專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－芳基－6－氨基吡啶及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶，它們的制備方法和它們作為藥物活性化合物的用途。
本發(fā)明還提供腺苷受體選擇性配體用于預(yù)防和/或治療各種疾病的用途。
腺苷是一種由腺嘌呤和D-核糖組成的核苷，是一種具有細(xì)胞保護(hù)活性的內(nèi)源性因子，尤其是在有限的氧和底物供應(yīng)的細(xì)胞損傷情況下，例如在各種器官(如心臟和腦)的局部缺血情況下。
在5′-一磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷基高半胱氨酸的分解過(guò)程中，腺苷在細(xì)胞內(nèi)以中間體形式形成，但它可從細(xì)胞中釋放出來(lái)，在這種情況下它如同激素樣物質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)一樣通過(guò)與特異性受體結(jié)合起作用。
在正常條件下，細(xì)胞外的游離腺苷濃度非常低。但是，在局部缺血或低氧條件下，受影響的器官中細(xì)胞外的腺苷濃度大大增加。因此，已知，例如腺苷抑制血小板的分解并增加對(duì)心臟冠脈的血液供應(yīng)。此外，它還對(duì)心率、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和淋巴細(xì)胞分化起作用。
腺苷的這些作用的目的是增加受影響的器官的氧供應(yīng)和/或減弱這些器官的代謝，以使局部缺血或低氧條件下器官的代謝調(diào)整至與器官的血液供應(yīng)相適應(yīng)。
腺苷的作用通過(guò)特異性受體介導(dǎo)。至今，已經(jīng)知道有A1、A2a、A2b和A3亞型。這些腺苷受體在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)信使cAMP介導(dǎo)產(chǎn)生作用。在腺苷與A2a或A2b受體結(jié)合的情況下，細(xì)胞內(nèi)cAMP經(jīng)由活化膜結(jié)合的腺苷酸環(huán)化酶而增加，但腺苷與A1或A3受體的結(jié)合經(jīng)由抑制腺苷酸環(huán)化酶而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低。
依據(jù)本發(fā)明，“腺苷受體選擇性配體”是選擇性地與一種或多種腺苷受體亞型結(jié)合的物質(zhì)，因此模擬腺苷的作用(腺苷激動(dòng)劑)或阻斷其作用(腺苷拮抗劑)。
根據(jù)它們的受體選擇性，腺苷受體選擇性配體可劃分為不同的種類(lèi)，例如選擇性地與腺苷的A1或A2受體結(jié)合的配體類(lèi)，后一類(lèi)是，例如選擇性地與腺苷的A2a或A2b受體結(jié)合的那些。腺苷受體配體也可選擇性地與多種亞型的腺苷受體結(jié)合，例如選擇性地與腺苷的A1和A2受體結(jié)合，但不與A3受體結(jié)合的配體。
上述受體選擇性可通過(guò)物質(zhì)對(duì)用相應(yīng)的表達(dá)所述受體亞型的cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞系的作用來(lái)測(cè)定(參見(jiàn)出版物M.E.Olah，H.Ren，J.Ostrowski，K.A.Jacobson，G.L.Stiles，“獨(dú)特的牛A1腺苷受體的克隆、表達(dá)和特性化。通過(guò)定位誘變研究配體結(jié)合位點(diǎn)”，J.Biol.Chem.267(1992)，p10764-10770，該文獻(xiàn)全文引入本文以供參考)。
物質(zhì)對(duì)這類(lèi)細(xì)胞系的作用可通過(guò)生化方法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的信使cAMP來(lái)檢測(cè)(參見(jiàn)出版物K.N.Klotz，J.Hessling，J.Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm，M.J.Lohse，“人腺苷受體亞型的比較藥理學(xué)-CHO細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的受體的特性”，NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.357(1998)，p1-9，該文獻(xiàn)全文引入本文以供參考)。
現(xiàn)有技術(shù)中已知的“腺苷受體特異性”配體主要是基于天然腺苷的衍生物(S.-A.Poulsen和R.J.Quinn，“腺苷受體未來(lái)藥物的新機(jī)遇”，Bioorganic and Medicinal Chemistry 6(1998)，p619-641)。但是，現(xiàn)有技術(shù)已知的大多數(shù)腺苷配體具有缺陷，即其作用不是真正受體特異性的，它們的活性小于天然腺苷或者它們口服后僅具有非常微弱的活性。因此，由于上述的缺陷，它們主要只用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?br> 本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)或提供具有廣泛治療作用，因而能作為預(yù)防和/或治療各種疾病的活性化合物的化合物。
尤其地，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)或提供優(yōu)選作為腺苷受體選擇性配體，適于預(yù)防和/或治療各種疾病的物質(zhì)，所述疾病尤其是心血管系統(tǒng)的疾病(心血管疾病)或炎性疾病，但另外也包括泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、多尿癥(尤其是糖尿病)和癌癥。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)或提供對(duì)于上述目的具體高度特異性作用的腺苷受體選擇性配體。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物， 其中R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；鹵素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；任選被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羥基；NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；鹵素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代基團(tuán)(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與可任選被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與可任選被取代的(C6-C10)-芳基或可任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
在本發(fā)明中可用于預(yù)防和/或治療疾病的上述某些化合物是新的，但某些化合物是文獻(xiàn)已知的(參見(jiàn)Dyachenko等，Russian Journalof Chemistry，Vol.33，No.7，1997，P1014-1017和Vol.34，No.4，1998，P557-563；Dyachenko等，Chemistry of HeterocyclicCompounds，Vol.34，1998，P188-194；Elnagdi等，Zeitschrift fürNaturforschung，Vol.47b，1992，P572-578；Riguera等，Eur.J.Med.Chem.33，1998，P887-897；J.Vaquero，Thesis，University of Alcalade Henares，Madrid，Spanien，1981)。然而，文獻(xiàn)中沒(méi)有描述這些已知化合物的治療用途。本發(fā)明第一次公開(kāi)了這些內(nèi)容。
因此，本發(fā)明還提供上述式(I)化合物，包括上面排除的那些化合物，用于預(yù)防和/或治療疾病的用途。
根據(jù)取代基的類(lèi)型，式(I)化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，它們可以是鏡像(對(duì)映體)或非鏡像(非對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體或非對(duì)映體和它們各自的混合物。外消旋形式，如非對(duì)映體，可用已知方法分離為立體異構(gòu)體的單體化合物。同樣，本發(fā)明還涉及式(I)化合物的其它互變異構(gòu)體和它們的鹽。
式(I)化合物的生理上可接受鹽可以是本發(fā)明的物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優(yōu)選的是，例如與下列酸的鹽氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸。
可提及的鹽包括與常用的堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)或銨鹽、由氨或有機(jī)胺衍生的鹽，如由二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、1-ephenamine或甲基哌啶衍生的鹽。本發(fā)明中的定義·鹵素一般表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴。極其優(yōu)選氟或氯?！ぴ诒景l(fā)明中，(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分別表示具有1-8、1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基?？商峒暗膶?shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基和正辛基。優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?！け景l(fā)明中使用的任選被取代的(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基分別表示上述定義的具有1-8、1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基部分可以被相同或不同的取代基單取代或多取代?？商峒暗娜〈鶅?yōu)選是下列取代基鹵素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羥基；直鏈或支鏈的(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選(C1-C6)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，其中的烷氧基部分可任選被取代；支鏈或支鏈(C2-C8)-鏈烯基，優(yōu)選(C2-C6)-鏈烯基，尤其是(C2-C4)-鏈烯基，其中的鏈烯基部分可任選被取代；(C6-C10)-芳基，尤其是苯基或萘基，其中的(C6-C10)-芳基部分可任選被取代；(C1-C4)-烷基磺酰氧基，其中(C1-C4)-烷基磺酰氧基部分可任選被取代；苯基磺?；?qū)妆交酋；?