專利名稱：稠合的雜環(huán)化合物及它們用于治療神經(jīng)變性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些稠合的雜環(huán)化合物和它們用于治療神經(jīng)變性疾病的用途以及它們用于病灶和受損的神經(jīng)變性的再生或預(yù)防的用途。
生長(zhǎng)因子(或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)可以在生長(zhǎng)期和成年期促進(jìn)多數(shù)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的分化、生長(zhǎng)和存活。一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分子特性、調(diào)節(jié)以及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制已被鑒定。這些分子中最具治療前途的是神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BNDF)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)。
可得到的數(shù)據(jù)表明神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)變性疾病的治療中是很有用的，例如Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病以及肌萎縮側(cè)硬化。另外神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在外周神經(jīng)損傷和毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)疾病動(dòng)物模型中顯示出有益的作用[CNS Drugs19942(6)465-478]。
各種大鼠研究預(yù)測(cè)模仿或能增強(qiáng)NGF功能的化合物均可以挽救中隔膽堿能神經(jīng)元，并可減輕良性健忘癥以及在老年性癡呆中所見到的記憶損傷[Science 1994 264 772-774]。
近期的研究顯示NGF對(duì)大腦局部缺血后的海馬神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用，由其可預(yù)測(cè)在大腦局部缺血神經(jīng)損傷的治療中NGF具有很強(qiáng)的作用[NeuroReport 1995 6(4)669-672]。
生長(zhǎng)因子通過與特異的細(xì)胞表面受體結(jié)合而引發(fā)它們的生物學(xué)作用。生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合活化了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致各種次級(jí)信息產(chǎn)生及酶連鎖反應(yīng)的活化，包括酪氨酸激酶和蛋白激酶C，并達(dá)到生物作用的頂點(diǎn)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑尚未完全搞清楚。
NGF和有關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素是大分子肽類，這使得它們不大可能成為治療的候選者。較差的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如較差的口服吸收和較短的體內(nèi)半衰期)以及對(duì)靶器官的給藥是其存在的主要問題。
因此仍有繼續(xù)開發(fā)能夠與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體產(chǎn)生相互作用的新化合物的需要，這些化合物所顯示的理化性質(zhì)應(yīng)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素有所不同。
本發(fā)明提供了一種新的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性化合物。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性尚未被歸因于NGF與其受體之間相互作用中或NGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的一個(gè)特定步驟。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性使得它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防各種神經(jīng)變性疾病方面非常有用。這些神經(jīng)變性疾病包括Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病、Huntington’s疾病以及肌萎縮側(cè)硬化(ALS)，并可用于減輕在老年癡呆或與神經(jīng)變性疾病有關(guān)的疾病中所看到的良性健忘癥和記憶損傷。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物在神經(jīng)疾病治療特別是由遺傳異常和其它情況(例如糖尿病、脊髓灰質(zhì)炎、皰疹和AID)引起的外周神經(jīng)疾病的治療、最特別是大多數(shù)癌癥患者在化療后或化療期間所經(jīng)歷的神經(jīng)病和外周神經(jīng)病的治療方面顯示出用途。
現(xiàn)認(rèn)為本發(fā)明化合物在外周神經(jīng)、髓質(zhì)和或脊柱索的創(chuàng)傷性損傷治療方面以及在大腦局部缺血的治療方面特另有用，例如心跳停止、中風(fēng)或新生兒腦損傷及溺水后窒息所導(dǎo)致的局部缺血性神經(jīng)損傷。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了具下列通式的新化合物或其制藥上可接受的加成鹽類 (I)其中n為0或1；m為0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；
