專利名稱：苯并呋喃衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的苯并呋喃衍生物及其制備方法。具體地講，它涉及一種結(jié)構(gòu)式為
的苯并呋喃，或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，另一個為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個整數(shù)2或3。
尿頻(即，頻繁排尿)是一種縮減了有效的膀胱容量的一種癥狀，并在一個人的日常生活中引起了許多麻煩。由于排尿是由含尿膀胱的反射性收縮所引起，因此一種抑制該反射收縮的藥是可用于治療尿頻的。這種藥的一個典型的實例為黃酮哌酯(flavoxate)(化學(xué)名稱3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-8-羧酸2-哌啶子基乙基酯)[臨床藥理學(xué)雜志，第10卷，65-68頁(1970年)]。
作為各種研究的一個結(jié)果，我們目前已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或它的一種鹽對含尿膀胱的反射收縮具有有效的抑制活性。例如，當(dāng)通過將一種測試化合物用至雌鼠的十二指腸中來測定抑制活性時，本發(fā)明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃對含尿的膀胱的反射收縮的抑制活性比黃酮哌酯強10倍多。
本發(fā)明的化合物的有代表性實例包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一種鹵素原子(例如，氟，氯或溴);R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，且另一個為一種低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)(例如，芐基)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán));環(huán)A為苯基基團(tuán)或一種用低級烷基基團(tuán)(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，一種低級烷氧基基團(tuán)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或一種鹵素原子(例如，氟，氯或溴)取代的苯基基團(tuán);Y為氧原子或硫原子;且n為一個整數(shù)2或3。
在以上這些化合物中，一種較好的亞屬是包括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，甲基苯基，甲氧基苯基或氯代苯基，Y為氧原子或硫原子，且n為2或3。
另一較好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基，Y為氧原子或硫原子，且n為2或3。
更好的亞屬為結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中R1為氫或甲氧基，R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成哌啶子基基團(tuán)，環(huán)A為苯基，Y為硫原子，且n為2。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(2)或其一種鹽可以例如，通過結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃，其中X1為一種活性殘基，且R1和環(huán)A均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物，其中R2，R3，Y和n均如上定義反應(yīng)，或通過結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中R1，環(huán)A和Y均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物，其中X2為一種活性殘基，且R2，R3和n均如上定義反應(yīng)來制備。
在起始化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)中的活性殘基(X1或X2)的實例包括，例如，一種鹵素原子如氟，氯，溴，一種低級烷基磺酰氧基(alkayl sulfonyloxy)基團(tuán)如甲(烷)磺酰氧基基團(tuán)，或一種取代的或未取代的芳基磺酰氧基基團(tuán)如甲苯磺酰氧基基團(tuán)。起始化合物(Ⅲ)或(Ⅴ)的鹽的實例包括，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽等。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)及化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)或其鹽的反應(yīng)可在無酸接受體或有酸接受體存在下進(jìn)行。酸接受體的實例包括，例如，一種堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)，一種堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)，一種堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，一種堿金屬氫化物(例如，氫化鈉)，一種堿金屬烷酸鹽(例如，甲醇納或乙醇鈉)，三烷基胺(例如，三甲胺或三乙胺)或吡啶。低級鏈烷醇，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺和二甲基亞砜適合用作溶劑?？梢詢?yōu)選地選擇溫度在0℃至100℃下進(jìn)行這些反應(yīng)。
