一種單分子星型共聚物納米顆粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種單分子聚(丙交酯?co?己內(nèi)酯)?b?聚乙二醇納米顆粒及其制備方法，由聚(丙交酯?co?己內(nèi)酯)?b?聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通過自組裝形成，聚(丙交酯?co?己內(nèi)酯)?b?聚乙二醇星型共聚物由多羥基籠型倍半硅氧烷POSS?(OH)32引發(fā)丙交酯與己內(nèi)酯共聚合后，再與端甲氧基聚乙二醇羧酸偶聯(lián)得到。該單分子聚(丙交酯?co?己內(nèi)酯)?b?聚乙二醇納米顆粒，粒徑在15～20nm之間；納米顆粒結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，生物相容性好，可負(fù)載抗癌藥物，在制備藥物載體領(lǐng)域具有應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種單分子星型共聚物納米顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明公開一種單分子星型共聚物納米顆粒及其制備方法，涉及生物醫(yī)用材料技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高聚物納米膠束作為化療藥物載體在惡性腫瘤治療領(lǐng)域具有光明前景。注射劑型 的納米膠束隨血液循環(huán)，可穿過身體組織的屏障，到達(dá)腫瘤部位，使藥物在病灶位置釋放， 大大提高藥物的生物利用度，并且降低了毒副作用。因此研發(fā)結(jié)構(gòu)規(guī)整、尺寸可控、靶向輸 送、條件控釋的納米膠束藥物載體具有重要意義。通過線性雙親性共聚物的自組裝制備納 米膠束是目前的研究熱點，但是多分子納米膠束在稀溶液中不穩(wěn)定，會解離成無載藥能力 的單分子。另外，純物理載藥方式不穩(wěn)定，具有藥物泄露、突釋、藥效降低等問題。
[0003] 近年來，星型共聚物納米膠束由于其穩(wěn)定性，不受溶液稀釋等因素的影響，同時具 有粒徑分布窄、容易修飾、緩解突釋等優(yōu)點，引起了人們的關(guān)注。人們先后選擇含多官能團(tuán) 的小分子、超支化聚醚、超支化聚酯Bolton H40、樹枝狀(或超支化)聚酰胺-胺等作為內(nèi)核 合成星型聚合物納米膠束。
[0004] 目前，研究者大多選用籠型齊聚倍半硅氧烷(P0SS)合成結(jié)構(gòu)規(guī)整性聚合物。P0SS 是一類由Si-Ο聯(lián)接物為內(nèi)部骨架、外部連接有機(jī)基團(tuán)的納米級三維體系，直徑為1~3nm。 P0SS作為星型聚合物的核，具有下述優(yōu)點：①生物相容性好;②結(jié)構(gòu)高度對稱，由于其剛性 籠型骨架的主導(dǎo)作用，使所合成的單分子納米膠束更加穩(wěn)定;③可進(jìn)一步功能化形成多條 臂，有利于載藥量的提高;④性能穩(wěn)定、耐高溫、機(jī)械強(qiáng)度好;⑤尺寸小、排泄容易;⑥合成簡 單、條件容易控制、單分散性好。
[0005] 在納米藥物載體的合成中，為了保證材料的生物相容性和可降解性，人們常常選 擇聚乳酸作為內(nèi)核。然而純聚乳酸結(jié)晶性較強(qiáng)，不僅降解慢，而且不利于載藥率的提高。為 了提高降解速率，研究者們又選用聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物代替純聚乳酸，但是共聚物 柔順性差，降解產(chǎn)物乙醇酸的酸性太強(qiáng)，對人體產(chǎn)生生理副作用。
[0006] 因此，增強(qiáng)納米膠束的穩(wěn)定性，提高載藥率，實現(xiàn)納米顆粒粒徑的控制，降低納米 藥物載體的副作用是目前亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決目前納米膠束的上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇納米顆粒及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明提供的一種單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇納米顆粒，由聚(丙 交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通過自組裝形成，聚（丙交酯-co-己 內(nèi)酯)-b_聚乙二醇星型共聚物由多羥基籠型倍半硅氧烷POSS_(OH) 32引發(fā)丙交酯與己內(nèi)酯 共聚合后，再與端甲氧基聚乙二醇羧酸偶聯(lián)得到。
[0009] 本發(fā)明提供的一種單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇納米顆粒的制備方 法，包括以下步驟：
[0010] 1)將籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷與縮水甘油在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后沉淀產(chǎn)物， 干燥后得到多羥基籠型倍半硅氧烷p〇ss-(〇H) 32;
[0011] 2)以步驟1)得到的多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作為引發(fā)劑，加入催化劑， 引發(fā)丙交酯與己內(nèi)酯的開環(huán)聚合，得到星型聚(丙交酯-CO-己內(nèi)酯）；
[0012] 3)將端甲氧基聚乙二醇與丁二酸酐在有機(jī)溶劑中開環(huán)反應(yīng)得到端甲氧基聚乙二 醇羧酸，將得到的端甲氧基聚乙二醇羧酸與步驟2)得到的星型聚(丙交酯-CO-己內(nèi)酯)在催 化劑和脫水劑作用下進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇 星型共聚物；
[0013] 4)將步驟3)得到的單分子聚(丙交酯-CO-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有 機(jī)溶劑，得到溶液，將溶液滴加到超純水中，攪拌后在超純水中透析，得到單分子聚（丙交 酯-CO-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0014] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷與縮水甘油的摩爾比為1: 16,有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在攪拌條件下，40~50°C下反應(yīng)。 [00 15]進(jìn)一步的，在步驟2)中，在120-145Γ下反應(yīng)，催化劑為乳酸鋅，丙交酯與己內(nèi)酯的 摩爾比為1:9-9:1。
[0016]進(jìn)一步的，在步驟2)中，多羥基籠型倍半硅氧烷POSS_(OH)32與丙交酯與己內(nèi)酯的 重量之和的質(zhì)量比為1:39-1:23。
[0017] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，催化劑的用量占丙交酯和己內(nèi)酯重量之和的0.15%。
[0018] 進(jìn)一步的，在步驟3)中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或DMF，端甲氧基聚乙二醇的數(shù)均分 子量為700-800,催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)，脫水劑為3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)， 星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)與端甲氧基聚乙二醇羧酸的質(zhì)量比為1:2。
[0019] 進(jìn)一步的，在步驟4)中，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或DMF，在在超純水中攪拌6-8h，然后 在超純水中透析3天，每隔4小時換一次透析液。
[0020] 進(jìn)一步的，本發(fā)明的聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒應(yīng)用于制備藥 物載體。
[0021] 本發(fā)明提供的一種單分子聚(丙交酯-CO-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒在制備藥 物載體中的應(yīng)用如下:將抗微管藥物溶解在有機(jī)溶劑中，得到抗微管藥物溶液，將單分子聚 (丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒冷凍干燥，然后加入到抗微管藥物溶液中，在超 純水中透析，以除去納米顆粒表面游離的抗微管藥物，得到載藥納米顆粒。
