乎都能抑制CoX-1。藥物對CoX-1抑制作用越強引起的不良反應(yīng)越大，對CoX-2抑制作用越強則取得的療效越好。目前普遍將NSAID對CoX-1和CoX-2的抑制作用以CoX-2/CoX-1的比值表示，其比值越大說明某藥物對CoX-1的抑制作用強，不良反應(yīng)越大；反之，比值越小則不良反應(yīng)也越小。
目前，已上市的選擇性CoX-2抑制劑有(1)美洛昔康(Meloxicam) 美洛昔康該藥已在許多國家上市，臨床治療數(shù)以萬計的病例，用于治療骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，美洛昔康是該類藥物的代表性藥物；(2)Celecoxib在動物關(guān)節(jié)炎和疼痛模型中顯示對COX-2的選擇抑制，在人的類似情況也證明有效。已有實驗資料表明，和以往NSAID對比，Celecoxib具有相當(dāng)?shù)幕蚋玫闹委熜Ч透偷牟涣挤磻?yīng)；(3)Vioxx已在北美用于治療骨關(guān)節(jié)炎和拔牙后疼痛。(4)尼美舒利(Minesulide)在美國和歐洲已用于臨床。
本發(fā)明的目的是提供一種高抗炎鎮(zhèn)痛活性化合物，具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；R2是C1 -4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH3和OH。該化合物具有非甾體抗炎藥的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其致潰瘍的副作用很小，具有COX-2抑制劑特征，是很有前途的抗炎鎮(zhèn)痛藥。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括將下面的式(2)化合物與式(3)化合物反應(yīng)。其中，式(2)化合物的制備參見美國專利US4180662A，式(3)化合物是可以在市場上購買的化學(xué)試劑。 其中的R1，R2和X如式(1)中定義。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有作為活性成分的式(1)化合物和可藥用輔料或載體。
本發(fā)明的另一目的是提供一種將式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
式(1)化合物的制備是將式(2)化合物和式(3)化合物與無水二甲苯加入干燥的反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至回流，回流一定時間后通入氮氣，以趕走反應(yīng)生成的甲醇。繼續(xù)回流數(shù)小時，冷卻，置冰箱冷凍，析出固體，抽濾，濾餅用適量的有機溶劑洗滌，干燥后即得。
式(1)化合物具有重要的生物活性，藥效學(xué)實驗表明本品對二甲苯引起的小鼠耳腫脹和化學(xué)刺激引起的疼痛，以及角叉菜膠誘發(fā)的大鼠足腫脹，均有明顯的抑制作用，并具有明顯的量效相關(guān)性；它們能劑量依賴性地抑制佐劑致炎引起的大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性病變；本品對大鼠胃的致潰瘍副作用較低，與該類藥物的代表性藥物美洛昔康相比，式(1)化合物的療效增強，不良反應(yīng)降低?？诜透骨唤o藥LD50在200-500mg/kg的范圍。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗炎鎮(zhèn)痛作用的藥物組合物。該藥物組合物可以采用注射劑、片劑或膠囊等劑型藥物。
下面通過用實施例具體地說明本發(fā)明。實例1.6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成 將化合物(2)(1.5g，0.005mol)，2-氨基-5-甲基噻唑(化合物3)(0.75g，0.0065mol)，和二甲苯(180mL)加入一個500mL干燥三頸瓶圓底燒瓶中，在N2氣下攪拌回流10小時，冷卻，過濾得到6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的黃色晶體1.2g，mp.245～250℃；MS(m/z)392，374，328，141，115；1HNMR(DMSO-d6)δ2.328(d，3H，J＝6)，2.937(s，3H)，7.364(s，1H，J＝6)，7.678(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)165.528，163.503，155.943，138.012，136.395，134.720，124.305，122.572，111.559，38.320，11.664。實例2小鼠耳腫脹實驗將小鼠隨機分成5組，每組10只，分別為空白對照組、陽性藥(美洛昔康)對照組和實施例1化合物的低、中、高劑量實驗組，陽性藥組被口服給予美洛昔康8mg/kg，三個實驗組分別被給予實施例1合成的化合物2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、8mg/kg(高)，用二甲苯引發(fā)小鼠耳腫脹，陽性藥小鼠耳腫脹抑制率為43％；分別給予實施例1化合物的低、中、高劑量實驗組的小鼠耳腫脹抑制率分別為56％，67％，81％；與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01)(表1)。實例3大鼠致炎實驗將實驗大鼠隨機分為5組，每組10只，分別為空白對照組、陽性藥(美洛昔康)對照組(劑量4mg/kg)和實施例1化合物的低、中、高劑量三個實驗組。用角叉菜膠致炎引起足跖腫脹，實驗組大鼠分別口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，在致炎后2-6小時足跖腫脹率與空白對照組比較有顯著性差異(p＜0.01-0.001)；與陽性藥美洛昔康比較作用明顯強。(見表2和

