專利名稱：一種治療物質(zhì)成癮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及治療方法及其適合于該方法的聯(lián)合用藥物和組合物。本發(fā)明特別涉及用于包括酒精和阿片成癮在內(nèi)的物質(zhì)濫用的治療方法。
物質(zhì)成癮包括對諸如酒精、海洛因、嗎啡、美沙酮、煙堿、苯丙胺類、可卡因或大麻這樣特定物質(zhì)無法抵抗和無法控制的身體或精神上的成癮且可以對成癮者和公眾造成巨大的社會和財物花費。在許多情況中，不使用藥物或精神療法的附助療法對所述物質(zhì)脫癮可能導(dǎo)致急性身體和精神疾病。使用諸如精神療法、行為改變或某些其它藥物這樣的方法治療物質(zhì)成癮的嘗試僅有有限的成功，其中許多成癮者復(fù)發(fā)成慢性使用。
眾所周知強力和長效競爭性和特異性CNSμ、δ、κ-阿片樣受體拮抗劑納曲酮用于對阿片制劑快速解毒，但該方法具有風險性。由于酒精的慢性成癮作用看起來也是主要直接在CNS阿片樣受體上或通過釋放內(nèi)源性阿片制劑而間接介導(dǎo)，所以還將每日納曲酮的長期療法成功地用于預(yù)防解毒的阿片制劑和酒精成癮者的成癮和復(fù)發(fā)。然而，納曲酮在單獨給藥時不會長期有效地治療這些疾病，使之在3-12個月內(nèi)頻繁發(fā)生復(fù)發(fā)的慢性阿片制劑或酒精成癮和依賴。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用μ-阿片樣受體拮抗劑(μORA)和屬于長效或緩釋形式的鈣通道阻斷劑(CCB)的聯(lián)合療法可以有效地治療物質(zhì)濫用并可以提供對諸如阿片制劑、乙醇(酒精)和其它成癮藥物這樣的物質(zhì)的成癮或復(fù)發(fā)成慢性依賴的較長期的緩解或治愈或減輕作用。
因此，本發(fā)明在第一個方面中提供了一種治療受治療者物質(zhì)成癮的方法，該方法包括對所述受治療者給予由(i)μ-阿片樣受體拮抗劑和(ii)屬于長效或緩釋形式的鈣通道阻斷劑組成的聯(lián)合用藥物的步驟，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組。
由于不希望本發(fā)明受到理論限制，所以認為諸如納曲酮與選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的CCB的聯(lián)合用藥物的優(yōu)點如下中緣(mesolimbic)系統(tǒng)看起來是主要涉及通常被人濫用的下列類型的主要依賴性藥物中每一種的成癮潛在性的腦響應(yīng)區(qū)域。例如1.諸如海洛因、可卡因和嗎啡這樣的阿片制劑和諸如哌替啶和美沙酮這樣的衍生物。美沙酮因其極長的半衰期而也通常合法地被指定為減少或預(yù)防使用諸如海洛因這樣的違禁阿片制劑的有幫助的控制的選擇。
2.鎮(zhèn)靜劑-催眠藥乙醇、巴比土酸鹽戊巴比妥和司可巴比妥以及苯并二氮類替馬西泮、地西泮和氟硝西泮。
3.精神刺激劑苯丙胺和可卡因；和4.化學上不同的藥物煙堿、大麻和phenyclidene。
看起來這些藥物中的每一種均通過促進在中緣(mesolimbic)伏核(NAC)內(nèi)起作用的興奮性CNS神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)中釋放而在人體中產(chǎn)生其成癮響應(yīng)的欣快感。中緣(mesolimbic)興奮性多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)來源于VTA，它可使其傳出多巴胺分泌性神經(jīng)末梢投射到功能相關(guān)的NAC。
認為上述列舉的濫用藥物的成癮作用主要起因于在VTA和NAC中發(fā)生的下列情況。
使用嗎啡作為實例，這些情況包括如下4種主要CNS神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(突觸前抑制性γ-氨基丁酸能系統(tǒng)、突觸前抑制性阿片能系統(tǒng)、鈣依賴性興奮性多巴胺能系統(tǒng)和鈣依賴性谷氨酸能系統(tǒng))的功能整合的作用，它們每一種均居留在VTA中(i)在正常條件下，阿片能和多巴胺能系統(tǒng)僅表現(xiàn)出生理學活性，前者在作用于μ阿片樣受體的內(nèi)源性阿片樣神經(jīng)遞質(zhì)β-內(nèi)啡肽的控制下，而后者在該系統(tǒng)的緊張抑制性控制下。將γ-氨基丁酸能拮抗劑(antagonista)印防己毒素和比枯枯靈堿注入VTA可增加多巴胺能神經(jīng)元的活性。