C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，該芳基可以任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k為0，1或2，并且該芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自獨(dú)立地代表式(CH2)k-雜芳基，其中的k為0，1或2，并且該雜芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全飽和的5-8元環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了含有治療有效劑量本發(fā)明化合物或其制藥上可接受的加成鹽以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及本發(fā)明化合物用于制備治療或緩解或預(yù)防包括人類在內(nèi)的有生命動(dòng)物疾病或失調(diào)或狀況藥物的用途，這里所述的疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的活性有反應(yīng)。
本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及治療或緩解或預(yù)防包括人類在內(nèi)的有生命動(dòng)物疾病或失調(diào)或狀況的方法，這里所述的疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的活性有反應(yīng)，該方法包括給予這些需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量本發(fā)明化合物。
通過下列詳細(xì)的描述和實(shí)施例，本發(fā)明的其它目標(biāo)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是易理解的。新的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)化合物本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了提供了通式(I)新化合物或其制藥上可接受的加成鹽類 (I)其中n為0或1；m為0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，該芳基可以任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k為0，1或2，并且該芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自獨(dú)立地代表式(CH2)k-雜芳基，其中的k為0，1或2，并且該雜芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；
-其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全飽和的5-8元環(huán)。
在優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為n和m都為1的式I化合物。
在另一優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為A為O的式I化合物。
在第三個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為B為N-R’，其中R’為氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，它們可被下列基團(tuán)取代一次或多次羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)和N(C1-8-烷基)2。
在第四個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為C為CH-R’，其中R’為氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，它們可被下列基團(tuán)取代一次或多次羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)和N(C1-8-烷基)2。
在第五個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為R”為氫，R’為C1-8烷基的式1化合物。
在第六個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為式II化合物， (II)-其中R’和R”各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中的k為0，1或2，并且該芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自獨(dú)立地代表式(CH2)k-雜芳基，其中的k為0，1或2，并且該雜芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全飽和的5-8元環(huán)。
在第六個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明化合物為通式II的化合物，其中R’代表氫或C1-8-烷基；R1代表氫或苯基；R2代表氫，芐基或苯基，這些基團(tuán)在3和/或4位上可任意地被選自下列的取代基一或兩次取代羥基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為6-(4-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(4-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(3-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；7-苯基-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；呋喃并[3，2-c]-N-己基-1，2，3，4-四氫吡啶；或它們制藥上可接受的鹽類。取代基的定義在本發(fā)明中，鹵素代表氟、氯、溴和碘，氯、溴和碘是本發(fā)明優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，烷基代表單價(jià)鍵飽和的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選烴鏈含有1-18個(gè)碳原予(C1-18-烷基)，更優(yōu)選含有1-8個(gè)碳原子(C1-8-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基和辛基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基代表C1-3-烷基，其特別為甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明中，鏈烯基代表含有一或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二烯，三烯和多烯。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基含有2-8個(gè)碳原子(C2-8-鏈烯基)，其至少包含一個(gè)雙鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明鏈烯基為乙烯基；1，2-或2，3-丙烯基；或1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