；直鏈或支?C1-C8)-烷硫基，其中烷硫基部分可任選被取代；直鏈或支鏈的一、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直鏈或支鏈的一、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；?；话被?、N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中烷基部分可任選被取代；和(C1-C8)-烷氧羰基，其中烷氧羰基部分可任選地被取代。·在本發(fā)明的上下文中，(C6-C10)-芳基表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基?！ぴ诒景l(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)可任選被取代的(C6-C10)-芳基表示如上定義的具有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基部分可被相同或不同的取代基單取代或多取代，尤其是被下列基團(tuán)取代鹵素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羥基；直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基，優(yōu)選(C1-C6)-烷基，尤其是(C1-C4)烷基，其中的烷基部分可任選被取代；直鏈或支鏈(C1-C8)-烷氧基，優(yōu)選(C1-C6)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，其中的烷氧基部分可任選被取代；直鏈或支鏈(C2-C8)-鏈烯基，優(yōu)選(C2-C6)-鏈烯基，尤其是(C2-C4)-鏈烯基，其中的鏈烯基部分可任選被取代；直鏈或支鏈(C1-C8)-烷硫基，其中的烷硫基部分可任選被取代；直鏈或支鏈的一、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直鏈或支鏈一、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；酰基；氨基、N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中的烷基部分可任選被取代；N-[(C1-C6)-烷氧基]-aldimino；(C1-C8)-烷氧羰基，其中的烷氧羰基部分可任選被取代；和(C6-C10)-芳基，尤其是苯基或萘基，其中的(C6-C10)-芳基部分可任選被取代?！?C6-C10)-芳氧基表示基團(tuán)-O-(C6-C10)-芳基，尤其是基團(tuán)-O-苯基或-O-萘基，其它則可參考上述的(C6-C10)-芳基的定義?！と芜x被取代的(C6-C10)-芳氧基表示如上定義的基團(tuán)-O-(C6-C10)-芳基，關(guān)于(C6-C10)-芳基的取代基參見(jiàn)上述的可任選被取代的(C6-C10)-芳基下的定義?！け景l(fā)明中使用的以及(C1-C8)-烷氧基羰基定義中的(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基分別表示具有1-8、1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？商峒暗膶?shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、正庚氧基和正辛氧基。優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。尤其優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。·在本發(fā)明的上下文中，任選被取代的(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基分別表示具有1-8、1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，它們?nèi)芜x被地被相同或不同的取代基單取代或多取代，尤其是被下列取代基取代鹵素(氟、氯、溴、碘)；氰基；硝基；羧基；羥基；直鏈或支鏈(C2-C8)-鏈烯基，優(yōu)選(C2-C6)-鏈烯基，尤其是(C2-C4)-鏈烯基，其中的鏈烯基部分可任選被取代；直鏈或直鏈的(C1-C8)-烷硫基，其中的烷硫基部分可任選被取代；直鏈或支鏈的一-、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷基，尤其是三氟甲基；直鏈或支鏈的一-、二和/或三鹵素-(C1-C8)-烷氧基，尤其是三氟甲氧基；?；?；氨基，N-[(C1-C8)-烷基]-氨基和/或N-二-[(C1-C8)-烷基]-氨基，其中的烷基部分可任選被取代；或者(C1-C8)-烷氧基羰基，其中的烷氧基羰基部分可任選被取代?！ぴ诒景l(fā)明的上下文中，(C3-C7)-環(huán)烷基通常表示具有3-7個(gè)碳原子的碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基?！ぴ诒景l(fā)明的上下文中，任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基通常表示可任選被相同或不同的取代基單取代或多取代的如上定義的(C3-C7)-環(huán)烷基，尤其是被(C1-C8)-烷基，優(yōu)選被(C1-C6)-烷基，尤其優(yōu)選被(C1-C4)-烷基取代，這些烷基部分也可如上所述被單取代或多取代?！ぴ诒景l(fā)明的上下文中，具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)通常表示單環(huán)雜芳基，該環(huán)通過(guò)雜芳基的環(huán)碳原子，任選地，也可通過(guò)雜芳基的環(huán)氮原子連接?？商峒暗膶?shí)例是呋喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基)、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基。優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、咪唑基和噻唑基?！ぴ诒景l(fā)明的上下文中，具有至多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的任選被取代的5-6元芳族雜環(huán)通常表示可被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代的定義如上的雜環(huán)硝基；氨基；胍基；氨基羰基；鹵素，優(yōu)選氯或氟；如上定義的(C1-C6)-烷基，優(yōu)選(C1-C4)-烷基，其中的烷基部分可任選被取代；或者被如上定義的(C6-C10)-芳基取代，其中的芳基部分可任選被取代。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，其中R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；任選被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
尤其優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，其中R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；任選被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；任選被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，或者R6和R7與和其任選相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基；任選被取代的苯基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本發(fā)明特別優(yōu)選通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，其中R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或?qū)妆交酋；谆〈?；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它們各自可被相同或不同的選自甲基、硝基和氯的基團(tuán)一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基團(tuán) 或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本發(fā)明尤其特別優(yōu)選通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，其中R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；鄰硝基苯基；或者下式的基團(tuán) 或 或者R4表示烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
本發(fā)明還提供制備通式(I)化合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的第一種方法，通式(I)的化合物可如下制備在惰性溶劑中，任選地在堿的存在下，將通式(II)的化合物 其中基團(tuán)R1、R2和R3定義如上，與通式(III)的化合物反應(yīng)
R4-X (III)其中R4定義如上，并且X表示離核基團(tuán)(優(yōu)選鹵素，尤其是氯、溴或碘)或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基)。
上述方法可用下列反應(yīng)式以舉例方式說(shuō)明 如果通式(I)中的基團(tuán)R4是被-NR6-C(O)-R8、-NR6-C(O)-NR6R7、-NR6-SO2-R8取代的烷基，其中基團(tuán)R6、R7和R8定義如上，則按照本發(fā)明的第二種方法，也可如下制備通式(I)化合物在惰性溶劑中，任選地在堿的存在下，首先將通式(II)化合物與2-溴代乙胺反應(yīng)得到通式(IV)的化合物 然后，將其與通式(V)的化合物反應(yīng)，R9-Y (V)其中R9是-C(O)-R8、-C(O)-O-R8、-C(O)-NR6R7、-SO2-R8，其中R8定義如上，并且Y表示離核基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，尤其是氯、溴或碘，或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基，或者R9具有R6的含義，并且Y表示基團(tuán)O＝C＝N-。
上述的本發(fā)明的第二種方法可用下反應(yīng)式以舉例方式說(shuō)明 離核基團(tuán)X有時(shí)也稱(chēng)為離去基團(tuán)，該基團(tuán)可單獨(dú)地引入反應(yīng)或者可通過(guò)常規(guī)方法就地生成，例如通過(guò)“Mistunobu反應(yīng)”。
本發(fā)明方法的適宜溶劑是在反應(yīng)條件下惰性的所有有機(jī)溶劑。這些包括醇類(lèi)，如甲醇、乙醇和異丙醇；酮類(lèi)，如甲基乙基酮、非環(huán)的和環(huán)狀的醚，如乙醚和四氫呋喃；酯類(lèi)，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；烴類(lèi)，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或環(huán)己烷；二甲基甲酰胺；乙腈；吡啶；二甲亞砜(DMSO)；氯代烴，如二氯甲烷、氯苯或二氯乙烷；或者六甲基膦酰三胺。水也適于用作溶劑。特別優(yōu)選的是二甲基甲酰胺。也可使用上述溶劑的混合物。