(ii)VTA多巴胺能神經(jīng)元不含阿片樣受體且不會對阿片制劑直接產(chǎn)生響應(yīng)。
(iii)嗎啡激活了可抑制緊張性抑制性γ-氨基丁酸能控制的作用(解除抑制)的抑制性阿片能系統(tǒng)。引起的嗎啡喚起γ-氨基丁酸能抑制解除導(dǎo)致興奮性多巴胺能系統(tǒng)激活，該系統(tǒng)可使NAC中DA的釋放和作用增加，從而在人體中顯示出欣快感的響應(yīng)。通過將阿片樣受體拮抗劑納洛酮灌注入VTA/NAC來阻斷這類DA釋放和作用的增加，從而顯示出阿片能系統(tǒng)的主要重要性。
(iv)看起來上述其它主要的成癮藥物可通過主要作用于這些且在某些情況中可能還作用于從腦的其它部位傳送到VTA的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(例如谷氨酸能系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)、5-羥色胺系統(tǒng)、神經(jīng)肽能系統(tǒng))而以類似方式產(chǎn)生其響應(yīng)作用。
一方面長效非特異性μ、δ、κ-阿片樣受體拮抗劑納曲酮、而另一方面CCB的維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通過對主要功能整合的VTA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的不同神經(jīng)遞質(zhì)成分的不同機理而起作用。納曲酮強力阻斷VTAμ阿片樣受體，由此防止嗎啡激活抑制性阿片能系統(tǒng)。因此，納曲酮恢復(fù)了γ-氨基丁酸能對NAC中DA釋放和作用的抑制且由此終止了對嗎啡引起的響應(yīng)性精神愉快的維持。此外，納曲酮迅速促成阿片制劑脫癮綜合征，這也可導(dǎo)致NAC中DA釋放和作用的顯著阻抑，同時在人體中伴隨有與由κ阿片樣配體(它也引起嚙齒動物中NAC中的DA釋放和作用的抑制)產(chǎn)生的急性有害作用類似的煩躁不安和焦慮。由于納曲酮也是一種相關(guān)CNSδ和κ阿片樣受體的強力阻斷劑，所以它可類似地阻斷δ和κ阿片樣受體調(diào)節(jié)的可導(dǎo)致阿片制劑、乙醇和相關(guān)成癮過程的情況。
另一方面，看起來維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平可通過阻斷VTA-和NAC-響應(yīng)電壓控制的突觸前和突觸后L-型鈣通道來防止阿片制劑、乙醇和其它成癮藥物的響應(yīng)作用。這類阻滯會抑制嗎啡引起的DA從VTA中的鈣依賴性突觸前釋放和NAC中釋放的DA的突觸后響應(yīng)作用。
對藥物誘發(fā)的響應(yīng)或加強的成癮通過對阿片制劑、乙醇或相關(guān)成癮藥物的慢性依賴性的解毒作用而引起。成癮可以在這類藥物的脫癮過程中或之后發(fā)生且至少部分可以預(yù)示DA在NAC中短暫的最適度以下的釋放和作用，直至它們恢復(fù)至生理水平為止。
因此，成癮可以包括1.由阿片制劑、乙醇和相關(guān)成癮藥物誘發(fā)的成癮藥物脫癮引起的DA在NAC中釋放和作用的阻抑；2.NAC中成癮藥物脫癮誘發(fā)的局部強啡肽調(diào)節(jié)的抑制性κ阿片樣受體在NAC中的作用，這還可減少DA在NAC中的釋放和作用，并產(chǎn)生相關(guān)的煩躁不安和有害作用。這種情況還傾向于促進成癮。
3.看作是與VTA/NAC中控制性興奮性多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)進行功能整合的包含谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、5-羥色胺能、多巴胺能自身抑制和阿片能和非阿片能神經(jīng)肽神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的相關(guān)成癮藥物。
4.VTA、NAC和諸如扁桃體、海馬和內(nèi)側(cè)額葉前皮層這樣腦響應(yīng)系統(tǒng)的功能相關(guān)成分中成癮藥物響應(yīng)性鈣依賴性機制。從最新臨床住院病人試點研究的結(jié)果看來這可能是涉及選擇的CCB-引起的對依賴于阿片制劑、乙醇、苯丙胺、替馬西泮或大麻的慢性成癮者的解毒作用。