在本發(fā)明中，鏈炔基代表含有一或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二炔，三炔和多炔。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子(C2-8-鏈炔基)，其至少包含一個(gè)三鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明鏈炔基為乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
在本發(fā)明中，環(huán)烷基代表環(huán)狀的烷基，優(yōu)選的是含有3-7個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
在本發(fā)明中，環(huán)烷基—烷基代表上述定義的環(huán)狀烷基，該環(huán)烷基在烷基上有如上定義的取代。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基包括環(huán)丙甲基和環(huán)丙乙基。
在本發(fā)明中，烷氧基代表“烷基-O-基團(tuán)”，其中烷基如上定義。
在本發(fā)明中，氨基代表伯(NH2)、仲(-NH-烷基)或叔(-N(烷基)2)氨基，即它們可被上述的烷基一或兩次取代。
在本發(fā)明中，亞氨基代表＝N-烷基，其中烷基如上定義。
在本發(fā)明中，芳基代表單環(huán)或多環(huán)芳烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基和蒽基。
在本發(fā)明中，芳烷基代表如上定義的單環(huán)或多環(huán)芳基，其中芳基與如上定義的烷基相連。本發(fā)明優(yōu)選的芳烷基包括芐基和苯乙基。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)雜芳基代表單環(huán)或多環(huán)芳香化合物，在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有一或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。本發(fā)明優(yōu)選的雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)包括5-和6-元雜環(huán)單環(huán)基。
本發(fā)明優(yōu)選的芳香雜環(huán)單環(huán)基包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基，二噁三嗪基，二噁嗪基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，2-或1，3，4-噁二唑基，1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基，二噻三嗪基，二噻嗪基，1，2，3-二噻唑基，2-或3-呋喃基，呋咱基，1，2-或4-咪唑基，異吲唑基，異噻唑基-3，4-或5-基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑基-3，4-或5-基，噁四嗪基，噁三嗪基，1，2，3，4-或1，2，3，5-噁三唑基，噁唑-2，4-或5-基，2或3-吡嗪基，1，3或4-吡唑基，3或4-噠嗪基，2，3-或4-吡啶基，2，4-或5-嘧啶基，1，2-或3-吡咯基(吡咯基)，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑-3，4-或5-基，噻唑-2，4-或5-基，2或3-噻吩基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，5-三嗪，以及1，2，3-，1，2，4-，2，1，3-或4，1，2-三唑基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳香雜環(huán)單環(huán)基包括呋喃-2-基，呋喃-3-基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-異噁唑基，1-，2-或3-吡啶基，以及1-或2-噻吩基。
本發(fā)明優(yōu)選的芳香雜環(huán)多環(huán)基包括吖啶基，2，4，5-或6-苯并咪唑基，1，2-或1，4-苯并異噻嗪基，1，2-或1，4-苯并異噁嗪基，1，3-苯并異二唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并嗎啉基，2，3，4，5，6或7-苯并呋喃基，1，3，4，5，6或7-異苯并呋喃基，1，2-或1，4-苯并吡喃基，2，3-苯并吡酮基，1，2，3，4-苯并四嗪基，1，2，4，6-苯并四唑基，1，3，2-，1，4，2-，2，3，1-或3，1，4-苯并噁嗪基，5-或6-苯并噻唑基，5-或6-苯并噻吩基，5-或6-苯并三唑基，1，2，3-或1，2，4-苯并三嗪基，1，2，3-或2，1，3-苯并三唑基，苯并噁二唑基，苯并噁唑基，卡巴唑基，苯并二氫吡喃基，4H-苯并吡喃基，6-或7-肉啉基，香豆素基，1，2-二氫化茚基，5-或6-吲唑基，2，3，4，5，6或7-吲哚基，1，3，4，5，6或7-異吲哚基，5-或6-中氮茚基，嘌呤基，吩嗪基，吩噻嗪基，菲啶基，1，4，5，6，7，8-2，3-二氮雜萘基，碟啶基，2，3，4，5，6，7或8喹啉基，1，3，4，5，6，7或8-異喹啉基，2，4，5，6，7，8-喹唑啉，6-或7-喹啉基，6-或7-喹嗪基，2，3，5，6，7，8-喹喔啉基，噻吩并[3.2-b]噻吩基，噻吩并[3.2-b]噻吩基以及呫噸基(xanthrenyl)。制藥上可接受的鹽類本發(fā)明化合物可以任意適合給藥的形式來提供。合適的形式包括制藥上(即生理上)可接受的鹽類，以及本發(fā)明化合物的預(yù)-或前藥形式。
