專(zhuān)利名稱(chēng)：：嘌呤衍生物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及嘌呤衍生物；包括有效量嘌呤衍生物的組合物；和降低動(dòng)物核心體溫、保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的方法；或治療或預(yù)防心血管疾病、神經(jīng)疾病、眼病、缺血性病況、再灌注損傷、肥胖癥、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的主體給用有效量的嘌呤衍生物。2.
背景技術(shù)：
：腺苷是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞類(lèi)型中普遍存在的天然存在的嘌呤核苷。腺苷通過(guò)與調(diào)整重要生理學(xué)過(guò)程的A、A2(進(jìn)一步細(xì)分為A^和A2B)和A3細(xì)胞表面受體相互作用而發(fā)揮其生物學(xué)作用。A,和A^受體亞型被認(rèn)為在腺苷調(diào)節(jié)細(xì)胞能量供應(yīng)中起到補(bǔ)充作用。作為ATP的代謝產(chǎn)物，腺苷從細(xì)胞擴(kuò)散，并且局部活化Ai受體以降低氧需求、或者活化A2A受體以增加氧供應(yīng)，從而恢愎組織內(nèi)能量供應(yīng)和需求的平衡。A,和A2亞型組合發(fā)揮作用增加組織可利用的氧的量并保護(hù)細(xì)胞以防由短期氧不平衡引起的損害。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是預(yù)防創(chuàng)傷過(guò)程如缺氧、缺血性病況、低血壓和癲癇發(fā)作中的組織損傷。另外，調(diào)節(jié)A,受體延緩心臟房室結(jié)中的傳導(dǎo)速度，引起心房纖維性顫動(dòng)和心房撲動(dòng)過(guò)程中的室上性心動(dòng)過(guò)速正常化和控制心室率。調(diào)節(jié)八2A受體還調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈的血管舒張。腺苷還是神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，其通過(guò)調(diào)節(jié)中樞抑制作用調(diào)節(jié)作為許多生理學(xué)腦功能方面的基礎(chǔ)的分子機(jī)制。神經(jīng)遞質(zhì)的釋放在創(chuàng)傷如缺氧、缺血和癲癇發(fā)作之后有所增加。神經(jīng)遞質(zhì)最終負(fù)責(zé)神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這可以引起腦損傷或死亡。腺苷被認(rèn)為是內(nèi)源性抗驚厥藥，其抑制從易刺激的神經(jīng)元釋放谷氨酸和神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇藥。腺苷作為心臟保護(hù)藥起到重要作用。內(nèi)源性腺苷水平響應(yīng)缺血和缺氧而增加，并且在創(chuàng)傷過(guò)程中和創(chuàng)傷后保護(hù)心臟組織(預(yù)調(diào)理)。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作心臟保護(hù)藥。已經(jīng)描述了許多腺苷A,受體激動(dòng)劑的制備和應(yīng)用(MOOS等人，J,Med.Chem.,述1383國(guó)1384(1985);Thompson等人，J.Med.Chem.，M:3388-3390(1991);Vittori等人，J.Med.Chem.,41:250-260(2000);Roelen等人，JMed.Chem，膨463-1471(1996);vanderWenden等人，JMed.Chem.，iU02-108(1998);Dalpiaz等人，Pharm.Res.，U:531國(guó)536(2001);Beakers等人，J.Med.Chem.，必,1492-1503(2003);Lau等人的美國(guó)專(zhuān)利5,589,467;Lum等人的美國(guó)專(zhuān)利5,789,416;和C.E.Muller，CurrentMedicinalChemistry,2000，7,1269-1288)。本申請(qǐng)第二節(jié)
背景技術(shù)：
中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用都不是對(duì)該參考文獻(xiàn)作為本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。3.1發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物及其可藥用鹽,其中A為-CH20H;B和C為-OH;D為A和B彼此為反式；B和C彼此為順式；C和D彼此為順式或反式；R1為-H、-鹵基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-NHC(O)R2、陽(yáng)NHC(0)N(R2)2、掘C(O)OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(0)N(R2)2、-OC(0)N(R2)2、.C(鹵基)3、或-N02;每個(gè)R2獨(dú)立地為-H、-Crdo烷基、-(:2-(:6烯基、-QrQ炔基、-(012)11-芳基、-(CH2)n-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(012)11-(8-12元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(C3-C8單環(huán)環(huán)垸基)、-(CH2)n-(CrC8單環(huán)環(huán)烯基)、-((3112)11-((:8-(:12雙環(huán)環(huán)垸基)、或-(CH2)n-(Cs-d2雙環(huán)環(huán)烯基)；每個(gè)n為0-6的整數(shù)；每個(gè)p為1-6的整數(shù)；和每個(gè)q為l-6的整數(shù)。式(I)的化合物或其可藥用鹽("嘌呤衍生物")可用于(i)治療或預(yù)防心血管疾病、神經(jīng)疾病、眼病、缺血性病況、再灌注損傷、肥胖癥、消耗病、或糖尿病(在本文中各自被稱(chēng)為"病況")；(ii)降低動(dòng)物的核心體溫；或(iii)保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷。本發(fā)明還提供組合物，其包括有效量的嘌呤衍生物和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)。該組合物可用于(i)治療或預(yù)防上述病況；(ii)降低動(dòng)物的核心體溫；或(iii)保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷。本發(fā)明另外提供用于以下的方法(i)治療或預(yù)防上述病況；(ii)降低動(dòng)物的核心體溫；或(iii)保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷，該方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物。