看起來納曲酮以及維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平作用于相同關(guān)鍵功能整合的VTA/NAC多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，所述多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)主要涉及介導(dǎo)一般濫用的主要成癮藥物的響應(yīng)和不良反應(yīng)，這些藥物盡管一方面是納曲酮而另一方面是CCBs維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通過涉及這種相同系統(tǒng)的不同成分的不同機理起作用。
目前提出了本發(fā)明的聯(lián)合用藥物可以在預(yù)防性控制成癮和/或使長期依賴于阿片制劑或乙醇或其它本文所述成癮藥物的解毒成癮者消退方面顯示出有利的附加或協(xié)同作用，看起來它們各自涉及相似的與鈣相關(guān)的CNS過程。
能夠長期阻斷腦中μ-阿片樣受體的任意化合物可以用于本發(fā)明。合適的μORAs包括納曲酮和納美芬?？梢岳斫獾氖潜M管μORA必須能夠結(jié)合和阻斷腦中的μ-阿片樣受體，但是它還能夠結(jié)合并阻斷其它諸如μ-和κ-阿片樣受體這樣的阿片樣受體。用于本發(fā)明的優(yōu)選μORA是非特異性阻斷CNS中μ、δ和κ-阿片樣受體的納曲酮。
選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平或非洛地平的CCB是長效(氨氯地平)或以配制成緩釋制劑的劑型給藥?！彘L效″指的是具有30-50小時半衰期且需要大約5-10天到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度的氨氯地平?！寰忈尅逯苿┦且环N一旦給藥則在體內(nèi)緩慢釋放活性組分并在最短時間期限內(nèi)維持所需藥物濃度的制劑。維拉帕米、硝苯地平或非洛地平的緩釋制劑優(yōu)選在大約24小時的期限內(nèi)釋放活性組分并維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，該濃度可避免或最小化表現(xiàn)為心悸、頭暈和潮紅的急性反射性心動加速。這類穩(wěn)態(tài)血藥濃度可以依賴于患者的一般健康情況、年齡和體重且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員或護理的臨床醫(yī)師便利地確定。優(yōu)選維拉帕米、硝苯地平或非洛地平的緩釋制劑在至少18小時且優(yōu)選24小時期限內(nèi)具有將所需穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持至少該時期的活性，由此僅需要對患者每天給藥一次。
可以將活性組分作為合并劑量或作為個別劑量給藥。盡管能夠?qū)⒒钚越M分單獨給藥，但是優(yōu)選將其作為藥物組合物給予受治療者。如果CCB本身并非長效的(例如維拉帕米、硝苯地平和非洛地平)，那么將其以緩釋制劑的形式給藥。緩釋制劑的制備方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是眾所周知的且描述在參考文獻中，諸如MACK Publishing Company的《Remington氏藥物科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版第91章第1976-93頁。劑型可以包括口服、非腸道、經(jīng)皮劑型或植入物?？梢岳斫獾氖蔷忈寗┬驮谝砸欢ㄋ俾梳尫呕钚越M分時可避免不良作用或?qū)⑵錅p少到最低限度，不過，它仍然以提供有用的本發(fā)明臨床作用的速率釋放所述活性組分。
口服緩釋劑型可以包括合適的包衣的顆粒、片劑、膠囊劑等或使活性劑混懸或分布在緩慢釋放該活性劑的聚合物基質(zhì)內(nèi)。
非腸道緩釋劑型可以包括乳劑、溶液和混懸劑。
經(jīng)皮緩釋劑型可以包括軟膏、洗劑、凝膠等，其中將活性組分作為緩釋顆?；蛑|(zhì)體懸浮。另一方面，可以使用貼劑，它可以包括由諸如硝酸纖維素/乙酸纖維素、丙烯和聚碳酸酯類這樣合適的材料制成的微孔膜。這種貼劑還可以含有合適的皮膚粘合劑和底襯材料。
例如皮下植入物這樣的植入物可以包括含藥物的聚合物裝置，其中所述的聚合物具有生物相容性和無毒性。合適的聚合物可以包括水凝膠、硅氧烷、聚乙烯(polyeythylenes)和可生物降解的聚合物。