本發(fā)明化合物制藥上可接受的加成鹽包括(但不限于)非毒性的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如衍生自鹽酸的鹽酸鹽、衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽，衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自阿康酸的阿康酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自甘醇酸的甘醇酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自馬來酸的馬來酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，衍生自對(duì)甲苯磺酸的對(duì)甲苯磺酸鹽等等。這些鹽類可用本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法來制備。
其它酸(例如草酸)，其本身不是制藥上可接受的，但在獲得本發(fā)明化合物以及它們制藥上可接受的酸加成鹽的過程中，可用來制備作為該過程中有用中間體的鹽類。
本發(fā)明化合物金屬鹽包括堿金屬鹽，例如含有羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明化合物可與制藥上可接受的溶劑例如水、乙醇等一起以溶解或不溶解的形式提供。溶解形式包括水合形式，例如單水合物、二水合物和半水合物、三水合物、四水合物等。通常認(rèn)為，溶解形式與非溶解形式就達(dá)到本發(fā)明目的而言是等價(jià)的。立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以(+)和(-)以及外消旋形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋體以及異構(gòu)體本身也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
采用已知的方法，可以將外消旋混合物拆分成光學(xué)對(duì)映體，拆分非對(duì)映體鹽的一個(gè)方法是采用光學(xué)活性的酸，再用堿處理將光學(xué)活性的胺化合物釋放出來。另一個(gè)將外消旋混合物拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法是在光學(xué)活性的基質(zhì)上進(jìn)行層析。本發(fā)明消旋化合物可被拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體，例如通過d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽的分步結(jié)晶。
使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的活化羧酸進(jìn)行反應(yīng)(例如衍生自(+)或(-)的苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸的羧酸)，生成非對(duì)映的酰胺，或使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的氯代甲酸或類似物進(jìn)行反應(yīng)，從而可以拆分本發(fā)明化合物。
其它拆分光學(xué)異構(gòu)的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。這類方法包括J.Jaques，A.Collet以及S.Wilen在“對(duì)映體、外消旋體及拆分”，Jphn Wiley和Sons，New York(1981)中所討論的方法。
從光學(xué)活性的起始原料可以制備光學(xué)活性的化合物。制備方法本發(fā)明化合物可用各種常規(guī)的化學(xué)合成方法進(jìn)行制備，例如那些在工作實(shí)施例中所描述的方法。本申請(qǐng)所述方法中使用的起始原料是已知的或可容易地采用常規(guī)的方法從有市售的化學(xué)品開始制備得到。
這里所述反應(yīng)的最終產(chǎn)品可用常規(guī)的技術(shù)分離得到，例如提取、結(jié)晶、蒸餾以及層析等。生物學(xué)活性正如工作實(shí)施例中所證明的，本發(fā)明化合物顯示出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性尚未被歸因于NGF與其受體之間相互作用中或NGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的一個(gè)特定步驟。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性使得它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防各種神經(jīng)變性疾病方面非常有用。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物在神經(jīng)疾病治療特別是由遺傳異常和其它情況(例如糖尿病、脊髓灰質(zhì)炎、皰疹和AID)引起的外周神經(jīng)疾病的治療、最特別是大多數(shù)癌癥患者在化療后或化療期間所經(jīng)歷的神經(jīng)疾病和外周神經(jīng)疾病的治療方面顯示出用途。
現(xiàn)認(rèn)為本發(fā)明化合物在外周神經(jīng)、髓質(zhì)和或脊柱索的創(chuàng)傷性損傷治療方面以及在大腦局部缺血的治療方面特別有用，例如心跳停止、中風(fēng)或新生兒腦損傷及溺水后窒息所導(dǎo)致的局部缺血性神經(jīng)損傷。藥物組合物本發(fā)明另一個(gè)方面提供了新的含有治療有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
盡管本發(fā)明化合物可以化學(xué)原料藥的形式給藥進(jìn)行治療，優(yōu)選的還是將活性成分(可任意地以生理上可接受的鹽類形式存在)與一或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有本發(fā)明化合物或其制藥上可接受的鹽類或衍生物以及一或多種制藥上可接受的載體的藥物組合物，并且其中還可以任意的含有其它治療和/或預(yù)防成分?！翱山邮堋陛d體的含義是其必須能與制劑中的其它成分進(jìn)行配伍并對(duì)接受者無(wú)害。
本發(fā)明組合物包括那些適合經(jīng)口服、直腸、支氣管、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、皮透、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)的注射或滴注)給藥的劑型，或適合于通過吸入或吹入給藥的劑型，包括以粉末和液體氣溶膠形式給藥的劑型，或以緩釋系統(tǒng)給藥的劑型。合適的緩釋系統(tǒng)的實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以加工成有形狀的東西，例如膜或微膠囊。