3.圖1說(shuō)明在成年新西蘭白兔中，在用100fiL的0.3mg/mL的化合物I'-1處理之前(從-25小時(shí)直到0小時(shí))和處理之后(直到處理后的25小時(shí))測(cè)量的眼內(nèi)壓；圖2說(shuō)明在成年新西蘭白兔中，在用lOO(iL的1.0mg/mL的化合物I'-1處理之前(從-25小時(shí)直到0小時(shí))和處理之后(直到處理后的25小時(shí))測(cè)量的眼內(nèi)壓；圖3說(shuō)明在成年新西蘭白兔中，在用IOOjiL的3.0mg/mL的化合物I'-1處理之前(從-25小時(shí)直到0小時(shí))和處理之后(直到處理后的25小時(shí))測(cè)量的眼內(nèi)壓；圖4說(shuō)明在成年新西蘭白兔中，在用100|iL的10mg/mL的化合物I'-1處理之前(從-25小時(shí)直到O小時(shí))和處理之后(直到處理后的25小時(shí))測(cè)量的眼內(nèi)壓；圖5說(shuō)明在成年新西蘭白兔中，在用100pL的30mg/mL的化合物I'-1處理之前(從-25小時(shí)直到0小時(shí))和處理之后(直到處理后的25小時(shí))測(cè)量的眼內(nèi)壓。4.發(fā)明詳述4.1就如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"CrCu)烷基"是指具有1到IO個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴。C廣Cn)烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、新己基、庚基、異庚基、新庚基、辛基、異辛基、新辛基、壬基、異壬基、新壬基、癸基、異癸基和新癸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，c廣d。烷基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-(<:1-0:6垸基)、-oh、-CN、-COOR'、-OC(O)R，、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R'獨(dú)立地為-H或未被取代的-d-C6烷基。除非注明，否則C,-do烷基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"CrC6烷基"是指具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴。C,-C6垸基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、和新己基。"C2-CV烯基"是指包含2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烴。C2-C6烯基的例子包括但不限于乙烯、丙烯、l-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、l-戊烯、2-戊烯、異戊烯、l-己烯、2-己烯、3-己烯和異己烯。在一個(gè)實(shí)施方案中，C2-C6烯基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-卣基、-CKQ-Ce烷基)、-OH、-CN、-COOR，、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-CrCe烷基。除非注明，否則C2-C6烯基為未被取代的。"C2-C6炔基"是指包含2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的烴。C2-C6炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、l-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、l-戊炔、2-戊炔、異戊炔、l-己炔、2-己炔、3-己炔、和異己炔。在一個(gè)實(shí)施方案中，C2-CV炔基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-O-CCVCe烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR'，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-C廣C6烷基。除非注明，否則C2-C6炔基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基或萘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-(<:1-(:6烷基)、-oh、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或誦C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R'獨(dú)立地為-H或未被取代的-d-C6垸基。除非注明，否則芳基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"C3-C8單環(huán)環(huán)垸基"為3-、4-、5-、6-、7-或8-元的飽和的非芳香族單環(huán)環(huán)垸基環(huán)。C3-Q單環(huán)環(huán)垸基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在一個(gè)實(shí)施方案中，C3-Q單環(huán)環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-(CVC6烷基)、-OH、-CN、-COOR，、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-Q-C6垸基。除非注明，否則C3-Q單環(huán)環(huán)烷基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"C3-Q單環(huán)環(huán)烯基"為3-、4-、5-、6-、7-或8-元的非芳香族的單環(huán)碳環(huán)，其具有至少一個(gè)辨5f雙鍵，但是其不屬于芳香族。應(yīng)該理解，在任何兩個(gè)基團(tuán)與它們連接的碳原子一起形成C3-Cs單環(huán)環(huán)烯基時(shí)，與兩個(gè)基團(tuán)連接的碳原子保持為四價(jià)。C3-C8單環(huán)環(huán)烯基的例子包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、1，3-環(huán)丁二烯基、環(huán)戊烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、1,3-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，4-環(huán)庚二烯基、1,3，5-環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、1，3-環(huán)辛二烯基、1,4-環(huán)辛二烯基、1，3,5-環(huán)辛三烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，C3-Cs單環(huán)環(huán)烯基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-(01-(:6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R'獨(dú)立地為-H或未被取代的-C,-C6烷基。