[0022]進(jìn)一步的，抗微管藥物為紫杉醇，有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)。
[0023]進(jìn)一步的，抗微管藥物的濃度為1.5mg/mL，將載藥納米顆粒在1M的HC1中降解，分 析載藥率。
[0024]進(jìn)一步的，改變多羥基籠型倍半硅氧烷POSS_(OH)32與丙交酯與己內(nèi)酯的質(zhì)量比可 以調(diào)節(jié)得到納米顆粒的尺寸。
[0025] 進(jìn)一步的，己內(nèi)酯成分越多，疏水性越強(qiáng)，柔順性越好。
[0026] 本發(fā)明中多羥基籠型倍半硅氧烷POSS_(OH)32的結(jié)構(gòu)式如下：
[0028]本發(fā)明一具體實施例中聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇共聚物的合成路線圖 如下：
[0030] 采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果在于：
[0031] 1.合成多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH)32,以此為核合成星型共聚物，籠型倍半 硅氧烷結(jié)構(gòu)穩(wěn)定;同時由于支化結(jié)構(gòu)，分子內(nèi)具有空腔結(jié)構(gòu)，利于提高藥物負(fù)載率。
[0032] 2.以丙交酯與己內(nèi)酯共聚物作為納米顆粒內(nèi)層，破壞了聚丙交酯的結(jié)晶性，增加 了鏈段柔順性，減少了降解產(chǎn)物的毒副作用。
[0033] 3.乳酸鋅作為丙交酯與己內(nèi)酯開環(huán)聚合的催化劑，生物相容性好，避免了錫催化 劑的毒性。
[0034] 4.單分子納米顆粒在稀溶液中較穩(wěn)定，作為注射型藥物載體，可減少藥物的泄露。
【附圖說明】
[0035]圖1為多羥基籠型倍半硅氧烷POSS_(OH)32的1H-核磁譜圖；
[0036]圖2為聚(丙交酯-c〇-己內(nèi)酯)_b_聚乙二醇納米顆粒的掃描電鏡圖。
【具體實施方式】
[0037]下面結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實施 例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0038] 實施例1:
[0039] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50 °C，反應(yīng)24小時后降至25后。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0040] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(0H) 32,圖1 為多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(0H)32的1H-核磁譜圖，在化學(xué)位移0.3-0.8處質(zhì)子峰為連接 在Si原子上α位上亞甲基的信號，化學(xué)位移1.5-1.7為聯(lián)結(jié)Si原子上β位上亞甲基的質(zhì)子峰， 化學(xué)位移2.5-3.0為連接在Ν原子上α位上亞甲基的質(zhì)子峰，化學(xué)位移3.5-3.8為連接在氧原 子上的亞甲基和C-H的峰。結(jié)果表明，縮水甘油已經(jīng)與籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷發(fā)生開 環(huán)反應(yīng)，證明成功合成了多羥基籠型倍半硅氧烷。
[0041 ]向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷〇.3g，D，L-丙交酯1.44g(0.01mol)和 10.26g(0.09mol)己內(nèi)酯和乳酸鋅0.0176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌 熔融5min，然后在135°C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重 復(fù)三次，得淡黃色液體，真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0042] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0043]向1 OOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0044] 將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇星型共聚物溶于DMF配成溶液，用注 射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透析3天， 每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚（丙交酯-co-己 內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。圖2為聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的掃描電 鏡圖。
[0045] 將紫杉醇溶解在5mL二氧六環(huán)中，配成濃度為1.5mg/mL的溶液，再加入20mg冷凍干 燥后的聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒，在超純水中透析8小時，以除去納米 顆粒表面游離的紫杉醇，得到載藥納米顆粒。將載藥納米顆粒在1M的HC1溶液中降解，分析 紫杉醇的濃度，分析得到載藥率為14.8%。
[0046] 實施例2:
[0047] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至40°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0048] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0049] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯2.88g和9.12g己內(nèi)酯 和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在120°C油浴下攪拌熔融5min，然后在120°C 下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0050] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0051 ]向1 OOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0052]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0053] 實施例3:
[0054] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加 44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0055] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0056] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯4.32g和7.98g己內(nèi)酯 和乳酸鋅0.0176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在145 °C油浴下攪拌熔融5min，然后在145 °C 下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0057] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于DMF，加入丁二酸酐10g，45 °C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0058]向100mL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。
[0059] 將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0060] 實施例4:
[0061 ] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至40°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0062] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。 [0063]向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯5.76g和6.84g己內(nèi)酯 和乳酸鋅0.0176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在145 °C油浴下攪拌熔融5min，然后在145 °C 下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0064] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0065]向1 OOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0066]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0067] 實施例5:
[0068] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至45°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0069] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0070] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯7.20g和5.70g己內(nèi)酯 和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135°C 下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0071] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0072]向lOOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0073]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0074] 實施例6:
[0075] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加 44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0076] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 用乙醚沉淀產(chǎn)物，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷poss-(oh) 32。
[0077] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L_丙交酯8.64g和4.56g己內(nèi)酯 和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135°C 下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體， 真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0078] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0079]向100mL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0080]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0081 ] 實施例7:
[0082] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0083] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 減壓加熱除去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0084]向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯10.08g和3.42g己內(nèi) 酯和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135 °C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液 體，真空干燥得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）；
[0085] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0086]向1 OOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0087]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0088] 實施例8:
[0089] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0090] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 減壓加熱除去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0091] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷〇.3g，D，L-丙交酯11.52g和2.28g己內(nèi) 酯和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135 °C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液 體，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己內(nèi)酯）；
[0092] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0093]向100mL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0094]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0095] 實施例9:
[0096] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0097] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 減壓加熱除去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH)32〇
[0098]向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.3g，D，L-丙交酯12.96g和1.14g己內(nèi) 酯和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135 °C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液 體，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己內(nèi)酯）；
[0099] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0?00]向100mL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0101]將單分子聚（丙交酯- C〇-己內(nèi)酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0102] 實施例10:
[0103] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。 [0104] 將8.88g(0.01 mol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 減壓加熱除去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0105] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷〇.4g，D，L-丙交酯1.44g和10.26g己內(nèi) 酯和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135 °C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液 體，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己內(nèi)酯）；
[0106] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[01 07]向1 OOmL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。