可將本發(fā)明化合物與常規(guī)的輔助劑、載體或稀釋劑一起放入藥物組合物或其單位劑型中。這些劑型可以采用固體，特別是片劑、填充膠囊、粉劑和糖丸，也可采用液體，特別是水性或非水性溶液、懸浮液、乳劑、酏劑以及填充有同樣物質(zhì)的膠囊，它們均可口服應(yīng)用，還可以采用用于直腸給藥的栓劑，或采用用于非腸道給藥的無(wú)菌注射溶液形式。這類藥物組合物或其單位劑型可以含有常規(guī)比例的常規(guī)成分，并含有或不含其它活性化合物或成分，同時(shí)，這類單位劑型可以含有任何與每日欲消耗劑量范圍相稱的合適的有效劑量的活性成分。
本發(fā)明化合物可以各種口服和非腸道劑型進(jìn)行給藥。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見下列劑型既可以包含本發(fā)明化合物也可以包含其制藥上可接受的鹽類來作為活性成分。
為了從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，制藥上可接受的載體可以是固體也可以是液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散顆粒。固體載體可以是一或多種物質(zhì)，它們可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封物質(zhì)。
在粉劑中，載體是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的活性成分混合在一起。
在片劑中，活性成分與具有必要粘和能力的載體以合適的比例混合在一起，并壓制成所需要的形狀和大小。
優(yōu)選，粉劑和片劑中含有5或10-約70％的活性化合物。合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括將活性化合物與作為載體的包封物質(zhì)進(jìn)行配方，由此提供一種膠囊，其中活性物質(zhì)(帶有或不帶載體)被載體包裹，載體因此而與活性物質(zhì)產(chǎn)生聯(lián)系。相似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。
對(duì)于栓劑制備來說，首先將低熔點(diǎn)的蠟(例如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，通過攪拌將活性成分均勻地分散到其中。將熔化的均相混合物傾入合適大小的模子中，使之冷卻并固化。
合適于陰道給藥的制劑可以陰道栓、塞劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、膏劑、泡沫劑或噴霧劑等形式進(jìn)行給藥，其中除了活性成分外，還可以含有本領(lǐng)域內(nèi)已知的合適載體。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如非腸道注射液體制劑可以配成水性的聚乙二醇溶液。
根據(jù)本發(fā)明，化合物可以配成非腸道給藥的制劑(例如通過注射，如一次性注射或持續(xù)的滴注)，并可以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積滴注液或帶防腐添加劑的多劑量容器等的單位劑型給藥。組合物可以采取油性或水性的懸浮劑、溶液或乳劑，還可以含有可配方的試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑、和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，它可以通過無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或溶液的冷凍干燥獲得，使用前與合適的載體(例如無(wú)菌并不含熱原質(zhì)的水)進(jìn)行臨時(shí)配制。
將活性成分溶于水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備得到適合于口服使用的水溶液。
將細(xì)分的活性成分分散到帶有粘性物質(zhì)(例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的懸浮劑)的水中，可以制備得到適合于口服使用的水性懸浮液。
這里還包括在使用之前臨時(shí)將其轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體劑型的固體制劑。這類液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。除了活性成分之外，這些制劑還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
對(duì)于表皮局部給藥來說，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┖拖磩?，或者是皮透貼劑。例如采用水性或油性的基質(zhì)并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑，可以配制出軟膏劑和霜?jiǎng)?。采用水性或油性的基質(zhì)可以配制洗液，它們通常含有一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于口腔局部給藥的制劑包括含有活性制劑的錠劑，上述錠劑處于調(diào)味基質(zhì)中，通常是蔗糖或金合歡或黃蓍膠；香錠包含處于惰性基質(zhì)中的活性成分，例如明膠和甘油或蔗糖和金合歡；口腔洗液包含處于合適的液體載體中的活性成分。
溶液和懸浮液可以采用常規(guī)的方法直接用于鼻腔，例如采用滴管、移液管或噴霧器。組合物可以單或多劑量的形式提供。在采用滴管或移液管的多劑量情況下，可以通過讓患者服用合適的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)。在采用噴霧的情況下，其可以借助計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
借助氣溶膠配方可以進(jìn)行呼吸道給藥，其中的活性成分以帶有合適推進(jìn)劑的壓力包裝形式提供，上述推進(jìn)劑有含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。上述氣溶膠可以方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂。藥物劑量經(jīng)過可以通過計(jì)量閥來控制。