含有所述活性組分的組合物可以含有任意合適的載體、稀釋劑或賦形劑。它們包括所有常用的溶劑、分散介質(zhì)、填料、固體載體、包衣材料、殺真菌劑和抗菌劑、表面活性劑、等滲和吸附劑等?？梢岳斫獾氖?，如果合適，本發(fā)明的組合物還可以包括其它生理活性劑。
所述的載體、稀釋劑或賦形劑必須是藥物上″可接受的″，其含義是它們與本發(fā)明組合物中的其它組分相容且對受治療者無害。優(yōu)選所述的組合物適合于口服給藥。該組合物可以方便地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥學領(lǐng)域中眾所周知的任意方法來制備。這類方法包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種助劑的載體混合的步驟。一般來說，通過將活性組分與液體載體或精細分散的固體載體或它們兩者均勻和緊密混合且然后如果必要使產(chǎn)物成形來制備所述的組合物。
適合于口服給藥的本發(fā)明組合物可以作為諸如各自含有預(yù)定量活性組分的膠囊劑、小藥囊或片劑這樣的個別單位的形式存在；作為粉劑或顆粒劑；作為水或非水液體的溶液或混懸液的形式存在；或作為水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑的形式存在?；钚越M分還可以作為大丸劑或糊劑的形式存在。
可以通過任意地與一種或多種助劑一起壓制或模制來制備片劑。可以通過在合適的機器中壓制諸如粉末或顆粒這樣流動性良好的活性組分來制備壓制片劑，其中所述的粉末或顆?？梢匀我獾鼗煊姓澈蟿?例如惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物來制備模制片劑。可以任意地給片劑包衣或刻痕且可以例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素將其進行配制以便使其中的活性組分緩慢或受控釋放，從而提供所需的釋放分布?？梢越o片劑包腸溶衣以便在腸而非胃中的部位釋放。
如果合適，可以將活性組分作為其鹽或其前藥給藥。
術(shù)語″鹽″或″前藥″包括任意可藥用鹽、酯、溶劑合物、水合物或任意其它化合物，它們在對接受者給藥時能夠提供(直接或間接)μORA或CCB。將術(shù)語″前藥″在其廣義范圍內(nèi)使用且包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明所用的活性組分的那些衍生物。這類衍生物對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言便于發(fā)現(xiàn)。
合適的可藥用鹽包括但不限于可藥用無機酸鹽，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸；或可藥用有機酸鹽，諸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸和戊酸。
堿式鹽包括但不限于那些與諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨(alkylmmonium)這樣可藥用陽離子形成的鹽。
可以用諸如低級烷基鹵、二烷基硫酸鹽和其它物質(zhì)這樣的活性劑使含氮的堿性基團季銨化，所述的低級烷基鹵諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；所述的二烷基硫酸鹽諸如二甲基和二乙基硫酸鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，將μORA和CCB的聯(lián)合用藥物對受治療者給予約12-24周。在一種進一步優(yōu)選的形式中，在給予所述的聯(lián)合用藥物約12-24周后，納曲酮的有益作用應(yīng)不再得到維持，可以在這種治療方法后單獨給予CCB，只要它是安全的且有益活性持續(xù)存在。這種情況可以由護理的臨床醫(yī)師確定。
隨著成癮性質(zhì)的不同，受治療者可以是適當解毒的受治療者，優(yōu)選至少解毒了5-7天的受治療者。長期酒精或阿片制劑依賴性受治療者在接受本發(fā)明的新型聯(lián)合療法前一般根據(jù)癥狀解毒。解毒方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的。
