提高藥物和膳食補(bǔ)充劑的生物利用度的方法和產(chǎn)品的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/792, 700 號(hào)，題目為"MTH0DANDPRODUCTSFORENHANCINGDRUGANDDIETARYSUPPLEMENT BIOAVAILABILITY"的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式被納入。
技術(shù)領(lǐng)域 [0003] 和【背景技術(shù)】
[0004] 本發(fā)明設(shè)及藥物和膳食補(bǔ)充劑一-包括營(yíng)養(yǎng)食品（nutraceutical) -一的口服給 藥。藥物和膳食補(bǔ)充劑的效力部分取決于其在口腔消化或肛口吸收之后的生物利用度。通 常，術(shù)語(yǔ)生物利用度化ioavail油ility)是給定劑量的未改性藥物通過(guò)消化道的內(nèi)壁吸收 到體循環(huán)中的部分并且也是給定劑量的未改性藥物通過(guò)消化道的內(nèi)壁吸收到體循環(huán)中的 速率。膳食補(bǔ)充劑的生物利用度也是類似的，并且通常定義為給定的物質(zhì)中能夠被吸收并 用于用途或儲(chǔ)存的比例。在藥理學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)中，生物利用度通過(guò)計(jì)算藥物或膳食補(bǔ)充劑濃 度時(shí)間分布圖的曲線下面積（AUC)而測(cè)量。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽(yáng)0化]在本發(fā)明中，藥物和膳食補(bǔ)充劑的生物利用度通過(guò)d-粉防己堿家族藥物的特定 成員的同時(shí)給藥而提高。d-粉防己堿家族成員具有W下結(jié)構(gòu)式：
[0006]
[0007] 其中Ri和R/為相同或不同的短鏈碳基配體，包括但不限于，邸3、CO2CH3或H;且 Rz為CH3或C2?;且R3為CH3或氨；且其中所述化學(xué)結(jié)構(gòu)在C-r手性碳位置具有"S"異構(gòu) 構(gòu)型。
【具體實(shí)施方式】
[0008] d-粉防己堿家族的優(yōu)選成員包括W下代表性實(shí)例，其并非意圖窮舉：d-粉防己 堿、異粉防己堿、鶴氏唐松草堿、小築胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和 防己諾林堿。在所有運(yùn)些實(shí)例中，Ri和Ri'構(gòu)成甲基基團(tuán)?；鶊F(tuán)中發(fā)生的變化在于Rz和Rs 可構(gòu)成甲基基團(tuán)或氨，且該化合物在C-I和c-r手性碳位置處的異構(gòu)構(gòu)型為R(右旋）或 S(左旋）。關(guān)于R和S構(gòu)型的規(guī)則可參見MorrisonandBoyd，"0rganicQiemistry,"第 4版，copyri曲t1983byAllynandBacon,第138-141頁(yè)。此外，鶴式唐松草堿在C-5位 置處包括甲氧基。
[0009] 最優(yōu)選的要求保護(hù)的粉防己堿家族成員為d-粉防己堿。提取和/或純化d-粉防 己堿的方法公開于美國(guó)專利6, 218, 541和出版的專利申請(qǐng)第2011/0105755號(hào)中。
[0010] 藥物和膳食補(bǔ)充劑W不同的速率通過(guò)消化道的內(nèi)壁被吸收。d-粉防己堿家族成員 的同時(shí)給藥提高此吸收的程度和速率的程度也將相應(yīng)地變化。通過(guò)同時(shí)使用d-粉防己堿 家族成員，那些具有快速且更完全的吸收速率的藥物和膳食補(bǔ)充劑在生物吸收和生物利用 度方面可顯示出小的改善或沒有改善。然而，許多具有較低的且較不完全的生物吸收和生 物利用度速率的藥物和膳食補(bǔ)充劑在運(yùn)種同時(shí)使用的情況下將顯示出改善。
[0011] d-粉防己堿家族成員和藥物或膳食補(bǔ)充劑可一起配制成單一制劑，或者它們可單 獨(dú)配制且同時(shí)給藥或W足夠接近地聚集在一起使得其同時(shí)存在于消化道內(nèi)的方式給藥，或 者它們可配制為使得d-粉防己堿家族成員位于消化道的內(nèi)壁而同時(shí)藥物或膳食補(bǔ)充劑被 消化。d-粉防己堿家族成員和藥物或膳食補(bǔ)充劑可單獨(dú)配制但是作為"試劑盒化it)"的部 分出售。d-粉防已堿家族成員和藥物或膳食補(bǔ)充劑的用量比將隨著患者且根據(jù)所用的藥物 或膳食補(bǔ)充劑在約0.04:1至約170:1的范圍內(nèi)變化。更通常的范圍為約1:1至約100:1， 更優(yōu)選為25:75至75:25。
[0012] 據(jù)認(rèn)為，在將藥物或膳食補(bǔ)充劑同時(shí)或同一天給藥時(shí)，最佳的劑量方法為W約50 至約1000 mg/平方米/天、更優(yōu)選250-700且最優(yōu)選約500的口服劑量將d-粉防己堿家族 成員進(jìn)行給藥，（可能地每天2至4次劑量）。d-粉防己堿家族成員的劑量水平將隨基于 患者和所用的藥物或膳食補(bǔ)充劑的情況而變化。在d-粉防己堿家族成員給藥過(guò)程中，藥物 或膳食補(bǔ)充劑W常規(guī)劑量水平一次或多次給藥（鑒于粉防己堿家族成員在生物利用度方 面的影響，可稍微較少）。
[0013]d-粉防己堿家族雙芐基異哇嘟具有兩個(gè)氮位點(diǎn)且因此可W游離堿形式或作為單 酸鹽或二酸鹽存在。由于藥物成分的鹽形式的增加的溶解度，鹽形式W配制的藥物組合物 的形式使用。因此，活性成分更快溶解并且更快速地進(jìn)入血流中。游離堿形式不溶于水。然 而，目前令人驚異地被同事發(fā)現(xiàn)，d-粉防己堿家族成員的游離堿制劑基本上與該族的二酸 鹽成員一樣被快速地吸收到血流中。因此，我們提出在我們的制劑中使用d-粉防己堿家族 成員的游離堿或二酸鹽。
[0014] 優(yōu)選的制劑包含與合適的藥物載體結(jié)合的d-粉防己堿家族的成員。藥物載體可 為液體或固體組合物。液體載體將優(yōu)選包含水，可能地還有其他成分例如25%簇甲基纖維 素。所用的固體載體或稀釋劑可為預(yù)膠凝淀粉、微晶纖維素等。還可W與其他成分例如膠 體二氧化娃、十二烷基硫酸鋼和硬脂酸儀一起配制。