適宜的堿是常用的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；或者甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀；或者氨基化物，如氨基鈉、二-(三甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰；或者有機(jī)金屬化合物，如丁基鋰或苯基鋰；或者胺類(lèi)，如三乙胺或吡啶。優(yōu)選堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。
對(duì)于1mol通式(II)或(IV)化合物，可使用1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其是1-4mol的堿。
反應(yīng)通常在-78℃至回流溫度下進(jìn)行。優(yōu)選在-78℃-+40℃下進(jìn)行，尤其是在室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓、升高的或降低的壓力(例如在0.5-5巴)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員熟悉上面提及的條件的各種改變，這些改變?cè)谄胀▽?zhuān)業(yè)技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)，并且也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通式(II)化合物也是本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員先前已知的或者可采用文獻(xiàn)已知的常規(guī)方法制備。尤其可提及下列參考文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容均引入本文以供參考·Dyachenko等，Russian Journal of Chemistry，Vol.33，No.7，1997，P1014-1017和Vol.34，No.4，1998，P557-563；·Dyachenko等，Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.34，No.2，1998，P188-194；·Ointela等，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.33，1998，P887-897；·Kandeel等，Zeitschrift fur Naturforschung 42b，107-111(1987)。
也可由通式(VI)化合物通過(guò)與堿金屬硫化物反應(yīng)制備通式(II)化合物。該制備方法可采用下面的反應(yīng)式以舉例方式說(shuō)明 使用的堿金屬硫化物優(yōu)選是硫化鈉，其用量為對(duì)于1mol的通式(VI)化合物，優(yōu)選使用1-10mol，優(yōu)選1-5mol，尤其是1-4mol。
適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下惰性的所有有機(jī)溶劑。它們包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰三胺、吡啶和乙腈。特別優(yōu)選的是N，N-二甲基甲酰胺。也可使用上述溶劑的混合物。
該反應(yīng)通常在+20至回流溫度下，優(yōu)選在+20℃-+120℃下，尤其是在+60℃-+100℃下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓、升高的或降低的壓力(例如在0.5-5巴)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員熟悉上面提及的條件的各種改變，這些改變?cè)谄胀▽?zhuān)業(yè)技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)，并且也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
通式(VI)化合物是本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員先前已知的或者可通過(guò)文獻(xiàn)已知的常規(guī)方法制備?？商峒暗膮⒖嘉墨I(xiàn)是Kambe等，Sythesis，531(1981)，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
通式(III)或(V)化合物可從市場(chǎng)購(gòu)得，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員先前已知的或者可通過(guò)常規(guī)方法制備。
出人意料地是，通式(I)的化合物具有不可預(yù)見(jiàn)的藥理活性譜，因此適于預(yù)防和/或治療疾病。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，上式(I)的物質(zhì)適用于預(yù)防和/或治療大量疾病，即，尤其是，例如心血管系統(tǒng)的疾病(心血管疾病)；泌尿生殖性疾??；呼吸道疾??；炎性和神經(jīng)炎性疾?。欢嗄虬Y，尤其是糖尿?。话┌Y；還有神經(jīng)變性疾病，如帕金森氏病，以及疼痛。
在本發(fā)明的上下文中，心血管疾病尤其應(yīng)理解為，例如下列疾病冠心??；高血壓；再狹窄，如周?chē)軞馇驍U(kuò)張術(shù)后再狹窄； 動(dòng)脈硬化；心動(dòng)過(guò)速；心律不齊；周?chē)芎托难芗膊。环€(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛；和心房纖維性顫動(dòng)。
此外，通式(I)化合物還適于減小受梗塞影響的心肌面積。
此外，通式(I)化合物還適于治療和預(yù)防血栓栓塞和局部缺血，例如心肌梗塞、中風(fēng)和暫時(shí)性局部缺血發(fā)作。
通式(I)化合物適用的其它適應(yīng)癥范圍是預(yù)防和/或治療泌尿生殖性疾病，例如刺激性膀胱、勃起障礙和女性性功能失調(diào)；預(yù)防和/或治療炎性疾病，例如哮喘和炎性皮炎；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性疾病，如腦梗塞、阿爾茨海默氏病、還有神經(jīng)變性疾病(如帕金森氏癥)；以及疼痛。
其它適應(yīng)癥是呼吸道疾病，例如哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化(胰纖維性囊腫病)和肺動(dòng)脈高血壓.
通式(I)化合物還適于預(yù)防和/或治療肝纖維化和肝硬化。
最后，通式(I)化合物還適于預(yù)防和/或治療多尿癥，尤其是糖尿病。
因此，本發(fā)明還涉及通式(I)的物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療上述臨床特征的藥物和藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及用通式(I)的物質(zhì)預(yù)防和/或治療上述臨床表征的方法。
上述通式(I)的化合物的藥物活性可通過(guò)它們作為一種或多種亞型的腺苷受體的選擇性配體，尤其是作為腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受體的選擇性配體，優(yōu)選是作為腺苷A1和/或腺苷A2b受體的選擇性配體的作用來(lái)解釋。
在本發(fā)明的上下文中，“選擇性”是指在選擇性作用的試驗(yàn)方法(參考A部分II.中描述的該試驗(yàn)方法)中，可觀察到腺苷受體配體首先對(duì)于一種或多種腺苷受體亞型具有明顯作用，其次還觀察到它們對(duì)于一種或多種其它的腺苷受體亞型沒(méi)有作用或有明顯減弱的作用。
與現(xiàn)有技術(shù)的腺苷受體配體相比，通式(I)的物質(zhì)具有高得多的選擇性。例如，通式(I)的化合物，其中R4表示被式-C(O)NR6R7的基團(tuán)取代的(C1-C4)-烷基，其中R6和R7相同或不同并且表示氫或任選被取代的(C1-C3)-烷基，通常對(duì)腺苷A2b受體具有選擇性。
另一方面，通式(I)的化合物，其中R4表示被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的(C1-C4)-烷基，通常選擇性地作用于腺苷A1受體。
通式(I)的化合物，其中R4表示被咪唑基或任選被取代的芐基取代的(C1-C4)-烷基，通常選擇性地作用于腺苷A1和腺苷A2b受體。
該受體的選擇性可通過(guò)細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)信使cAMP的生化指標(biāo)來(lái)測(cè)定，cAMP僅特異性地表達(dá)一種亞型的腺苷受體。在激動(dòng)劑情況下，觀察到細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高；在拮抗劑情況下，在用腺苷或腺苷類(lèi)物質(zhì)預(yù)先刺激后，觀察到細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低。(參見(jiàn)出版物B.Kull，G.Arslan，C.Nilsson，C.Owman，A.Lorenzen，U.Schwabe，B.B.Fredholm，“Differences in the order of potency foragonists but not antagonists at human and rat adenosine A2Areceptors”，Biochem.Pharmacol.，57(1999)P65-75；和S.P.Alexander，J.Cooper，J.Shine，S.J.Hill，“中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO.A2B4)細(xì)胞中表達(dá)的人腦推定的A2B腺苷受體的特征(Characterization of the human brain putative A2B adenosinereceptor expressed in Chinese hamster ovary(CHO.A2B4)cells)”，Br.J.Pharmacol.，119(1996)P1286-90，這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考)。
因此，本發(fā)明還提供選擇性腺苷受體配體，尤其是選擇性腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受體配體，用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物和藥物組合物的用途，所述疾病尤其是，例如心血管系統(tǒng)的疾病(心血管疾病)；泌尿生殖系統(tǒng)疾病；炎性和神經(jīng)炎性疾?。簧窠?jīng)變性疾??；呼吸道疾病；肝纖維化、肝硬化；癌癥；和多尿癥，尤其是糖尿病，關(guān)于各適應(yīng)癥的范圍，參考上述。
選擇性地與腺苷A1受體結(jié)合的通式(I)化合物優(yōu)選適用于心肌保護(hù)以及用于預(yù)防和/或治療心動(dòng)過(guò)速、房性心律不齊、心功能不全，急性腎衰、糖尿病和疼痛。另一方面，選擇性地與腺苷A2a受體結(jié)合的通式(I)化合物優(yōu)選適于預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾?。簧窠?jīng)變性疾病，如帕金森氏癥；還可適用于創(chuàng)傷愈合。選擇性地與腺苷A2b受體結(jié)合的通式(I)化合物優(yōu)選適于預(yù)防和/或治療肝纖維化、心肌梗塞、神經(jīng)炎性疾病、阿爾茨海默氏病、泌尿生殖性疾病和呼吸道疾病，例如哮喘和慢性支氣管炎。