對用本發(fā)明聯(lián)合用藥物治療的阿片制劑依賴性受治療者解毒。解毒方法在本領(lǐng)域中是公知的。就阿片制劑成癮者而言，解毒可以包括納曲酮的急性劑量和隨后的癥狀治療。在解毒后約6-7天，可以通過Narcan試驗測定脫癮的程度，其中給予納洛酮。然后觀察嗎啡中毒的癥狀。
可以任意地對醇類解毒。此外，解毒方法在本領(lǐng)域中是公知的。就酒精成癮者而言，可以給予阿坎酸然后根據(jù)癥狀對受治療者治療5-6天。如果先前的酒精中毒癥狀(例如認識和運動技能異常受損)不再存在或僅有最低限度的存在，那么認為該受治療者得到解毒。
認為可以同時或依次、立即依次或在間隔合適的時間給予μORA和CCB。如果同時給予μORA和CCB，那么可以將它們作為個別劑型或作為合并劑型即含有μORA和CCB的組合物給藥。
因此，本發(fā)明在另一個方面中還提供了含有μORA和屬于長期持久的或緩釋形式的CCB的組合物，所述的CCB選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組。
本發(fā)明另一方面提供了包括μORA和長效或緩釋形式的CCB的藥盒，其中所述CCB選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的組，其中所述的藥盒是適合于同時或依次給予μORA和CCB的隔室化形式。
本發(fā)明在另一個方面中提供了μORA在制備用于治療物質(zhì)成癮的藥劑中的用途，其中所述的藥劑適合于與屬于長效或緩釋形式的CCB聯(lián)合對受治療者給藥，所述的CCB選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的組。
本發(fā)明還提供了選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組的CCB在制備用于治療物質(zhì)濫用的長效或緩釋形式的藥劑中的用途，其中所述的藥劑適合于與μORA聯(lián)合給藥。
本發(fā)明進一步提供了μORA和選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的CCB在制備用于治療物質(zhì)成癮的藥劑中的用途，其中所述的CCB是長效的或?qū)⑵渑渲瞥删忈屝问降乃巹?br> 按照治療有效量給予μORA和CCB。治療有效量是當根據(jù)所需給藥方案給藥時產(chǎn)生諸如使成癮消退、將其治愈或減輕(例如至少30％、更優(yōu)選至少50％、甚至更優(yōu)選至少70％、80％或90％)或預(yù)防或延緩其復(fù)發(fā)成對成癮物質(zhì)慢性依賴性這樣所需治療作用的各活性組分的用量?？梢砸愿郊踊騾f(xié)同有效量給予所述活性組分，優(yōu)選以組合方式給予所述活性組分，各活性組分的用量低于將它們單獨給藥時產(chǎn)生治療作用的組分的用量，即以協(xié)同有效量給予所述的活性組分。在一種優(yōu)選的方式中，以約通常推薦的治療劑量一半的比例給予各活性組分。因此，可以配制約的各成分的半數(shù)治療劑量組合劑型，使得它們含有所需的用量或另一方面可以含有較大的用量，且制成例如片劑這樣的劑型，例如給片劑刻痕，使得可以將其方便地分開而不會影響緩釋機制。
合適的劑量和方案可以由護理的臨床醫(yī)師確定且可以取決于所治療的特定物質(zhì)成癮以及受治療者的一般健康情況、年齡和體重。
例如，納曲酮與維拉帕米或硝苯地平的比例可以在一定的范圍內(nèi)改變，諸如1重量份納曲酮/1-20重量份且優(yōu)選3-5重量份維拉帕米；和1重量份納曲酮/0.1-10重量份(例如1-10份)且優(yōu)選0.5-4重量份硝苯地平。在一個優(yōu)選的實施方案中，組合物或聯(lián)合用藥物的劑型包括12.5-100mg(例如25或50mg)的納曲酮與120-480mg緩釋的維拉帕米或30-120mg(例如60mg)的緩釋硝苯地平。因此，例如該治療方法基于每天給予一次50mg劑量的納曲酮和每天給予一次120、180或240mg劑量的緩釋維拉帕米或30或60mg的緩釋硝苯地平。
優(yōu)選口服給予基于每天一次的適宜的長效或緩釋制劑且最優(yōu)選每天一次以確保患者的依從性。聯(lián)合用藥物的實例是作為常用的50mg片劑的納曲酮；作為180或240mg緩釋片劑的維拉帕米；作為30或60mg緩釋片劑的硝苯地平。