[0015] 200mg膠囊、片劑或液體劑量制劑是最優(yōu)選的。對(duì)于190英鎊六英尺高的患者而 言，最優(yōu)選的約SOOmg/平方米/天的劑量大體上為1000 mg/每天。運(yùn)樣一個(gè)患者可在所述 天內(nèi)通過(guò)攝取5個(gè)膠囊來(lái)實(shí)現(xiàn)劑量需求，例如早上3個(gè)且晚上2個(gè)，或分散在所述天內(nèi)一次 一個(gè)。125英鎊重量5英尺6英寸的較小的人在所述天內(nèi)將需要4個(gè)200mg膠囊。
[0016] 當(dāng)然，應(yīng)理解，前述是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，且在不脫離本發(fā)明精神的情況下可 W使用變型方案，如所附的權(quán)利要求書中提出的，按照專利法的原則解釋。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高藥物和膳食補(bǔ)充劑的生物利用度的方法，包括： 藥物或膳食補(bǔ)充劑與具有以下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成員的藥物共同給藥：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員選自d-粉防己堿、異粉防己堿、 鶴式唐松草堿、小檗胺、密花藤胺、亮花木堿、黃皮樹堿、乙基防己諾林堿和防己諾林堿。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述d-粉防己堿家族成員是d-粉防己堿。4. 權(quán)利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補(bǔ)充劑一起使用。5. 權(quán)利要求4的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述膳食補(bǔ)充劑一起配制成單個(gè)制 劑。6. 權(quán)利要求3的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。7. 權(quán)利要求6的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物一起配制成單個(gè)制劑。8. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與藥物一起使用。9. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與膳食補(bǔ)充劑一起使用。10. 權(quán)利要求1的方法，其中藥物或膳食補(bǔ)充劑通常具有的生物利用度速率位于多種 藥物或膳食補(bǔ)充劑的生物利用度速率等級(jí)上的較慢和/或較不完整的三分之一部分。11. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補(bǔ)充劑一起配制 成單個(gè)制劑。12. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補(bǔ)充劑分別配制 并且同時(shí)給藥或者足夠接近地一起給藥使得MRSA同時(shí)暴露于二者。13. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補(bǔ)充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補(bǔ)充劑之比在約〇. 04至170的范圍內(nèi)的使用比例給藥。14. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補(bǔ)充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補(bǔ)充劑之比在約1至 100的范圍內(nèi)的使用比例給藥。15. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族成員與所述藥物或膳食補(bǔ)充劑以d-粉防 己堿家族成員與藥物或膳食補(bǔ)充劑之比在25 :75至75 :25的范圍內(nèi)的使用比例給藥。16. 權(quán)利要求1的方法，其中d-粉防己堿家族以約50至約1000 mg每平方米每天的口 服劑量給藥約4至約14天的時(shí)間，并且然后所述藥物或膳食補(bǔ)充劑在所述的4至14天內(nèi) 以常規(guī)劑量水平給藥一次或多次。17. 權(quán)利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族以約250-700mg每平方米每天的口服劑 量給藥約4至約14天的時(shí)間。18. 權(quán)利要求11的方法，其中d-粉防己堿家族以約500mg每平方米每天的口服劑量給 藥約4至約14天的時(shí)間，每天分成二至四次劑量。19. 一種膳食補(bǔ)充劑組合物，包含膳食補(bǔ)充劑與具有以下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成 員：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。20. -種試劑盒，包含膳食補(bǔ)充劑以及含有具有以下結(jié)構(gòu)式的d-粉防己堿家族成員的 制劑：其中&和R /相同或不同，為短鏈碳基配體，包括但不限于CH3、CO2CH3或H ;并且R 2是 鞏或C 2H5;并且R 3是CH 3或氫，并且其中所述結(jié)構(gòu)式在C-Γ手性碳位置具有"S"異構(gòu)構(gòu) 型。
【專利摘要】通過(guò)將藥物或膳食補(bǔ)充劑與一種或多種d-粉防己堿家族成員共同給藥來(lái)提高所述藥物或膳食補(bǔ)充劑的生物利用度。
【IPC分類】A61K31/47, A01N43/42, A61K31/44
【公開號(hào)】CN105357966
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480028482
【發(fā)明人】D·L·巴涅特
【申請(qǐng)人】Cba制藥公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2014年3月12日
【公告號(hào)】EP2986122A1, US9345257, US20140275140, WO2014150935A1