另外，活性成分還可以干燥粉末的形式提供，例如化合物與合適的粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物。粉末載體將會(huì)在鼻腔中方便地成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如膠囊或藥筒(例如明膠)或水泡眼包裝，通過吸入可以獲得藥物粉末。
在欲通過呼吸道進(jìn)行給藥的制劑(包括鼻內(nèi)制劑)中，化合物通常具有較小的顆粒粒徑，例如5μm或更小。這種顆粒粒徑可以用已知的工藝獲得，例如微粉化作用。
在需要時(shí)，可以采用能夠持續(xù)釋放活性成分的組合物。
優(yōu)選地，藥物制劑以單位劑型存在。在這種劑型中，制劑可以再分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，該包裝中含有若干個(gè)單獨(dú)量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊以及處于小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或任意這些包裝形式適當(dāng)數(shù)量的組合。
用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈給藥的液體是優(yōu)選的組合物。
配制和給藥進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可在最新版的 Remington’sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
治療有效劑量是指可以改善癥狀或狀況的活性化合物的量?？捎脴?biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物身上測(cè)定得到治療的效力和毒性，例如ED50和LD50。治療和毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)，可用LD50/ED50來表示。治療指數(shù)大的藥物組合物是優(yōu)選的。
給藥劑量必須根據(jù)治療個(gè)體的年齡、體重、狀況以及給藥途徑、劑型、給藥方案以及期望的結(jié)果進(jìn)行仔細(xì)地調(diào)節(jié)。當(dāng)然準(zhǔn)確的劑量應(yīng)由醫(yī)師來決定。
實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑，其在醫(yī)生的自主處理能力之內(nèi)，并可以根據(jù)針對(duì)特定的情況所需要產(chǎn)生的治療效果來進(jìn)行變化。然而，現(xiàn)一般認(rèn)為含有約0.1-500mg活性成分/單位劑量，優(yōu)選的是約1-100mg活性成分/單位劑量，最優(yōu)選的是約1-10mg活性成分/單位劑量的藥物組合物適合用于治療。
每日可一或多次給予活性成分。在一些情況下，在低至0.1μg/kgi.v.和0.1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得滿意的結(jié)果?，F(xiàn)認(rèn)為劑量范圍的上限為10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的劑量范圍約為0.1μg/kg-10mg/kg/天i.v.，和約1μg/kg-100mg/kg/天p.o.。治療方法本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療或緩解有生命動(dòng)物(包括人類)疾病或失調(diào)或狀況的方法，所述疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的活性有反應(yīng)，或?qū)ι窠?jīng)生長(zhǎng)因子和/或蛋白激酶C和或酪氨酸的活化或作用加強(qiáng)有反應(yīng)。該方法包括給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的本發(fā)明化合物。
在更優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，疾病或失調(diào)或狀況是由外周神經(jīng)、髓質(zhì)和/或脊柱索的創(chuàng)傷性損傷引起的。
在另一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，疾病或失調(diào)或狀況為變性變化，特別是因大腦局部缺血神經(jīng)損傷引起的癡呆以及與記憶損傷有關(guān)的癡呆，神經(jīng)疾病特別是外周神經(jīng)疾病，或Alzheimer’s疾病，Parkinson’s疾病，Huntington’s疾病，肌萎縮側(cè)硬化，或眼部神經(jīng)變性疾病，包括遭受斑退化折磨的患者視網(wǎng)膜中的光感受器喪失、視網(wǎng)膜色素沉著(pigmentosa)、青光眼及相似的疾病。
本發(fā)明適合的劑量范圍為0.1-1000mg/天，10-500mg/天，尤其是30-100mg/天，這通常取決于確切的給藥方式、劑型、治療的病癥、患者情況及體重等因素，進(jìn)一步地還取決于主治醫(yī)生和獸醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)。
附圖簡(jiǎn)述參照附圖可進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中

圖1顯示了各種濃度的本發(fā)明化合物(化合物1)[相應(yīng)地為1nM，3nM，10nM，30nM，100nM，300nM，1μM，2μM和10μM]在不含血清的介質(zhì)中對(duì)于分化的PC12細(xì)胞的保護(hù)作用；圖1A顯示了用MTS的降低來評(píng)價(jià)細(xì)胞的生存情況，MTS的降低與細(xì)胞培養(yǎng)的代謝作用相符合[用NGF對(duì)照的百分比來表示]；圖1B顯示了用CYQUANT來評(píng)價(jià)的細(xì)胞生存情況，其為培養(yǎng)基中DNA和RNA含量的衡量指標(biāo)[用熒光來測(cè)定]。
實(shí)施例下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明所要求的范圍。