除非注明，否則C3-Q單環(huán)環(huán)烯基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"q-d2雙環(huán)環(huán)垸基"為8-、9-、10-、11-或12-元的飽和的、非芳香族的雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。CVCu雙環(huán)環(huán)烷基的例子包括但不限于十氫化萘、八氫化茚、十氫苯并環(huán)庚烯、和十二氫化庚間三烯并庚間三烯。在一個(gè)實(shí)施方案中，q-d2雙環(huán)環(huán)垸基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-(<:1-(:6垸基)、-oh、-cn、-coor'、-OC(O)R，、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-CrCV烷基。除非注明，否則CVQ2雙環(huán)環(huán)烷基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"C8-d2雙環(huán)環(huán)烯基"為具有至少一個(gè)橋環(huán)雙鍵的8-、9-、10-、11-或12-元的非芳香族的雙環(huán)環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)。應(yīng)該理解，在任何兩個(gè)基團(tuán)與它們連接的碳原子一起形成C8-Cu雙環(huán)環(huán)烯基時(shí)，與兩個(gè)基團(tuán)連接的碳原子保持為四價(jià)。代表性的q-d2雙環(huán)環(huán)烯基包括但不限于八氫化萘、六氫化萘、六氫化茚、四氫化茚、八氫化苯并環(huán)庚烯、六氫化苯并環(huán)庚烯、四氫化苯并環(huán)庚烯、十氫化庚間三烯并庚間三烯、八氫化庚間三烯并庚間三烯、六氫化庚間三烯并庚間三烯、和四氫化庚間三烯并庚間三烯。在一個(gè)實(shí)施方案中，C8-C12雙環(huán)環(huán)垸基被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-0-((:1《6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)r，獨(dú)立地為-h或未被取代的-q-C6垸基。除非注明，否則c8-c12雙環(huán)環(huán)烯基為未被取代的。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指有效用于以下用途的嘌呤衍生物的量(i)治療或預(yù)防上述病況；(ii)降低動(dòng)物的核心體溫；或(iii)保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"鹵基"是指-F、-Cl、-Br或-I。術(shù)語(yǔ)"3-7元的單環(huán)雜環(huán)"是指(i)3-或4-元非芳香族單環(huán)環(huán)垸基，其中1個(gè)環(huán)碳原子已被替換為N、0或S原子；或(ii)5-、6-或7-元芳香族或非芳香族的單環(huán)環(huán)烷基，其中l(wèi)-4個(gè)環(huán)碳原子已經(jīng)獨(dú)立地被替換為N、O或S原子。非芳香族3-7元的單環(huán)雜環(huán)可通過(guò)環(huán)中的氮、硫或碳原子連接。芳香族的3-7元的單環(huán)雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接。3-7元的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、瞎二唑基、噁唑烷基、瞎唑基、螺唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并嚼唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并瞎唾基、噻吩并咪唑基、硫代嗎啉基、噻吩基、三嗪基、三唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，3-7元的單環(huán)雜環(huán)被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-鹵基、-O-(d-Cs垸基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-CrC6垸基。除非注明，否則3-7元的單環(huán)雜環(huán)為未被取代的。術(shù)語(yǔ)"8-12元的雙環(huán)雜環(huán)"是指雙環(huán)的8-12元的芳香族或非芳香族的雙環(huán)環(huán)烷基，其中雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)有1-4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地被替換為N、O或S原子。這個(gè)類(lèi)別中包括與苯環(huán)稠合的3-7元的單環(huán)雜環(huán)。8-12元的雙環(huán)雜環(huán)的非芳香族環(huán)通過(guò)環(huán)中的氮、硫或碳原子連接。芳香族的8-12元雙環(huán)雜環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接。8-12元的雙環(huán)雜環(huán)的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并瞎唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嗯唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、1,2-二氮雜萘基、十氫喹啉基、1H』引唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異氮茚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、1,5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、和占噸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，8-12元的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代:-鹵基、-CKd-Q烷基)、-OH、-CN、-COOR，、-OC(O)R，、-N(R，)2、-NHC(O)R，或-C(O)NHR，基團(tuán)，其中每個(gè)R，獨(dú)立地為-H或未被取代的-<:1-(:6垸基。