[0108] 將單分子聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）-b-聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0109] 實施例11:
[0110] 室溫下將18g去離子水、8ml正丙醇、2ml乙腈、0.4ml四乙基氫氧化銨加入100ml三 口燒瓶中，攪拌使溶液充分混合。然后在劇烈的攪拌下慢慢滴加44.2g的γ -氨丙基三乙氧 基硅烷，10分鐘滴加完畢。將溫度升至50°C，反應(yīng)24小時后降至25°C。用四氫呋喃將產(chǎn)物晶 析出來得白色固體粉末，再用四氫呋喃清洗3次抽濾。最后放到100°C的真空箱中烘干。
[0111] 將8.88g(0.0 lmol)上述白色粉末溶解在二氧六環(huán)中，配成濃度為8. Owt %的溶液， 然后將上述溶液緩慢滴加到11.84g(0.16mol)的縮水甘油中，40~50°C下攪拌反應(yīng)3小時。 減壓加熱除去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，得到多羥基籠型倍半硅氧烷P0SS-(OH) 32〇
[0112] 向圓底燒瓶中加入多羥基籠型倍半硅氧烷0.5g，D，L-丙交酯1.44g和10.26g己內(nèi) 酯和乳酸鋅〇.〇176g。抽真空-充氮?dú)?，循環(huán)三次，在135°C油浴下攪拌熔融5min，然后在135 °C下反應(yīng)24h。將得到的產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液 體，真空干燥得到星型聚(丙交酯- co-己內(nèi)酯）；
[0113] 將數(shù)均分子量為700~800的端甲氧基聚乙二醇80g溶于二氧六環(huán)，加入丁二酸酐 10g，45°C下反應(yīng)8小時后得到端甲氧基聚乙二醇羧酸，溶液冷卻至室溫備用。
[0114]向100mL圓底燒瓶中加入上述得到的星型聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）2.4g，端甲氧基 聚乙二醇羧酸4.8g，再加入4-二甲氨基吡啶(01^)1.58、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0(：〇 1.8g，進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物。 [0115]將單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b_聚乙二醇星型共聚物溶于二氧六環(huán)配成溶 液，用注射器吸入該溶液，緩慢滴加到超純水中，攪拌6小時后裝入透析袋中，在超純水中透 析3天，每4小時更換透析液。將透析袋中的納米顆粒溶液冷凍干燥，得到單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。
[0116]用四氫呋喃(THF)溶解聚合物樣品，以THF為流動相，流量1.0mL/min，以聚苯乙烯 為標(biāo)樣，通過GPC法測定聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇的數(shù)均分子量(Mn)和重均分子 量(Mw)和多分散系數(shù)(Mw/M n)，表1為實施例1-9中所合成的聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙 二醇的分子量測定結(jié)果。
[0117]表1聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b_聚乙二醇的分子量測定
【主權(quán)項】
1. 一種單分子聚（丙交酯-CO-己內(nèi)酯）-b-聚乙二醇納米顆粒，其特征在于，由聚（丙交 酯-C0-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物在水溶液中通過自組裝形成，所述聚（丙交酯-C0-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物由多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH) 32引發(fā)丙交酯與己內(nèi) 酯共聚合后，再與端甲氧基聚乙二醇羧酸偶聯(lián)得到。2. -種單分子聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟： 1) 將籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷與縮水甘油在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后沉淀產(chǎn)物，干燥 后得到所述多羥基籠型倍半硅氧烷P〇SS-(OH) 32; 2) 以步驟1)得到的所述多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH)32作為引發(fā)劑，加入催化劑， 引發(fā)丙交酯與己內(nèi)酯的開環(huán)聚合，得到星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯）； 3) 將端甲氧基聚乙二醇與丁二酸酐在有機(jī)溶劑中開環(huán)反應(yīng)得到端甲氧基聚乙二醇羧 酸，將所述端甲氧基聚乙二醇羧酸與步驟2)得到的所述星型聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)在催化 劑和脫水劑作用下進(jìn)行酯化偶聯(lián)反應(yīng)，得到單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯）-b-聚乙二醇星 型共聚物； 4) 將步驟3)得到的所述單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇星型共聚物溶于有 機(jī)溶劑，得到溶液，將所述溶液滴加到超純水中，攪拌后在超純水中透析，得到所述單分子 聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒。3. -種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于:在步驟1)中，所述籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷與所述縮水甘油的摩爾 比為1:16,所述有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或DMF，在攪拌條件下，40~50°C下反應(yīng)。4. 一種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于:在步驟2)中，在120-145Γ下反應(yīng)，所述催化劑為乳酸鋅，所述丙交酯與 所述己內(nèi)酯的摩爾比為1:9-9:1。5. -種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于:在步驟2)中，所述多羥基籠型倍半硅氧烷POSS-(OH) 32與丙交酯與己內(nèi)酯 的重量之和的質(zhì)量比為1:39-1:23。6. -種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于：在步驟2)中，所述催化劑的用量占所述丙交酯和己內(nèi)酯重量之和的 0.15%〇7. -種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于:在步驟3)中，所述有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或DMF，所述端甲氧基聚乙二醇的 數(shù)均分子量為700-800,所述催化劑為4-二甲氨基吡啶，所述脫水劑為3-二環(huán)己基碳化二亞 胺，所述星型聚聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)與所述端甲氧基聚乙二醇羧酸的質(zhì)量比為1:2。8. -種權(quán)利要求2所述的單分子聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒的制備 方法，其特征在于:在步驟4)中，所述有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)或DMF。9. 一種權(quán)利要求1所述的聚（丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒，其特征在于： 所述聚(丙交酯-co-己內(nèi)酯)-b-聚乙二醇納米顆粒應(yīng)用于制備藥物載體。
【文檔編號】C08G63/08GK106046383SQ201610388156
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月3日
【發(fā)明人】馮志云
【申請人】長江大學(xué)