6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶富馬酸鹽(化合物3)將2-[3-(1-丁基-4-哌啶酮基)]-間-硝基苯乙酮(1.3g，4.1mmol)和鹽酸(25％，25ml)的混合物一起回流7小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加入氫氧化鈉(1M，50ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛∪?30ml)。蒸發(fā)，粗品經(jīng)柱層析純化，以4％甲醇二氯甲烷洗脫。分出油狀產(chǎn)品，產(chǎn)量0.59g，48％。加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)，得到相應(yīng)的鹽。Mp194-195℃。6-(3-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶富馬酸鹽(化合物4)將6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶甲酸鹽(230mg，0.77mmol)，Pd/C(100mg)以及20ml乙醇組成的混合物在氫氣下攪拌6小時(shí)。過濾粗品混合物，柱層析純化，以80-100℃的石油醚和乙酸乙酯(1∶1)洗脫。加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)，得到相應(yīng)的鹽。Mp165-167℃。產(chǎn)率270mg，91％。
用相似的方法可以制備得到下列化合物7-苯基-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；以及呋喃并[3，2-c]-N-己基-1，2，3，4-四氫吡啶。實(shí)施例2撤掉NGF后分化的PC12細(xì)胞存活該實(shí)施例證明了本發(fā)明化合物的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。用根據(jù)實(shí)施例1制備得到的化合物1以及本發(fā)明化合物的代表進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。
將PC12細(xì)胞作為突觸神經(jīng)元的模型，進(jìn)行了神經(jīng)元分化和細(xì)胞凋亡的調(diào)查。
將PC12細(xì)胞種植在膠原蛋白包裹的96池平皿的DMEM(帶有7.5％FCS，7.5％HS以及2nM NGF)中，細(xì)胞的密度為8000/cm2，培養(yǎng)6天。
然后將介質(zhì)變?yōu)闆]有血清供應(yīng)并帶有本發(fā)明實(shí)驗(yàn)化合物的DMEM，化合物的濃度如圖1所示。平行池中加入不含血清的DMEM，其中也不加載體或3nM NGF，作為陽(yáng)性對(duì)照。
培養(yǎng)4天后，采用細(xì)胞滴度96AQueous非放射活性細(xì)胞增殖分析方法(可從Promega獲得)，根據(jù)MTS的降低來評(píng)價(jià)細(xì)胞的生存情況。
數(shù)據(jù)以所觀察到的3nM NGF反應(yīng)的％來表達(dá)，并在平行的不含血清的培養(yǎng)基中對(duì)殘留的MTS降低活性進(jìn)行校正，參見圖1A。
4天后，采用來自Molecular Probes的CyQUANT細(xì)胞增殖測(cè)試盒(kit)進(jìn)行了另一個(gè)細(xì)胞生存情況的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。CyQUANT可以給出比MTS更好的與培養(yǎng)基中實(shí)際細(xì)胞數(shù)目的相關(guān)性，其在相當(dāng)?shù)某潭壬戏从沉伺囵B(yǎng)基的總代謝活性，參見圖1B。
這些實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物在毫微摩爾的濃度范圍下(最大保護(hù)為100nM)，在不含血清的培養(yǎng)基中，對(duì)分化的PC12細(xì)胞顯示出強(qiáng)的劑量-依賴挽救關(guān)系。
采用MTS測(cè)定細(xì)胞的存活情況，我們看到了最大保護(hù)大約為30％(圖1A)。
采用CyQUANT來評(píng)價(jià)細(xì)胞的存活情況，我們所看到的最大援救大約為50％(圖1B)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其制藥上可接受的加成鹽類 (1)其中n為0或1；m為0或1；A代表O，N-R’或S-R’；B代表O或N-R’或S-R’或CH-R’；C代表O或N-R”或S-R”或CH-R”；-其中R’和R”各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；或C代表芳烷基，該芳基可以任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，C1-8-烷基，或具式的(CH2)k-芳基，其中的k為0，1或2，并且該芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4；或R1和R2各自獨(dú)立地代表具式的(CH2)k-雜芳基，其中的k為0，1或2，并且該雜芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1- 8-烷基)2，以及SO2NR3R4；-其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全飽和的5-8元環(huán)。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中n和m均為1。
3.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中A代表O。
4.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中的B代表N-R’，并且其中R’代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2。
5.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中的C代表CH-R’，并且其中的R’代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；
6.權(quán)利要求1-5任意一個(gè)中所述的化合物，其中R”為氫，并且其中的R’代表C1-8-烷基。