除非注明，否則8-i2元的雙環(huán)雜環(huán)為未被取代的。如本文中使用的，"可藥用鹽"為酸和嘌昤衍生物的堿性氮原子形成的鹽。鹽的例子包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、灑石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))?？伤幱名}也可為樟腦磺酸鹽。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"還指具有酸性官能團(tuán)如羧酸官能團(tuán)的嘌呤衍生物與堿形成的鹽。適合的堿包括但不限于堿金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機(jī)胺，如未被取代的或被羥基取代的單-、二-或三-烷基胺、二環(huán)己基胺、三丁基胺；吡啶；N-甲基-N-乙基胺、二乙基胺；三乙胺；單-、二-或三-(2-OH-低級(jí)烷基胺)，如單-、二-或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三(羥基甲基)甲基胺；N，N-二低級(jí)烷基-N-(羥基-低級(jí)烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、賴(lài)氨酸等。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"還包括嘌呤衍生物的水合物。"動(dòng)物"為哺乳動(dòng)物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如猴子、黑猩猩或狒狒。在一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物為人。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"分離和純化的"是指與反應(yīng)混合物或天然來(lái)源中的其它組分分離。在某些實(shí)施方案中，分離物包含相對(duì)于分離物的重量為至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98°/。的嘌呤衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，分離物包含相對(duì)于分離物的重量為至少95%的嘌呤衍生物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體"是指嘌呤衍生物包含不超過(guò)約10重量％的其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約5重量％的其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約1重量％的其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約0.5重量％的其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約0.1重量％的其相應(yīng)的相反對(duì)映體。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體"是指嘌呤衍生物包含不超過(guò)約10重量％的其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約5重量％的其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約1重量％的其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約0.5重量％的其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體的嘌呤衍生物包含不超過(guò)約0.1重量％的其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。本文中的一些化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)使用粗線和虛線表示化學(xué)鍵進(jìn)行描述。這些粗線和虛線表明絕對(duì)立體化學(xué)。粗線表示取代基在其所連接的碳原子的平面上方，虛線表示取代基在其所連接的碳原子的平面下方。例如，在如下示例中基團(tuán)A處在其所連接的碳原子的平面的上面，基團(tuán)B處在其所連接的碳原子的平面的下面?？梢岳斫?，在以下所示的式(I)的嘌呤衍生物的基團(tuán)D中-(CH2)pOH可與其所連接的以下所示的基團(tuán)中的任何碳原子相連:本文中使用以下縮寫(xiě)，其具有所指明的定義ATP為腺苷三磷酸;CCPA為2-氯-N、環(huán)戊基腺苷；CPA為Ne-環(huán)戊基腺苷；CHO為中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢；Et為乙基；EtOH為乙醇；HEK為人胚腎；LiHMDS為六甲基二硅氮垸鋰；MeOH為甲醇；MS為質(zhì)譜法；NECA為腺苷-5'-(N-乙基)羧酰胺；NMR為核磁共振；Ph為苯基；R-PIA為N、(2-苯基-異丙基)腺苷，R-異構(gòu)體；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TMSOTf為三甲基甲硅垸基三氟甲磺酸酯。4.2嘌呤衍生物4.2.1式a)的嘌呤衍生物如上所述，本發(fā)明包括式(I)的嘌呤衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且A和B彼此為反式；B和C彼此為順式；和C和D彼此為順式或反式。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-鹵基。在具體的實(shí)施方案中，W為-C1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-CN。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-N(R2)2。還在又一個(gè)實(shí)施方案中，W為-OR2。在另外的實(shí)施方案中，R"為-SR2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-NHC(O)OR2、-NHC(O)R2、或-NHC(0)N(R2)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(0)N(R2)2、或-OC(0)N(R2)2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rt為CF3。還在又一個(gè)實(shí)施方案中，R'為-N02。在一個(gè)實(shí)施方案中，p為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，P不是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，q為1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q為2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，q為3。