因此所得到的化合物(Ⅰ)通過一種傳統(tǒng)的方法(例如，酸處理)可很容易地轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
如上所述，化合物(Ⅰ)和其一種鹽對含尿膀胱的反射收縮具有有效的抑制活性。因此，化合物(Ⅰ)和其一種鹽對治療和/或預(yù)防帶有含尿膀胱或輸尿管的收縮功能失調(diào)，例如，尿頻(頻繁排尿)，尿痛(痛苦的排出)，夜尿癥(在晚上排泄)，遺尿(在晚上尿床)，膀胱過敏等的泌尿系統(tǒng)疾病是有用的。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以游離子形式或以其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的形式作為藥物應(yīng)用。化合物(Ⅰ)的鹽的實例包括無機酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽或硫酸鹽，和有機酸加成鹽如草酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽或甲烷磺酸鹽。
化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以用口服或非腸道給藥。對于口服，化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以以固體形式如片劑，粉末，膠囊或顆粒劑應(yīng)用，它可包含常用的載體，粘合劑，稀釋劑，崩解劑(disintegrators)，潤濕劑等。它們也可以以液體形式如水質(zhì)的或油質(zhì)的懸浮液，溶液，糖漿或酏劑應(yīng)用。另一方面，對于非腸道給藥，化合物(Ⅰ)或其一種鹽可以，例如，以注射液的形式給藥。
化合物(Ⅰ)或其一種鹽的劑量可以根據(jù)給藥途徑，病人的年齡，體重或病況等及需治療的疾病的種類和嚴(yán)重程度在一個較寬廣的范圍內(nèi)變動?？傊还茉鯓?，化合物(Ⅰ)或其一種鹽的較好的日劑量在0.01至100毫克/千克/天范圍內(nèi)，特別是在口服情況下為0.1至30毫克/千克/天，或在非經(jīng)腸道施用情況下為0.05至10毫克/千克/天。
起始化合物(Ⅱ)或(Ⅳ)可通過下述方法來制備。即，用一種還原劑(例如，氫化鋰鋁)還原結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃-7-羧酸化合物或其一種低級烷基酯，其中R1和環(huán)A均如上定義，得到化合物(Ⅳ)(Y＝氧原子)，并將該產(chǎn)物的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為活性殘基而給出起始化合物(Ⅱ)。再將化合物(Ⅱ)用硫酸脲處理而給出化合物(Ⅳ)(Y＝硫原子)。
貫穿說明書和權(quán)利要求書，術(shù)語“低級烷基”和“低級烷氧基”應(yīng)分別解釋為1至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基及1至4個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基。
實驗1(靜脈內(nèi)給藥)用尿(1.1克/千克，皮下給藥(S.C.))麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。切開腹部后，將一根導(dǎo)管插入含尿膀胱的末端中，該導(dǎo)管的一端連接至一個注射器。通過該注射器，以恒定的速度將一種生理鹽水溶液連續(xù)注射至該含尿膀胱中，并連續(xù)測定排尿的時間間隔。將一種溶于一種生理鹽水溶液中的測試化合物(劑量2毫克/千克)施用于股靜脈中。比較在施用該測試化合物之后所得到的排尿時間間隔與在施用前所得到排尿時間間隔，并根據(jù)“排尿時間間隔率”，它通過下列公式計算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
排尿時間間隔率＝ (在施用該測試化合物之后30分鐘內(nèi)所得到的最長的排尿時間間隔(分))/(在施用該測試化合物之前所得到的3個排尿時間間隔(分)的平均值)(結(jié)果)在表1中所示的全部化合物的排尿時間間隔率均大于1.4。
實驗2(十二指腸內(nèi)給藥)用尿烷(1.1克/千克，皮下給藥)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。以0.06毫升/分的速度將一種5%甘露醇水溶液連續(xù)注射至股靜脈中，并測定排尿時間間隔(分)。將一種溶于水中的測試化合物施用于十二指腸中。比較在施用該測試化合物之后所得到的排尿時間間隔與在施用前所得到的，并根據(jù)“排尿時間間隔率”，它通過下列公式計算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
排尿時間間隔率＝ (在施用該測試化合物之后2小時內(nèi)所得到的最長的排尿時間間隔(分))/(在施用該測試化合物之前2小時內(nèi)所得到的最長的排尿時間間隔(分))(結(jié)果)劑量為30毫克/千克的本發(fā)明的2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽的排尿時間間隔率為2.7。另一方面，劑量為100毫克/千克的黃酮哌酯鹽酸鹽的排尿時間間隔率為1.3。