7.通式(II)的權(quán)利要求1的化合物 (II)其中R’代表氫或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基，C2-8-鏈炔基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-8-烷基，這些基團(tuán)可被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，以及N(C1-8-烷基)2；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫，C1-8-烷基，或式(CH2)k-芳基，其中k為0，1或2，并且該芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，或R1和R2各自獨(dú)立地代表式(CH2)k-雜芳基，其中的k為0，1或2，并且該雜芳基可任意地被選自下列的取代基一或多次取代羥基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基團(tuán)，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1-8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，-其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基，或R3和R4一起代表部分或完全飽和的5-8元環(huán)。
8.權(quán)利要求7中所述的化合物，其中R’代表氫或C1-8-烷基；R1代表氫或苯基；R2代表氫，芐基或苯基，其中芐基或苯基在3和/或4位上可任意地被選自下列的取代基一或兩次取代羥基，鹵素，NO2，CN，NH2，NH(C1- 8-烷基)，N(C1-8-烷基)2，以及SO2NR3R4，其中的R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或C1-8-烷基。
9.權(quán)利要求8中所述的化合物，所述的化合物為6-(4-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(4-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(3-硝基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；6-(3-氨基苯基)-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；7-苯基-呋喃并[3，2-c]-N-丁基-1，2，3，4-四氫吡啶；呋喃并[3，2-c]-N-己基-1，2，3，4-四氫吡啶；或它們制藥上可接受的鹽類。
10.含有治療有效劑量的權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)中所述化合物或其制藥上可接受鹽類以及至少一種制藥上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)中所述化合物用于制備治療或緩解或預(yù)防包括人類在內(nèi)的有生命動(dòng)物疾病或失調(diào)或狀況藥物的用途，這里所述的疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的活性有反應(yīng)。
12.權(quán)利要求11中所述的用途，其中的疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活化或作用加強(qiáng)有反應(yīng)。
13.權(quán)利要求11中所述的治療下述疾病的用途外周神經(jīng)、髓質(zhì)、脊柱索的創(chuàng)傷性損傷，大腦局部缺血神經(jīng)損傷，神經(jīng)疾病，外周神經(jīng)疾病，癡呆，Alzheimer’s疾病，Huntington’s疾病，Parkinson’s疾病，肌萎縮側(cè)硬化(ALS)，或任何其它有生命動(dòng)物(包括人類)神經(jīng)變性疾病或失調(diào)或狀況。
14.權(quán)利要求11中所述的用于預(yù)防因大腦局部缺血神經(jīng)損傷、神經(jīng)疾病、外周神經(jīng)疾病、癡呆、Alzheimer’s疾病、Huntington’s疾病、Parkinson’s疾病、肌萎縮側(cè)硬化(ALS)或任何其它有生命動(dòng)物(包括人類)神經(jīng)變性疾病或失調(diào)或狀況而引起的變性變化的用途。
15.治療或緩解或預(yù)防有生命動(dòng)物(包括人類)疾病或失調(diào)或狀況的方法，所述疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑的活性有反應(yīng)，該方法包括給予需要治療的有生命動(dòng)物(包括人類)治療有效劑量的權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)中所述化合物。
16.權(quán)利要求15中所述的方法，其中的疾病或失調(diào)或狀況對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活化或作用加強(qiáng)有反應(yīng)。
17.權(quán)利要求15中所述的治療外周神經(jīng)、髓質(zhì)、脊柱索的創(chuàng)傷性損傷，大腦局部缺血神經(jīng)損傷，神經(jīng)病，外周神經(jīng)病，癡呆，因癡呆引起的記憶損傷，Alzheimer’s疾病，Huntington’s疾病，Parkinson’s疾病，肌萎縮側(cè)硬化(ALS)，或任何其它有生命動(dòng)物(包括人類)神經(jīng)變性疾病或失調(diào)或狀況的方法。
18.權(quán)利要求15中所述的用于預(yù)防因大腦局部缺血神經(jīng)損傷、神經(jīng)病、外周神經(jīng)病、癡呆、Alzheimer’s疾病、Parkinson’s疾病、Huntington’s疾病、肌萎縮側(cè)硬化(ALS)、或眼部神經(jīng)變性疾病(包括遭受斑退化折磨的患者視網(wǎng)膜中的光感受器喪失、視網(wǎng)膜色素沉著(pigmentosa)、青光眼及相似的疾病)而引起的變性變化的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些稠合的雜環(huán)化合物和它們用于治療神經(jīng)變性疾病的用途以及它們用于損傷和毀壞的神經(jīng)變性的再生或預(yù)防的用途。
文檔編號(hào)A61P25/14GK1336929SQ00802708
公開日2002年2月20日 申請(qǐng)日期2000年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月19日
發(fā)明者D·彼德斯, M·戈隆伯格, A·莫勒 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司