還在又一個(gè)實(shí)施方案中，q為4。還在又一個(gè)實(shí)施方案中，q為3或4。在另外的實(shí)施方案中，q為5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q為6。在一個(gè)實(shí)施方案中，W為-H，p為l且q為l。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-鹵基，p為l且q為l。在又一個(gè)實(shí)施方案中，^為-Cl，p為l且q為l。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-H或-鹵基且q為3或4。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R'為-H或-鹵基，q為3或4且p為l。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為-H或-Cl，q為3或4且p為l。在一個(gè)實(shí)施方案中，C和D彼此為順式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，C和D彼此為反式。本發(fā)明還提供組合物，其包括有效量的式(I)的嘌呤衍生物和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)。本發(fā)明另外提供分離和純化形式的式(I)的嘌呤衍生物。本發(fā)明另外提供用于治療或預(yù)防病況的方法，其包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的式(I)的嘌呤衍生物。本發(fā)明另外提供用于降低動(dòng)物的核心體溫的方法，其包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的式(I)的嘌呤衍生物。本發(fā)明另外提供用于保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷的方法，其包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的式(I)的嘌呤衍生物。式(I)的嘌呤衍生物可作為單獨(dú)的對(duì)映體形式存在，例如由式(Ia')或式(Ia")所示的單獨(dú)的對(duì)映體形式已C(Ia")其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。在式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同時(shí)和在式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Ia')的嘌呤衍生物為式(Ia")的嘌呤衍生物的相應(yīng)的相反對(duì)映體。在式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Ia"")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Ia")的嘌呤衍生物為式(Ia')的嘌呤衍生物的相應(yīng)的相反對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Ia')，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Ia')的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Ia")，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Ia")的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Ia")的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia')的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Ia";)的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Ia")的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia")的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Ia')的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Ia")的嘌呤衍生物的消旋混合物存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物可作為單獨(dú)的對(duì)映體形式存在，例如，由式(Iaa')或(Iaa")表示的單獨(dú)的對(duì)映體形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。在式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Iaa')的嘌呤衍生物為式(Iaa")的嘌呤衍生物的相應(yīng)的相反對(duì)映體。在式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A(Iaa")相同和在式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Iaa")的嘌呤衍生物為式(Iaa')的嘌呤衍生物的相應(yīng)的相反對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Iaa')，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Iaa')的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Iaa":i，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Iaa")的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的相反對(duì)映體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Iaa')的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa')的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Iaa")的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Iaa')的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa")的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Iaa')的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Iaa')的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的消旋混合物形式存在。