實驗3(十二指腸內(nèi)給藥)用尿烷(1.1克/千克，皮下給藥)麻醉Sprague-Dawley雌鼠(體重200-300克)。在實驗期間在腎臟中所產(chǎn)生的尿通過插在兩根輸尿管中的一根聚乙烯管排出體外。另外，一根聚乙烯管通過尿道插入含尿膀胱中，且該聚乙烯管的一端與一個換能器相連，通過它測定膀胱內(nèi)壓的變化。含尿膀胱中裝滿一種生理鹽水溶液(0.5毫升)，并以一個53微克/千克/分的速度將溶于一種生理鹽水溶液中的氯貝膽堿連續(xù)注射至靜脈中。在證實有節(jié)奏的收縮連續(xù)至少30分鐘之后，以體積0.1毫升/100克將溶于蒸餾水中的一種測試化合物施用至十二指腸中。比較在施用該測試化合物之后所得到的收縮次數(shù)與在施用之前所得到的，并根據(jù)“抑制率(%)”，它通過下列公式計算，來測定該測試化合物對含尿膀胱的收縮的抑制活性。
(結(jié)果)劑量為30毫克/千克的本發(fā)明的2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽的抑制率為67%。另一方面，劑量為300毫克/千克的黃酮哌酯鹽酸鹽的抑制率為28%。
實施例1(1)將2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(40克)溶于四氫呋喃(300毫升)中，且在冰冷卻下將該溶液滴加至在四氫呋喃(130毫升)中的氫化鋰鋁(19.12克)的一種懸浮液中。在70℃下攪拌該混合物2小時后，將水加至該混合物中以分解過量的氫化鋰鋁及其復(fù)合物。濾去不溶物質(zhì)，并在減壓下濃縮濾液以除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，該溶液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。從乙酸乙酯和正己烷的一種混合液中重結(jié)晶殘余物，因此，得到7-羧甲基-2-苯基苯并呋喃(34.4克)。產(chǎn)率91%。熔點117.5-118.5℃。
(2)在冰冷卻下，將亞硫酸酰氯(0.65毫升)加至7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.0克)、吡啶(0.38毫升)和二氯甲烷(8毫升)的一種混合物中，并在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下濃縮該混合物以除去溶劑，且將殘余物溶于乙酸乙酯中。該溶液用水洗滌，干燥，且在減壓下濃縮以除去溶劑。從正己烷中重結(jié)晶殘余物，因此得到7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(0.9克)。產(chǎn)率83%。熔點72-73℃。
(3)將N-(2-巰基乙基)哌啶(0.73克)加至在四氫呋喃(3毫升)中的氫化鈉(60%油懸浮液)(0.2克)中，且向其中加入溶于四氫呋喃(3毫升)中的7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(1.21克)的一種溶液。在室溫下攪拌該混合物2小時，且再回流1小時。冷卻后，該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，并從乙醇中重結(jié)晶，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃草酸鹽(1.8克)。產(chǎn)率82%。熔點187-188℃。
實施例2回流7-氯代甲基-2-苯基苯并呋喃(7.0克)、硫脲(2.5克)、水(2毫升)和乙醇(38毫升)的一種混合物1.5小時。將在水(18毫升)中的氫氧化鈉(1.73克)的一種溶液加至該混合物中，并再回流該混合物1.5小時。冷卻后，該混合物用10%硫酸調(diào)節(jié)至pH3，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物(7-巰基甲基-2-苯基苯并呋喃)溶于乙醇(15毫升)中，并向其中加入4.7%氫氧化鉀-乙醇(100毫升)和N-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽(5.5克)。在60℃下攪拌該混合物1小時，并在減壓下濃縮。濃縮液用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。從異丙醇中重結(jié)晶殘余物，因此得到2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃(8.43克)。產(chǎn)率83%。熔點64.5-65.5℃。產(chǎn)物的鹽酸鹽，熔點196-197℃(從乙醇重結(jié)晶)。
實施例3至9
用如實施例2中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表2所示的化合物。
實施例10至14(1)用如實施例1～(1)中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表3所示的化合物。
(2)用如實施例1-(2)中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表4所示的化合物。
(3)用實施例2中所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到如表5所示的化合物。