圖1)實例4對化學(xué)刺激引起的疼痛的作用受試小鼠分別被口服給予實施例1化合物2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg，對化學(xué)刺激引起的疼痛(醋酸扭體反應(yīng))與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01--0.001)；2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、gmg/kg(高)扭體發(fā)生率分別是90％，80％，60％；與陽性藥美洛昔康(8mg/kg)，扭體發(fā)生率100％比較，本品作用明顯(表3)。實例5對佐劑致炎的作用大鼠口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，能劑量依賴地抑制佐劑引起的原發(fā)性和繼發(fā)性病變，在致炎后第18，24小時，第3天，第8天和第19天能明顯抑制大鼠足腫脹，與空白組比較P＜0.01；與美洛昔康比較作用明顯強(表4)。實例6致潰瘍副作用考察大鼠連續(xù)口服實施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)四天，其潰瘍發(fā)生率隨給藥劑量的增加而增強，潰瘍發(fā)生率分別是0％，30％，80％；與美洛昔康4mg/kg--100％比較，實施例1化合物不良反應(yīng)低(P＜0.01，見表5)。
表1.對二甲苯致小白鼠耳腫脹的作用組別 劑量(mg/kg) 耳腫脹率(x±s)空白組 - 1.12±0.30美洛昔康 8 0.43±0.36**低 2 0.56±0.35**中 4 0.67±0.43**高 8 0.81±0.26**注與對照組相比**P＜0.01.
表2.對角叉菜膠誘發(fā)大鼠足腫脹的作用(n＝10，x±S)組別 劑量 給腳叉菜膠后以下時間足體積變化(mg/kg) 2小時3小時 4小時 5小時 6小時1小時對照- 0.41±0.180.70±0.201.08±0.21 1.20±0.24 1.23±0.24 1.24±0.29美洛昔康 4.0 0.39±0.150.55±0.210.57±0.33**0.70±0.34**0.89±0.33*0.82±0.39*低 1.0 0.25±0.150.56±0.270.66±0.34**0.76±0.28**0.83±0.28**0.83±0.25**中 2.0 0.24±0.11*0.39±0.17**0.63±0.54**0.70±0.25***0.79±0.25**0.80±0.21**高 4.0 0.29±0.2 0.37±0.22**0.50±0.20***0.59±0.30***0.60±0.31***0.64±0.24**注與同一時間對照組相比*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
表3.對小白鼠醋酸扭體法的鎮(zhèn)痛作用劑量組別 扭體發(fā)生次數(shù)(x±s)扭體發(fā)生率(％)(mg/kg)空白組 - 44.22±21.200 100美洛昔康 8.0 18.11±14.37**100高 8.0 2.78±3.49***60中 4.0 10.78±8.15**80低 2.0 14.78±6.38**90注與對照組相比**P＜0.01，***P＜0.001
表4.對佐劑誘發(fā)大鼠足腫脹的作用(x±S，n＝10)給佐劑后以下時間左右足體積變化率組別 劑量 (mg/kg) 24小時 3天 8天 19天18小時空白 -0.86±0.170.96±0.10 1.00±0.13 1.12±0.09 1.10±0.12美洛昔康 4.0 0.78±0.130.76±0.20*0.75±0.14**0.76±0.23***0.99±1.29低1.0 0.77±0.280.75±0.24*0.74±0.28**0.75±0.29**0.97±0.19中2.0 0.62±0.10**0.60±0.10***0.61±0.13***0.60±0.14***0.69±1.10高4.0 0.65±0.08**0.65±0.12**0.53±0.13***0.63±0.16***0.72±1.12注與同一時間空白組相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表5.對大白鼠胃粘膜的致潰瘍作用組別 劑量(mg/kg)動物數(shù)(只)潰瘍發(fā)生率(％)空白組 - 10 100美洛昔康 4 10 100高 4 10 80中 2 10 30低 1 10 0
權(quán)利要求
1.一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；R2是C1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH3和OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
3.一種制備式(1)化合物的方法，該方法包括將下面的式(2)化合物與式(3)化合物反應(yīng)， 其中，R1，R2和X如權(quán)利要求1中定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
5.一種藥物組合物，其含有作為活性成分的式(1)化合物和可藥用輔料或載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其制成片劑、膠囊劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其制成片劑、膠囊劑或注射劑。
9.式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羥基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的噻吩并噻嗪化合物及其可藥用鹽或其溶劑化物，本發(fā)明還涉及式(1)化合物的制備方法，含有該化合物的抗炎鎮(zhèn)痛藥物組合物和式(1)化合物用于制備抗炎鎮(zhèn)痛藥的用途。
文檔編號A61K31/54GK1393449SQ0111888
公開日2003年1月29日 申請日期2001年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月25日
發(fā)明者李晶 申請人:李晶