本發(fā)明還提供藥物和藥物組合物，它們包含至少一種選擇性腺苷和/或腺苷A2b受體配體，優(yōu)選包含至少一種通式(I)的化合物，以及一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑或載體，還提供它們用于上述目的的用途。
適于給藥的式(I)化合物的形式是所有常規(guī)的給藥形式，即經(jīng)口服、非胃腸、吸入、舌下、直腸或外部途徑給藥的形式，例如，經(jīng)透皮，特別優(yōu)選的是經(jīng)口服和非胃腸給藥的形式。在非胃腸給藥的情況下，尤其可提及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥，例如以皮下儲(chǔ)庫(kù)形式給藥。非常特別優(yōu)選口服給藥。
活性化合物可以其自身或制劑形式給藥。適宜的口服給藥制劑尤其是片劑、膠囊、小丸、糖衣片、丸劑、顆粒、固體和液體氣溶膠、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液。因此，活性化合物必須以可獲得治療效果的量存在。通常，活性化合物可以以0.1-100％重量，尤其是0.5-90％重量，優(yōu)選5-80％重量的濃度存在。尤其是，活性化合物的濃度應(yīng)為0.5-90％重量，即活性化合物應(yīng)以足以獲得所述劑量范圍的量存在。
為此，活性化合物可以以先前已知的方式轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑。制劑可使用惰性的無(wú)毒的藥用載體、賦形劑、溶劑、輔料、乳化劑和/或分散劑。
可提及的賦形劑是，例如水、無(wú)毒的有機(jī)溶劑，如石蠟、植物油(例如芝麻油)、醇類(lèi)(例如乙醇、甘油)、二醇類(lèi)(例如聚乙二醇)；固體載體類(lèi)，例如天然或合成的研碎物質(zhì)(例如滑石或硅酸鹽)，糖類(lèi)(例如乳糖)；乳化劑，分散劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)和助流劑(例如硫酸鎂)。
在口服給藥的情況下，片劑通常包含添加劑，例如檸檬酸鈉，與輔劑，如淀粉、明膠等?？诜o藥的水溶液制劑還可摻入矯味劑或著色劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在非胃腸給藥的情況下，為獲得效果，施用約0.1-約10,000μg/kg，優(yōu)選約1-約1,000μg/kg，尤其是約1μg/kg-約100μg/kg體重的量是有益的。在口服給藥的情況下，該量為約0.1-約10mg/kg，優(yōu)選約0.5-約5mg/kg，尤其是約1-約4mg/kg體重。
盡管如此，根據(jù)體重、給藥途徑、對(duì)活性化合物的個(gè)體反應(yīng)、制劑種類(lèi)、給藥時(shí)間和間隔，可能需要偏離上述的量。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明；但這些實(shí)施例的目的僅有助于更好地理解本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。A.生理活性的評(píng)價(jià)I.心血管作用的證明大鼠的蘭根道爾夫氏心臟打開(kāi)麻醉大鼠的胸廓后，迅速取出心臟并引入常規(guī)的蘭根道爾夫氏裝置。以恒定的速率灌注冠狀動(dòng)脈(10ml/min)，通過(guò)適宜的壓力傳感器記錄產(chǎn)生的灌注壓。在該過(guò)程中，灌注壓的降低與冠狀動(dòng)脈的松弛相對(duì)應(yīng)。同時(shí)，通過(guò)引入左心室的氣球和另一個(gè)壓力傳感器測(cè)定心臟在每次收縮期間產(chǎn)生的壓力。由每分鐘收縮的次數(shù)計(jì)算離體心臟搏動(dòng)的頻率。
在該次試驗(yàn)中，測(cè)得下列冠脈灌注壓(所描述的百分?jǐn)?shù)是指在各次收縮時(shí)冠脈灌注壓降低的百分?jǐn)?shù)) 在所述濃度下，試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)左心室收縮期間產(chǎn)生的壓力沒(méi)有影響，并且對(duì)心率也沒(méi)有影響。因此，證明了這些物質(zhì)僅選擇性地作用于冠脈灌注。II.受體選擇性的證明(腺苷-A1-、A2a-、A2b-和A3受體選擇性)用腺苷受體亞型A1、A2a、A2b和A3的cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染永久細(xì)胞系CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)。通過(guò)用常規(guī)放射免疫分析法(cAMP-RIA，IBL GmbH，Hamburg，Deutschland)測(cè)定這些細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度來(lái)測(cè)定物質(zhì)與A2a或A2b受體亞型的結(jié)合。
在物質(zhì)作為激動(dòng)劑作用的情況下，以細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的增加表示物質(zhì)的結(jié)合。在這些試驗(yàn)中，使用腺苷類(lèi)似物NECA(5-N-乙基甲酰氨基-腺苷)作為參照物，該物質(zhì)非選擇性地、但高度親和地與所有腺苷受體亞型結(jié)合并具有激動(dòng)劑作用(Klotz，K.N.，Hessling，J.，Hegler，J.，Owman，C.，Kull，B.，F(xiàn)redholm，B.B.，Lohse，M.J.，人腺苷受體亞型的比較藥理學(xué)-CHO細(xì)胞中穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的受體特性，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，357(1998)，1-9)。
腺苷受體A1和A3與Gi蛋白偶聯(lián)，即這些受體的刺激作用導(dǎo)致對(duì)腺苷基環(huán)化酶的抑制并因此降低細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。為鑒別A1/A3受體拮抗劑，用弗司扣林(forskolin)激活腺苷基環(huán)化酶。但是對(duì)A1/A3受體的額外刺激作用抑制腺苷基環(huán)化酶，因此，通過(guò)比較細(xì)胞中cAMP的低濃度可檢測(cè)A1/A3受體激動(dòng)劑。
為證明對(duì)腺苷受體的拮抗作用，用相應(yīng)受體轉(zhuǎn)染的重組細(xì)胞預(yù)先用NECA激活，并測(cè)定物質(zhì)對(duì)通過(guò)預(yù)激活的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的降低。在這些實(shí)驗(yàn)中，使用XAC(黃嘌呤胺類(lèi))作為參照物，該類(lèi)物質(zhì)非選擇性地、但高度親和地與所有腺苷受體亞型結(jié)合的并具有拮抗作用(Müller，C.E.，Stein，B.，腺苷受體拮抗劑結(jié)構(gòu)與潛在的治療應(yīng)用，Current Pharmaceutical Design，2(1996)，501-530)。
在下面的實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定用A2b受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。所述數(shù)值表示微滴板的孔中所有細(xì)胞中的cAMP百分濃度(基于在不使用任何作用于細(xì)胞的物質(zhì)下獲得的對(duì)照值)。 在這些實(shí)驗(yàn)中，可通過(guò)拮抗劑XAC阻斷所有物質(zhì)的作用，XAC是對(duì)腺苷受體具有非選擇性，但對(duì)其具有高度特異性。
在下面的實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定用A2a受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。所述數(shù)值表示微滴板的孔中所有細(xì)胞中的cAMP百分濃度(基于在不使用任何作用于細(xì)胞的物質(zhì)下獲得的對(duì)照值)。 在這些實(shí)驗(yàn)中，可通過(guò)拮抗劑XAC阻斷所有物質(zhì)的作用，XAC是對(duì)腺苷受體具有非選擇性，但對(duì)其具有高度特異性。
在下面的實(shí)驗(yàn)中，測(cè)定用A1受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。所述數(shù)值表示微滴板的孔中所有細(xì)胞中的cAMP百分濃度(基于在沒(méi)有任何物質(zhì)的作用下，但在用1μM弗司扣林預(yù)激活15分鐘后獲得的對(duì)照值)(在這些測(cè)定中，沒(méi)有用弗司扣林預(yù)激活的cAMP濃度是18％)。 因此，實(shí)施例A1的化合物對(duì)表達(dá)腺苷受體A2b的細(xì)胞具有明顯的激動(dòng)作用，同時(shí)對(duì)具有A2a受體的細(xì)胞基本沒(méi)有作用。相反，實(shí)施例A43和A104的化合物對(duì)具有A1受體的細(xì)胞具有明顯的激動(dòng)作用，但對(duì)具有A2a受體的細(xì)胞基本沒(méi)有作用，并且對(duì)具有A2b受體的細(xì)胞具有明顯減弱的作用，因此是選擇性腺苷A1受體激動(dòng)劑。另一方面，實(shí)施例A379的化合物對(duì)具有A2b受體的細(xì)胞具有明顯的激動(dòng)作用，但對(duì)具有A2a受體的細(xì)胞基本沒(méi)有作用，并且對(duì)具有A1受體的細(xì)胞具有明顯減弱的作用，因此是選擇性腺苷A2b受體激動(dòng)劑。B.合成實(shí)施例實(shí)施例12-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N-甲基乙酰胺 在室溫(RT)下，將53.6mg(0.2mmol)2-氨基-4-(4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和45.6mg(0.3mmol)N-甲基溴代乙酰胺在0.5ml二甲基甲酰胺(DMF)中與33.6mg(0.4mmol)NaHCO3一起攪拌4小時(shí)。薄層色譜(TLC)(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)顯示完全轉(zhuǎn)化。該混合物用水和乙酸乙酯(EA)稀釋?zhuān)珽A相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用甲醇結(jié)晶。產(chǎn)量45mg(理論量的66.3％)，白色結(jié)晶。質(zhì)譜分子量計(jì)算值339，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝340.3實(shí)施例22-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N，N-二乙基乙酰胺 在室溫(RT)下，將53.6mg(0.2mmol)2-氨基-4-(4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和58.2mg(0.3mmol)N，N-二乙基溴代乙酰胺在0.5ml DMF中與33.6mg(0.4mmol)NaHCO3一起攪拌4小時(shí)。