實施例15將7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)溶于二甲基亞砜(10毫升)中，并向其中加入氫化鈉(60%油懸浮液)(0.57克)。在攪拌該混合物10分鐘之后，將N-(2-氯代乙基)哌啶鹽酸鹽(1.35克)加至該混合物中，并在室溫下攪拌該混合物4小時。該混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶，因此得到7-[(2-哌啶子基乙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃鹽酸鹽(1.32克)。產(chǎn)率51%。熔點135-136℃。
實施例16用如實施例15中所述的相同的方法處理7-羥甲基-2-苯基苯并呋喃(1.57克)、氫化鈉(60%油懸浮液)(0.57克)和N-(3-氯代丙基)哌啶鹽酸鹽(1.47克)，因此得到7-[(3-哌啶子基丙氧基)甲基]-2-苯基苯并呋喃草酸鹽(2.09克)。產(chǎn)率68%。熔點178.5-179.5℃(從甲醇中重結(jié)晶)。
起始化合物的制備制備1(1)通宵加熱在三氟乙酸中的5-氯-2-羥基苯甲酸(102克)和六亞甲基四胺(166克)。將稀鹽酸加至該混合物中，并加熱該混合物。冷卻后，通過過濾收集沉淀物，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酰(96.9克)。熔點218℃。
(2)將在第(1)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(193克)溶于甲醇中，且使該溶液用氧化氫飽和。將亞硫酰氯(100毫升)加至該溶液，并回流該混合物。冷卻后，通過過濾收集沉淀物，且干燥，因此得到5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(190克)。熔點132-134℃。
(3)加熱在第(2)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(3.0克)、2-溴代苯乙酸甲酯(3.44克)、碳酸鉀(8.28克)和二甲基甲酰胺的一種混合物。該混合物用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙醇中，并向其中加入氫氧化鉀(4.5克)?；亓髟摶旌衔铮胰缓笤跍p壓下濃縮以除去溶劑。將水加至殘余物中，并用鹽酸酸化該水質(zhì)混合物。該混合物用乙酸乙酯萃取，且干燥萃取液，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將二甲苯和對甲苯磺酸加至殘余物中，并回流該混合物。該混合物在減壓下濃縮以除去溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。該溶液用水洗滌，干燥，并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物在異丙醚中重結(jié)晶，因此得到5-氯-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(2.32克)。熔點255-258℃。
用如第(1)至(3)節(jié)中所述的相同的方法處理2-羥基-5-甲氧基苯甲酸(15克)，因此得到5-甲氧基-2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(10.8克)。熔點185-187℃。
(4)將10%鈀-碳(500毫克)和甲酸銨(1.6克)加至在第(3)中所得到的產(chǎn)物(1.46克)、1，2-亞乙基二醇單乙基醚和甲醇中，并在40至45℃下加熱該混合物。過濾該混合物，濾液在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并洗滌該溶液，干燥，且在減壓下濃縮以除去溶劑，因此得到2-苯基苯并呋喃-7-羧酸(1.0克)。熔點212-214℃。
制備2(1)在室溫下攪拌5-氯-3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(73.2克)、1，2-亞乙基二醇(350毫升)和三甲基氯硅烷(129毫升)的混合物2小時。將該反應(yīng)混合物倒入一種碳酸氫鈉飽和水溶液和三乙胺的一種混合物中，并用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑，因此得到黃色粉末5-氯-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(86克)。
(2)將在第(1)節(jié)中得到的產(chǎn)物(86克)溶于甲醇(700毫升)和四氫呋喃(50毫升)的一種混合物中，并向其中加入三乙胺(70毫升)和10%鈀-炭(7克)。該混合物在大氣壓下催化氫化。過濾該反應(yīng)混合物，并濃縮濾液以除去溶劑。將10%鹽酸加至殘余物中，并濃縮該混合物。將水加至殘余物中，該含水混合物用乙酯萃取。干燥萃取液，并濃縮以除去溶劑。收集所產(chǎn)生的結(jié)晶物，用冷的乙醇洗滌，并干燥，因此得到無色針狀結(jié)晶物3-甲酰-2-羥基苯甲酸甲酯(5.1克)。熔點82-84℃。
(3)在70-80℃下加熱在第(2)節(jié)中所得到的產(chǎn)物(2.0克)，α-溴-對氯苯乙酸甲酯(3.51克)、碳酸鉀(5.55克)和二甲基甲酰胺(60毫升)的一種混合物15分鐘，并在100℃下再加熱10分鐘。過濾該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯洗滌。合并洗滌液和濾液，并將水加至該混合物中。用10%鹽酸酸化該混合物。收集有機層，且用乙酸乙酯萃取含水層。合并該有機層和萃取液，用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(30毫升)中，并向其中加入氫氧化鉀(3.25克)?；亓髟摶旌衔?小時。濃縮該混合物以除去溶劑。并將水加至殘余物中。(該)含水混合物用10%鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，并濃縮以除去溶劑。將二甲苯(100毫升)和對甲苯磺酸(150毫克)加至殘余物中，并回流該混合物1小時。冷卻后，將乙酸乙酯加至該混合物中，且用水洗滌該混合物，干燥，并濃縮以除去溶劑。從乙酸乙酯中重結(jié)晶殘余物，因此得到無色針狀結(jié)晶物2-(4-氯代苯基)苯并呋喃-7-羧酸。熔點228-230℃。