在另一個實例中，納曲酮與氨氯地平或非洛地平的比例可以改變，諸如1重量份納曲酮/0.1-20重量份(例如0.1-10或1-10)且優(yōu)選3-5重量份氨氯地平；和1重量份納曲酮/0.1-20重量份(例如0.1-10)且優(yōu)選0.5-4重量份非洛地平。在一個優(yōu)選的實施方案中，組合物或聯(lián)合用藥物的劑型包括12.5-100mg、例如25或50mg的納曲酮與2.5-10mg、例如2.5、5或10mg的長效氨氯地平或2.5-20mg、例如2.5、5、10或20mg的緩釋非洛地平。因此，例如該治療方法基于每天給予一次50mg劑量的納曲酮和每天給予一次2.5mg或5mg的長效氨氯地平或2.5-5mg或10mg的緩釋非洛地平或120或180mg的緩釋維拉帕米。
優(yōu)選口服給予基于每天一次的長效或緩釋制劑以確?；颊叩囊缽男?。聯(lián)合用藥物的實例是作為常用的50mg片劑的納曲酮；作為5mg的半數(shù)劑量(2.5mg)或作為5或10mg長效片劑的氨氯地平；作為2.5mg或5mg或10mg緩釋片劑的非洛地平。
除非上下文中另有說明，貫穿于本說明書和后面的權(quán)利要求中的措詞″包括″和諸如″包含″和″含有″這樣的變化形式應(yīng)理解為指的是包含所述的整體或整體的步驟或組，但不排除任意其它的整體或整體的步驟或組。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是容許對本文所述的本發(fā)明做非特別描述的那些技術(shù)方案的改變和修改。應(yīng)理解本發(fā)明包括所有這類屬于所述實質(zhì)和范圍的改變和修改。本發(fā)明還包括本說明書中單獨或共同涉及或指定的所有步驟、特征、組合物和化合物和所述步驟或特征中任意兩種或多種的任意和全部組合。
現(xiàn)在參照下列實施例來描述本發(fā)明，這些實施例僅用于解釋目的且不應(yīng)用來限定上文概述的范圍。
e)12.5mg納曲酮與30、60、90或120mg緩釋硝苯地平作為每日劑量；f)25mg納曲酮與30、60、90或120mg緩釋硝苯地平作為每日劑量；g)50mg納曲酮與30、60、90或120mg緩釋硝苯地平作為每日劑量；h)100mg納曲酮與30、60、90或120mg緩釋硝苯地平作為每日劑量或就納曲酮而言存在第二個每日劑量；i)12.5mg納曲酮與2.5mg、5mg或10mg長效氨氯地平作為每日劑量；j)25mg納曲酮與2.5mg、5mg或10mg長效氨氯地平作為每日劑量；k)50mg納曲酮與2.5mg、5mg或10mg長效氨氯地平作為每日劑量；l)100mg納曲酮與2.5mg、5mg或10mg長效氨氯地平作為每日劑量或就納曲酮而言存在第二個每日劑量；m)12.5mg納曲酮與2.5mg、5mg、10mg或20mg緩釋非洛地平作為每日劑量；n)25mg納曲酮與2.5mg、5mg、10mg或20mg緩釋非洛地平作為每日劑量；o)50mg納曲酮與2.5mg、5mg、10mg或20mg緩釋非洛地平作為每日劑量；p)100mg納曲酮與2.5mg、5mg、10mg或20mg緩釋非洛地平作為每日劑量或就納曲酮而言存在第二個每日劑量。實施例2包括3位患者的雙盲安慰劑對照試驗在雙盲安慰劑對照的條件下將3位解毒的阿片制劑依賴性患者(年齡為18、19和32歲)治療2周。每位阿片制劑依賴性患者接受每天一次劑量的納曲酮(25mg)和CCBs中任意一種。給全部試驗的受試者解毒且至少在解毒后1周開始治療。
一些患者最初僅表現(xiàn)出輕度典型的短暫CCB-引起的癥狀(例如心悸、潮紅)，這些癥狀不需要根據(jù)癥狀的治療、也不需終止特定的試驗療法。此外，在2周的試驗期內(nèi)大部分患者自我評價報告在其對濫用藥物的成癮的頻率和強度方面降低(在0-10的等級上)為30-50％。此外，1位18歲的阿片成癮患者報告在該期限內(nèi)他幾乎完全喪失了成癮性。
阿片制劑成癮者在下列4個問題上進行了自我評價(在0-10的等級上)他們對特定的濫用藥物的成癮的頻率和強度、復(fù)發(fā)可能性和消耗或節(jié)制。他們還提供了涉及任意治療方法引起或他們經(jīng)歷的其它副作用和這些情況進展的答案。實施例3在7位納曲酮快速解毒的長期阿片制劑依賴性受試者中進行的開放式治療臨床試驗在隨后接受基于每天一次50mg口服預(yù)防性納曲酮的完全恢復(fù)的納曲酮快速解毒的慢性阿片制劑成癮者中同時進行開放式臨床試驗。