薄層色譜(TLC)(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)顯示完全轉(zhuǎn)化。該混合物用水和乙酸乙酯(EA)稀釋?zhuān)珽A相用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用甲醇結(jié)晶。產(chǎn)量50mg(理論量的65.5％)，白色結(jié)晶。質(zhì)譜分子量計(jì)算值381，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝382實(shí)施例32-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}-N-乙基乙酰胺 在RT下，將0.76g(2mmol)2-氨基-4-(4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和0.5g(3mmol)N-乙基溴代乙酰胺在5ml DMF中與0.34g(4mmol)NaHCO3一起攪拌4小時(shí)。用水稀釋后，該混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將濃縮后得到的固體殘余物與甲醇攪拌。吸濾出結(jié)晶并減壓干燥。產(chǎn)量0.49g(理論量的69.5％)，結(jié)晶。質(zhì)譜分子量計(jì)算值353，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝354.2實(shí)施例42-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈 將268mg(1mmol)2-氨基-4-(4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈，105mg(1mmol)2-溴乙胺-氫溴酸鹽和168mg(2mmol)NaHCO3在1ml DMF中攪拌1小時(shí)。該混合物用數(shù)毫升的1N HCl稀釋。吸濾結(jié)晶并減壓干燥。產(chǎn)量200mg(理論量的64.2％)，黃色結(jié)晶質(zhì)譜分子量計(jì)算值311，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝312實(shí)施例5N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)乙酰胺 在RT下，將60mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈和30mg(0.3mmol)N-乙?；溥蛟?.5mlDMF中攪拌1小時(shí)。緩慢地滴加水，該混合物緩慢地變混濁，結(jié)晶出粗產(chǎn)物。吸濾出該產(chǎn)物，用水洗滌并減壓干燥。得到53mg黃色結(jié)晶。將結(jié)晶溶于1ml 1∶1 CH2Cl2/CH3OH并加入數(shù)滴濃氨水(除去二乙?；母碑a(chǎn)物)。將該混合物在RT攪拌5小時(shí)。當(dāng)濃縮反應(yīng)溶液時(shí)，結(jié)晶出產(chǎn)物。吸濾出產(chǎn)物并用甲醇洗滌。產(chǎn)量37mg(理論量的52.3％)，近白色結(jié)晶質(zhì)譜分子量計(jì)算值353，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝354實(shí)施例62-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}甲基氨基甲酸酯 在氬氣氛下，在RT下，將31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于1-2ml二氯甲烷中，并將該混合物冷卻到-20℃至-25℃。在該溫度下，加入30.3mg(0.3mmol)三乙胺和28.3mg(0.3mmol)氯甲酸甲酯。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后用1小時(shí)使其溫?zé)岬?℃。將混合物減壓濃縮，加入4ml 2M的NH3的甲醇溶液，并將混合物在RT下攪拌1小時(shí)。之后濃縮該混合物，再將其溶于600μl DMSO中并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積600μl DMSO溶液產(chǎn)量21.7mg(理論量的58.7％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值369，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝370.1實(shí)施例72-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基氨基甲酸酯 在氬氣氛下，在RT下，將31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于1-2ml二氯甲烷中，并將該混合物冷卻到-20℃至-25℃。在該溫度下，加入30.3mg(0.3mmol)三乙胺和32.6mg(0.3mmol)氯甲酸乙酯。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后用1小時(shí)使其溫?zé)岬?℃。之后減壓濃縮該混合物，加入4ml 2M氨的甲醇溶液并將該混合物在RT攪拌1小時(shí)。然后濃縮該混合物，再將其溶于600μl DMSO中并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積600μl DMSO溶液產(chǎn)量20.5mg(理論量的53.5％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值383，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝384.2實(shí)施例84-[2-氨基-3，5-二氰基-6-({2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-4-吡啶基]苯基-甲基碳酸酯 在氬氣氛下，在RT下，將31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于1-2ml二氯甲烷中，并將該混合物冷卻到-20℃至-25℃。在該溫度下，加入10.1mg(0.1mmol)三乙胺和9.4mg(0.1mmol)氯甲酸甲酯。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后用1小時(shí)使其溫?zé)岬?℃。之后濃縮該混合物，再將其溶于600μl DMSO中并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積600μl DMSO溶液產(chǎn)量11.2mg(理論量的26.2％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值427，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝428.2實(shí)施例94-[2-氨基-3，5-二氰基-6-({2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-4-吡啶基]苯基-乙基碳酸酯 在氬氣氛下，在RT下，將31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于1-2ml二氯甲烷中，并將該混合物冷卻到-20℃至-25℃。在該溫度下，加入10.1mg(0.1mmol)三乙胺和10.9mg(0.1mmol)氯甲酸乙酯。將該混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后用1小時(shí)使其溫?zé)岬?℃。之后濃縮該混合物，再將其溶于600μl DMSO中并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘1 0％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積600μl DMSO溶液產(chǎn)量15.2mg(理論量的33.4％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值455，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝456.2實(shí)施例10N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)脲 將31.1mg(0.1mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于0.91ml 1N HCl，并加入8.1mg(0.1mmol)氰酸鉀。加入數(shù)滴甲醇后，將該混合物在50℃下攪拌總共10小時(shí)。吸濾出結(jié)晶并用水和乙醚洗滌。產(chǎn)量16mg(理論量的45.1％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值354，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝355.1實(shí)施例11N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-N′-甲基脲 在室溫下，將62.2mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于0.4ml DMF中，并加入11.4mg(0.2mmol)異氰酸甲酯。將該混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量45.9mg(理論量的62.3％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值368，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝369.2實(shí)施例12N-(2-{[6-氨基-3，5-二氰基-4-(4-羥基苯基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-N′-甲基脲 在室溫下，將62.2mg(0.2mmol)2-氨基-6-[(2-氨基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈懸浮于0.4ml DMF中，并加入14.2mg(0.2mmol)異氰酸乙酯。將該混合物攪拌過(guò)夜，過(guò)濾并經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量37.6mg(理論量的49.2％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值382，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝383.2實(shí)施例133，5-二氰基-4-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-氨基甲?；谆?6-氨基吡啶 將337.2mg(1mmol)2-氨基-4-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈和207mg(1.5mmol)溴代乙酰胺溶于4ml DMF，加入336mg(4mmol)NaHCO3并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該混合物用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌。水相用1N HCl酸化，吸濾出所得結(jié)晶并干燥。產(chǎn)量180mg(理論量的45.7％)質(zhì)譜分子量計(jì)算值393，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝394.1實(shí)施例142-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-{4-[(4-甲基哌嗪基)磺?；鵠苯基-2-吡啶基)硫基}乙酰胺 將84mg(0.163mmol)2-氨基-4-{4-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基嗎啉鎓鹽與53.3mg(0.244mmol)溴代乙酰胺和54.7mg(0.65mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液先經(jīng)制備性HPLC純化。減壓下再次濃縮分離的餾分，殘余物經(jīng)制備性薄層色譜純化。產(chǎn)量14mg(理論量的18.2％)質(zhì)譜分子量計(jì)算值471，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝472.1實(shí)施例152-({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(哌啶子基磺酰基)苯基]-2-吡啶基}硫基)乙酰胺 將82mg(0.164mmol)2-氨基-4-{4-[(4-哌啶子基磺?；?苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基嗎啉鎓鹽與53.3mg(0.246mmol)溴代乙酰胺和55mg(0.65mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220mm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸
B＝水+0，1％三氟乙酸0分鐘10％；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量42.8mg(理論量的57.2％)NMR[400MHz，DMSO-d6]1.4m(2H)，1.6m(4H)，3.0tr(4H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.8d(2H)，7.9d(2H)，8.1s寬峰(2H)。實(shí)施例162-({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(嗎啉代磺?；?苯基]-2-吡啶基}硫基)乙酰胺 將90mg(0.179mmol)2-氨基-4-{4-(嗎啉代磺?；?苯基}-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈N-甲基嗎啉鎓鹽與58.5mg(0.269mmol)溴代乙酰胺和60mg(0.71mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220mm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0，1％三氟乙酸0分鐘10％；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量43.7mg(理論量的53.2％)NMR[400MHz，DMSO-d6]2.9tr(4H)，3.65tr(4H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.85d(2H)，7.95d(2H)，8.15s寬峰(2H)實(shí)施例172-(4-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}苯氧基)乙酸 將135mg(0.316mmol)2-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯氧基]乙酸N-甲基嗎啉鎓鹽與103.3mg(0.474mmol)溴代乙酰胺和106.1mg(1.263mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，該反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。減壓下再次濃縮分離的餾分，殘余物經(jīng)制備性薄層色譜純化。產(chǎn)量14mg(理論量的11.6％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值383，實(shí)測(cè)值[M+Na]+＝406.2實(shí)施例184-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}苯甲酸 將72mg(0.18mmol)2-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯甲酸N-甲基嗎啉鎓鹽與59.2mg(0.27mmol)溴代乙酰胺和60.9mg(0.72mmol)NaHCO3在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。減壓下再次濃縮分離的餾分，殘余物經(jīng)制備性HPLC純化。產(chǎn)量11mg(理論量的17.2％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值353，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝353.9實(shí)施例194-{2-氨基-6-[(2-氨基-2-氧代乙基)硫基]-3，5-二氰基-4-吡啶基}-苯甲酸 將89mg(0.216mmol)4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)-苯甲酸甲酯N-甲基嗎啉鎓鹽與70.7mg(0.324mmol)溴代乙酰胺和72.7mg(0.86mmol)NaHCO3一起在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220mm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量40.4mg(理論量的50.8％)產(chǎn)物NMR[400MHz，DMSO-d6]3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5s(1H)，7.7d(2H)，8.1d(2H)，8.1s寬峰(2H)實(shí)施例202-({4-[4-(乙?；被?苯基]-6-氨基-3，5-二氰基-2-吡啶基}硫基)乙酰胺 將44mg(0.11mmol)N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺N-甲基嗎啉鎓鹽與35mg(0.16mmol)溴代乙酰胺和36mg(0.43mmol)NaHCO3一起在0.5ml DMF中攪拌過(guò)夜。過(guò)濾后，反應(yīng)溶液經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220mm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積400μl DMF溶液產(chǎn)量18.3mg(理論量的46.6％)產(chǎn)物NMR[400MHz，DMSO-d6]2.1s(3H)，3.9s(2H)，7.25s(1H)，7.5d(3H)，7.7d(2H)，8.0s寬峰(2H)，10.25s(1H)實(shí)施例212-氨基-6-[(2-羥基乙基)硫基]-4-(4-羥基苯基)-3，5-吡啶二甲腈 將26.8mg(0.1mmol)2-氨基-4-(4-羥基苯基)-6-硫基-3，5-吡啶二甲腈溶于0.2ml二甲基甲酰胺中。加入20mg(0.238mmol)固體碳酸氫鈉，然后加入18.74mg(0.15mmol)2-溴代乙醇在0.06ml二甲基甲酰胺中的溶液。使該反應(yīng)混合物振蕩過(guò)夜，過(guò)濾后，經(jīng)制備性HPLC純化。HPLC-條件柱GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5μ50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；1.75分鐘10％A；5.5分鐘90％A；8分鐘90％A；8.1分鐘10％A；9分鐘10％A注射體積300μl DMSO溶液保留時(shí)間3.97分鐘產(chǎn)量14.1mg(理論量的45.1％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值312，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝313實(shí)施例22步驟1.N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺 首先將32.6g(0.2mol)4-乙酰氨基苯甲醛和13.74g(0.208mol)丙二腈加到140ml乙醇中，并加入24滴哌啶。該混合物在回流下攪拌30分鐘。冷卻后，吸濾出結(jié)晶并干燥。產(chǎn)量38.6g(理論量的90.6％)質(zhì)譜分子量計(jì)算值211，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝212步驟2.N-{4-[2-氨基-3，5-二氰基-6-(苯硫基)-4-吡啶基]苯基}乙酰胺 首先將19g(0.09mol)N-[4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基]乙酰胺、5.95g(0.09mol)丙二腈和9.91g(0.09mol)苯硫酚加到120ml乙醇中，并加入0.4ml三乙胺。該混合物在回流下攪拌2小時(shí)，期間結(jié)晶出產(chǎn)物。冷卻后，吸濾出產(chǎn)物并減壓干燥。產(chǎn)量10.25g(理論量的29.6％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值385，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝386步驟3.N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺 在氬氣氛下，將1.16g(3mmol)N-{4-[2-氨基-3，5-二氰基-6-(苯硫基)-4-吡啶基]-苯基}乙酰胺溶于10ml DMF中，加入0.78g(10mmol)硫化鈉并將該混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。然后加入20ml 1N HCl，吸濾出所得結(jié)晶并減壓干燥。產(chǎn)量428mg(理論量的46.1％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量計(jì)算值309，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝310.1步驟4.2-[({4-[4-(乙酰基氨基)苯基]-6-氨基-3，5-二氰基-2-吡啶基}硫基)甲基]-1H-咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽 在RT下，將309mg(1mmol)N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-硫基-4-吡啶基)苯基]乙酰胺、241mg(1mmol)2-(溴甲基)-1H-咪唑氫溴酸鹽和336mg(4mmol)NaHCO3在2ml DMF中攪拌。2小時(shí)后，加入4-5ml水，吸濾出米色結(jié)晶并減壓干燥。將結(jié)晶(310mg)溶于DMSO并通過(guò)9次注射(加樣)經(jīng)制備性HPLC純化。減壓濃縮相應(yīng)的餾分，將結(jié)晶殘余物懸浮于水中，吸濾出結(jié)晶并減壓干燥。HPLC-條件柱Kromasil 100 C18 5μm 50×20mm前置柱GROM-SIL ODS 4 HE 15μ10×20mm波長(zhǎng)220nm流速25ml/min梯度A＝乙腈+0.1％三氟乙酸B＝水+0.1％三氟乙酸0分鐘10％A；2分鐘10％A；6分鐘90％A；7分鐘90％A；7.1分鐘10％A；8分鐘10％A注射體積500μl DMSO溶液保留時(shí)間3.6分鐘產(chǎn)量234mg(理論量的60％)產(chǎn)物質(zhì)譜分子量389，實(shí)測(cè)值[M+H]+＝390.11H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.1s(3H)，4.7s(1H)，7.4d(2H)，7.55s(1H)，7.7d(2H)，8.1s寬峰(2H)，10.25s(1H)，14.2s寬峰(1H)類(lèi)似于上面給出的方法，制備下表中列出的化合物(實(shí)施例A1至A377，A378至A413和B1至B375)。通過(guò)LC-MS證明這些化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