用如上所述的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，因此得到下列化合物。
ⅰ)2-(4-甲基苯基)苯并呋喃-7-羧酸熔點227-229℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶)。
ⅱ)2-(4-甲氧基苯基)并苯并呋喃-7-羧酸熔點249-250.5℃(從四氫呋喃和異丙醚中重結(jié)晶)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃衍生物或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，且另一個為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個整數(shù)2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1為氫原子，1至4個碳原子的一種烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為1至4個碳原子的烷基基團(tuán)，且另一個為1至4個碳原子的一種烷基基團(tuán)或7至8個碳原子的一種苯基-烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基(pyrrolidino)基團(tuán)，哌啶子基基團(tuán)或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基基團(tuán)，甲基苯基基團(tuán)，甲氧基苯基基團(tuán)或氯代苯基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1為氫原子，甲氧基或氯，R2為甲基或乙基，R3為甲基，乙基或芐基，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成吡咯烷子基，哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)，環(huán)A為苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基或4-氯代苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于其中R1為氫或甲氧基，R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成哌啶子基基團(tuán)，環(huán)A為苯基，Y為硫原子，且n為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為2-苯基-5-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其為2-苯基-7-(2-哌啶子基乙基硫代甲基)苯并呋喃或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥物組成，它包括藥物有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物和其一種藥物學(xué)上可接受的載體。
8.一種制備結(jié)構(gòu)式，
的一種苯并呋喃衍生物或其一種藥物學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1為氫原子，一種低級烷氧基基團(tuán)或一種鹵素原子，R2和R3之一為一種低級烷基基團(tuán)，且另一個為一種低級烷基基團(tuán)或一種苯基-低級烷基基團(tuán)，或R2和R3與相鄰的氮原子結(jié)合而形成一種單雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)A為一種取代的或未取代的苯基基團(tuán)，Y為氧原子或硫原子，且n為一個整數(shù)2或3，它包括步驟[Ⅰ]-(a)使結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中X1為一種活性殘基，且R1和環(huán)A均如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物或其一種鹽，其中R2，R3，Y和n均如上定義反應(yīng);或-(b)使結(jié)構(gòu)式
的一種苯并呋喃化合物，其中R1，環(huán)A和Y均勻如上定義，與結(jié)構(gòu)式
的一種胺化合物或其一種鹽，其中X2為一種活性殘基，且R2，R3和n均如上定義反應(yīng)，且(Ⅱ)如果需要，再將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其一種藥物學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式
文檔編號C07D307/79GK1031840SQ8810649
公開日1989年3月22日 申請日期1988年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月4日
發(fā)明者飯島郁夫, 大関正勝, 雑賀豐, 石徹, 野坂邦雄 申請人:田辺制藥株式會社