7位這樣解毒的受試者參與本試驗且每天接受與在上述雙盲臨床試驗中給予的類型和劑量相同的每日附加口服的CCB。這些受試者(4位男性和3位女性、年齡在21-44歲)已經(jīng)間斷地自我給予了海洛因(每日約0.5-1.5gm)且在接受間歇式美沙酮維持療法持續(xù)約2-15年的3個病例中，大部分還服用了諸如酒精、苯二氮類、精神刺激劑或大麻這樣適度劑量的其它常用主要成癮藥物。他們在進入這種開放式試驗前進行了快速納曲酮解毒2-8周以便確定是否每日伴隨口服給予一次50mg納曲酮和長效氨氯地平(2.5mg)、硝苯地平SR(30mg)、非洛地平SR(2.5mg)或維拉帕米SR(180mg)可以改善其成癮和復(fù)發(fā)成阿片制劑濫用占主導(dǎo)地位的戒癮并消退的時間長度和質(zhì)量。當如上所述詢問時(盡管很少頻繁詢問)，他們還自我評價了這些參數(shù)(在0-10的等級上，其中0表示無成癮性且10為最大成癮性)。3位受試者接受了氨氯地平，對3位受試者給予硝苯地平SR而1位受試者接受所述劑量的維拉帕米SR。結(jié)果如下1. 2位患者(預(yù)先解毒6或8周并接受每日口服50mg的納曲酮)報告有中度成癮性和嚴重的惡心和腹部痛性痙攣。他們停用了給予他們的納曲酮這快速終止其惡心和痛性痙攣的癥狀。然而，他們的成癮性實質(zhì)上增加且他們同意接受基于試驗的伴隨每日口服硝苯地平SR(30mg)或氨氯地平(2.5mg)以及納曲酮(50mg)。將這些每日進行的治療給予2周并產(chǎn)生兩種情況，即自我評價的成癮性降低50-70％和完全消除惡心和腹部痛性痙攣。
2.給2位受試者(預(yù)先解毒2或8周并接受每日口服50mg的納曲酮)進行伴隨每天一次口服納曲酮(50mg)和維拉帕米SR(180mg)或氨氯地平(2.5mg)的治療。2位受試者均經(jīng)歷了不需改變治療方法的輕度短暫的典型CCB副作用。這些受試者已經(jīng)保持了戒癮且報告在持續(xù)進行這類合并療法2周后自我評價成癮性降低了50-70％。
3. 2位受試者(預(yù)先解毒2或3周且每日口服接受50mg納曲酮)均每天一次接受口服納曲酮(50mg)與硝苯地平SR(30mg)、持續(xù)2周。第1位患者由于兩腿周邊存在痛性水腫而在4天后退出了CCB治療。這種情況在不進行治療的2-3內(nèi)消除。她持續(xù)每天口服納曲酮50mg且仍然表現(xiàn)出由其它活性劑緩解的以前中度水平的成癮性。第2位受試者迅速地適應(yīng)了輕度、典型和短暫的CCB副作用且在仍然持續(xù)進行2周的納曲酮/硝苯地平SR聯(lián)合療法后報告了自我評價的其成癮性強度降低了約30％。
4.最后1位患者(預(yù)先解毒3周且每日口服接受50mg納曲酮)接受每日口服納曲酮(50mg)和氨氯地平(2.5mg)的聯(lián)合療法。她報告這種療法在大約5天后開始顯著降低其成癮性而沒有令人不安的副作用。在進行該聯(lián)合療法約2周后，她還報告當她丈夫沒有逼迫她時，她的成癮性幾乎完全消失且她的可靠性已經(jīng)恢復(fù)到她感覺已經(jīng)失去了對藥物的依賴性并打算重新開始其生活以逃避行為過火的嗜酒丈夫造成的難題。本治療方法中使用藥物的來源納曲酮(ReviaR，Orphan Australia Pty Ltd)-該藥物由Du PontPharmaceuticals Company USA)生產(chǎn)為Orphan；氨氯地平(NorvascR，Pfizer Australia Ltd)；硝苯地平SR(Adalat OrosR，Bayer Australia Ltd)；非洛地平ER(PlendylR，AstraZeneca Pty Ltd)；維拉帕米SR(VarapamilSR)(IsoptinR，Knoll Australia Pty Ltd)。
權(quán)利要求
1.一種治療受治療者物質(zhì)成癮的方法，該方法包括對所述受治療者給予由(i)μ-阿片樣受體拮抗劑和(ii)屬于長效或緩釋形式的鈣通道阻斷劑組成的聯(lián)合用藥物的步驟，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的μ-阿片樣受體拮抗劑是納曲酮。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的鈣通道阻斷劑是緩釋形式的維拉帕米。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的鈣通道阻斷劑是緩釋形式的硝苯地平。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的鈣通道阻斷劑是緩釋形式的非洛地平。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的鈣通道阻斷劑是氨氯地平。