實(shí)施例A1至A413的化合物也可以以結(jié)晶形式分離，或者如果它們不從反應(yīng)溶液中直接結(jié)晶出來(lái)，也可經(jīng)制備性HPLC純化。
類(lèi)似于上述方法，以10μmol規(guī)模制備實(shí)施例B1至B375的化合物。這些化合物通過(guò)制備性HPLC-MS系統(tǒng)純化和鑒別。
在下表中，具有基團(tuán)-N-結(jié)構(gòu)的各結(jié)構(gòu)式應(yīng)理解為包括基團(tuán)-NH-，具有基團(tuán)-N結(jié)構(gòu)的各結(jié)構(gòu)式應(yīng)理解為包括基團(tuán)-NH2。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物， 特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；鹵素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；任選被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羥基；NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；鹵素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代基團(tuán)(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；任選被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同的取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同的取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、(CH2)3-CH3、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN、2-萘基；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Br；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-OCH3、4-Cl-C6H5、4-Br-C6H4-NH-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝2-萘基、CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
3.權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；任選被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基或萘基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；任選被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；或表示可任意取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基；任選被取代的苯基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CN、C(O)-OC2H5、4-Br-C6H4-CO、4-正丁基-C6H4-CO、H、C6H5、C(O)-O-CH2-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-OH、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO、3-Br-C6H4-CO、4-C6H5-C6H4-CO、4-CH3-C6H4-CO、3，4-Cl2-C6H3-CO；·R1＝R2＝H；R3＝間-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-NH-CO、2-氧代-苯并-吡喃基-3-羰基、4-Cl-C6H4-CO；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-CH3-C6H4-CO、H、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、4-C6H5-C6H4；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-丁氧基；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Cl-C6H5、C(O)-OCH3、C(O)-C6H5、CH＝CH2、C(O)-NH2、H、4-Br-C6H4-CO、4-Cl-C6H4-CO、C(O)-OC2H5、C(O)-O-CH2-C6H5、2-氧代-苯并吡喃基-3-羰基、C(O)-NH-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝4-Br-C6H4-CO、C(O)-NH2、C(O)-O-CH2-C6H5、CN；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或?qū)妆交酋；谆〈?；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它們各自可被相同或不同的選自甲基、硝基和氯的基團(tuán)一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基團(tuán) 或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；鄰硝基苯基；或者下式的基團(tuán) 或 或者R4表示烯丙基，不包括下面的通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4定義如下·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OH；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H、C6H5、C(O)-OCH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-O-C(O)-CH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝H；·R1＝R2＝R3＝H；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-F；R4＝-CH2-Z，其中Z＝C(O)-NH2；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-Cl；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝對(duì)-OCH3；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3；·R1＝R2＝H；R3＝間-NO2；R4＝-CH2-Z，其中Z＝CH3。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的通式(I)化合物的方法，特征在于在惰性溶劑中，任選地在堿的存在下，將通式(II)的化合物 其中基團(tuán)R1、R2和R3定義如上，與通式(III)的化合物反應(yīng)，R4-X (III)其中R4定義如上，并且X表示離核基團(tuán)(優(yōu)選鹵素，尤其是氯、溴或碘)或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基)。
7.一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的通式(I)化合物的方法，通式(I)中基團(tuán)R4是被-NR6-C(O)-R8、-NR6-C(O)-NR6R7、-NR6-SO2-R8取代的烷基，其中基團(tuán)R6、R7和R8定義如上，特征在于在惰性溶劑中，任選地在堿的存在下，首先將通式(II)化合物與2-溴代乙胺反應(yīng)得到通式(IV)的化合物 然后，將其與通式(V)的化合物反應(yīng)，R9-Y (V)其中R9是-C(O)-R8、-C(O)-O-R8、-C(O)-NR6R7、-SO2-R8，其中R8定義如上，并且Y表示離核基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，尤其是氯、溴或碘，或甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或1-咪唑基，或者R9具有R6的含義，并且Y表示基團(tuán)O＝C＝N-。
8.用于預(yù)防和/或治療疾病的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物， 特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝0、1或2；鹵素；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，其中(C6-C10)-芳基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；任選被取代的(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或(C1-C8)-烷氧基，和R8表示羥基；NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；(C6-C10)-芳氧基；或-O-(CH2)n-[(C6-C10)-芳基]，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C8)-烷基或(C2-C8)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；鹵素；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C8)-烷氧基；任選被取代的(C6-C10)-芳氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的(C6-C10)-芳基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代基團(tuán)(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；(C6-C10)-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；鹵素；(C1-C8)-烷基；硝基；氰基；羥基；C6-C10-芳基；或被(C1-C8)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合。
9.權(quán)利要求8的用于預(yù)防和/或治療疾病的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1或2；氟、氯、溴；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，其中苯基或萘基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；任選被取代的(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的苯基或萘基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或(C1-C6)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯基或萘基；苯氧基或萘氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1、2或3，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯、溴；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C6)-烷氧基；任選被取代的苯氧基或萘氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基；任選被取代的苯基或萘基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯、溴；(C1-C6)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基或萘基；或被(C1-C6)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或萘基或者任選被取代的(C4-C7)-環(huán)烷基稠合。
10.權(quán)利要求8或9的用于預(yù)防和/或治療疾病的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；-O-(CH2)n-CH＝CH2，其中n＝1；氟、氯；硝基；氰基；-C(O)-R5；-C(O)-NR6R7；-NR6R7；-NR6-C(O)-R8；-O-C(O)-R8；-SO2-NR6R7；和-NR6-SO2R8，其中R5表示氫；羥基；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；任選被取代的(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；任選被取代的苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，其中苯基可通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，或者R5表示5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可被下列取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；任選被取代的(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；任選被取代的苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，或者R5表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，其中雜環(huán)和雜芳基環(huán)可各自任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合，和R6和R7相同或不同并且表示氫；任選被取代的(C1-C4)-烷基；任選被取代的苯基；或表示任選被取代的具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，或者R6和R7與和其任選地相連的氮原子一起形成具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或(C1-C4)-烷氧基，和R8表示NR6R7，其中R6和R7定義如上；任選被取代的(C1-C4)-烷基；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯基；苯氧基；或-O-(CH2)n-苯基，其中n＝1，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基，它們可任選地被下列取代基單取代或多取代羥基；氟、氯；氰基；-C(O)-R5，其中R5定義如上；-C(O)-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-C(O)-R8，其中R6和R8定義如上；-SO2-NR6R7，其中R6和R7定義如上；-NR6-SO2-R8，其中R6和R8定義如上；-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8，其中n＝0-2并且R8定義如上；(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯氧基；任選被取代的具有至多3個(gè)N、O和/或S的雜原子的5-6元雜芳基，選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基；任選被取代的苯基；或者被具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，其中的雜環(huán)和雜芳基環(huán)各自可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基稠合，或者R4表示具有至多3個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的5-7元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)部分可任選地被選自下列的相同或不同取代基單取代或多取代氧代(＝O)；氟、氯；(C1-C4)-烷基；硝基；氰基；羥基；苯基；或被(C1-C4)-烷氧基取代，并且該雜環(huán)可任選地通過(guò)兩個(gè)相鄰的環(huán)原子與任選被取代的苯基或者任選被取代的(C5-C6)-環(huán)烷基稠合。
11.權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的用于預(yù)防和/或治療疾病的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；三氟甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟、氯或溴；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基，它可被硝基、氰基、氟、甲氧基、二氟甲氧基、甲氧羰基或?qū)妆交酋；谆〈?；吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基或噻唑基，它們各自可被相同或不同的選自甲基、硝基和氯的基團(tuán)一或二取代；噁二唑基，它可被苯基或甲氧基苯基取代；或者下式的基團(tuán) 或者R4表示烯丙基或3，3-二甲基烯丙基，
12.權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的用于預(yù)防和/或治療疾病的通式(I)化合物和它們的互變異構(gòu)體、各自的鹽、水合物和醇化物，特征在于R1、R2、R3相同或不同，它們各自獨(dú)立地選自下列取代基氫；羥基；甲基；甲氧基；式-O-CH2-CH2-OH、-O-CH2-COOH或-O-CH2-CH＝CH2的基團(tuán)；氟或氯；硝基；氰基；-C(O)OH或-C(O)OCH3；-C(O)NH2；-NH2；-NH-C(O)-CH3；-O-C(O)-CH3或-O-C(O)-C2H5；下式的基團(tuán) 或 和-NH-SO2CH3或-NH-SO2C6H5，和R4表示直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基，它們可任選被下列基團(tuán)單取代或多取代羥基；氨基；-C(O)-OCH3；-C(O)-NH2、-C(O)-HNCH3、-C(O)-HNC2H5或-C(O)-HNC6H5；-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHC2H5、-NHC(O)OCH3或-NHC(O)OC2H5；-SO2-NH2；-NH-SO2-CH3或-NH-SO2-C2H5；-OCH3；苯基；鄰硝基苯基；或者下式的基團(tuán) 或 或者R4表示烯丙基。
13.一種藥物或藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求8-12任一項(xiàng)的通式(I)化合物。
14.一種藥物或藥物組合物，含有至少一種選擇性腺苷受體配體，優(yōu)選選擇性腺苷A1、腺苷A2a和/或A2b受體配體。
15.權(quán)利要求13或14的藥物，還含有藥理學(xué)上可接受的載體和賦形劑。
16.權(quán)利要求13或14任一項(xiàng)的藥物，它們用于預(yù)防和/或治療疾病，尤其是心血管疾??；泌尿生殖性疾??；呼吸道疾??；炎性和神經(jīng)炎性疾??；多尿癥，尤其是糖尿?。簧窠?jīng)變性疾?。惶弁?；癌癥；以及肝纖維化和肝硬化。
17.選擇性腺苷受體配體，優(yōu)選選擇性腺苷A1、腺苷A2a和/或腺苷A2b受體配體用于預(yù)防和/或治療疾病的用途，所述疾病尤其是心血管疾??；泌尿生殖性疾病；呼吸道疾??；炎性和神經(jīng)炎性疾?。欢嗄虬Y，尤其是糖尿??；神經(jīng)變性疾病；疼痛；癌癥；以及肝纖維化和肝硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其制備方法和其作為用于廣泛的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的藥理有效物質(zhì)的應(yīng)用。此外，還提供了用于預(yù)防和/或治療疾病的選擇性腺苷受體配體，優(yōu)選選擇性腺苷A1－、腺苷A2a－和/或腺苷A2b－受體配體，所述疾病尤其是心血管疾??；泌尿生殖系統(tǒng)疾?。缓粑兰膊?；炎性和神經(jīng)炎性疾??；多尿癥，尤其是胰腺性糖尿??；神經(jīng)變性疾?。惶弁?；癌癥；以及肝纖維化和肝硬化。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1407971SQ00816680
公開(kāi)日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2000年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月1日
發(fā)明者U·羅森特雷特, R·亨寧, M·鮑澤, T·克雷默, A·沃佩爾, W·許布施, K·德姆波夫斯基, O·薩謝爾－施勞夫斯泰特, J·P·施塔斯, T·克拉恩, E·佩茨博恩 申請(qǐng)人:拜爾公司