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的鈣通道阻斷劑和/或μ-阿片樣受體拮抗劑適合于口服給藥。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中每日給予一次口服劑量為25或50mg的納曲酮。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中每日給予一次口服劑量為180mg的維拉帕米。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中每日給予一次口服劑量為30mg的硝苯地平。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中每日給予一次口服劑量為2.5mg的非洛地平。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每日給予一次口服劑量為2.5或5mg的氨氯地平。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的μ-阿片樣受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑的給藥比例為1份μ-阿片樣受體拮抗劑比1-20份維拉帕米或0.1-10份硝苯地平或1-20份氨氯地平或0.1-10份非洛地平。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的成癮物質(zhì)是阿片制劑或酒精。
15.一種包括μ-阿片樣受體拮抗劑和屬于長期持久的或緩釋形式的鈣通道阻斷劑的組合物，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組。
16.一種包括μ-阿片樣受體拮抗劑和屬于長期持久的或緩釋形式的鈣通道阻斷劑的藥盒，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平；其中所述的藥盒是適合于同時或依次給予μ-阿片樣受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑的隔室化形式。
17.μ-阿片樣受體拮抗劑在制備用于治療物質(zhì)成癮的藥劑中的用途，其中所述的藥劑適合于與屬于長效或緩釋形式的鈣通道阻斷劑聯(lián)合給藥，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的組。
18.選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平組成的組的鈣通道阻斷劑在制備屬于長效或緩釋形式的藥劑中的用途，其中所述的藥劑適合于與μ-阿片樣受體拮抗劑聯(lián)合給藥。
19.一種包括μ-阿片樣受體拮抗劑和屬于長期持久的或緩釋形式的鈣通道阻斷劑的聯(lián)合用藥物，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平。
20.一種用于治療物質(zhì)成癮的藥劑，所述的藥劑包括μ-阿片樣受體拮抗劑和屬于長期持久的或緩釋形式的鈣通道阻斷劑，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平，其中所述的μ-阿片樣受體拮抗劑和所述的鈣通道阻斷劑適合于以單獨或合并的形式給藥。
21.μ-阿片樣受體拮抗劑和選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的鈣通道阻斷劑在制備用于治療物質(zhì)成癮的藥劑中的用途，其中所述的鈣通道阻斷劑是長效的或?qū)⑵渑渲瞥删忈屝问降乃巹?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及用于物質(zhì)成癮的治療方法，該方法包括給予μ－阿片樣受體拮抗劑和屬于長期持久的或緩釋形式的鈣通道阻斷劑組成的聯(lián)合用藥物的步驟，所述的鈣通道阻斷劑選自維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平；本發(fā)明還涉及用于該治療方法的聯(lián)合用藥物和組合物。
文檔編號A61P25/30GK1402638SQ00816640
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月6日
發(fā)明者艾伯特·舒爾曼 申請人:艾伯特·舒爾曼