在式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Iaa')的嘌呤衍生物為式(Ia')的嘌呤衍生物的相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Ia')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Iaa')的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Ia')的嘌呤衍生物為式(Iaa')的嘌吟衍生物的相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Iaa")的嘌呤衍生物為式(Ia")的嘌呤衍生物的相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A與式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)A相同和在式(Ia")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D與式(Iaa")的嘌呤衍生物的基團(tuán)D相同時(shí)，式(Ia")的嘌呤衍生物為式(Iaa")的嘌呤衍生物的相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Iaa'),其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Iaa')的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Iaa")，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Iaa")的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Ia')，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Ia')的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物為如上所述的式(Ia")，其中A、B、C和D的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，并且其中式(Ia")的嘌呤衍生物基本上不含其相應(yīng)的其它端基異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Iaa')的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia')的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Iaa')的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Iaa')的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa')的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Ia')的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia')的嘌呤衍生物和式(Iaa')的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia")的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia")的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Iaa")的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia")的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa")的嘌呤衍生物的量超過(guò)式(Ia")的嘌呤衍生物的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的嘌呤衍生物作為式(Ia")的嘌呤衍生物和式(Iaa")的嘌呤衍生物的等量混合物形式存在。示例性的式(I)的嘌呤衍生物包括以下所示的式(I')的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>使用六甲基二硅氮垸鋰和三甲基甲硅垸基三氟甲磺酸酯使式1的化合物與式2的化合物偶聯(lián)，然后使用三氟乙酸除去丙酮化合物，得到式3的6-氯腺苷中間體及其相應(yīng)的式4的其它端基異構(gòu)體。同樣地，使用六甲基二硅氮烷鋰和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯使式5的化合物與式2的化合物偶聯(lián)，然后使用三氟乙酸除去丙酮化合物，得到式6的化合物及其相應(yīng)的式7的其它端基異構(gòu)體。用于制備式(I)的嘌呤衍生物的方法在反應(yīng)路線2a中示出。反應(yīng)路線2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>式(I)的嘌呤衍生物其中R1、p和q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。式8a的化合物與式9a的化合物在回流乙醇中反應(yīng)，得到式(I)的嘌呤衍生物。用于制備式(I')的嘌呤衍生物的方法在反應(yīng)路線2b中示出。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R1、p和q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。式8b的化合物與式9a的化合物在回流乙醇中反應(yīng)，得到式(I';i的嘌呤衍生物。各種化合物9a，包括特定的立體異構(gòu)體，購(gòu)自AcrosOrganics(Geel，Belgium),AFIDTherapeuticsInc.(Lansing,MI),禾口Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。在一些實(shí)施方案中，R1為-H或-Cl。反應(yīng)路線3描述了用于制備式9的化合物的方法，其中p為1且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>式9的胺中間體，其中P為l其中R'為-H或甲基，p為1且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。式10的化合物與羥胺在溶劑如乙醇中反應(yīng)，得到的肟使用例如氫化鋰鋁被還原，得到式9的化合物，其中p為l且q為1、2、3、4、5或6。式10的化合物在市場(chǎng)上可買(mǎi)到，或者可從市售起始原料并使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法制得。例如，式10的1，2-取代的酮-酯可通過(guò)環(huán)垸酮烯醇化物(從市售的環(huán)烷酮制得)與氯甲酸垸基酯反應(yīng)得到；式10的1,3-取代的酮-酯可通過(guò)市售的共軛環(huán)烯酮的1，4加成得到；并且式10的1，4-取代的酮-酯可通過(guò)市售的4-羧酸酯取代的環(huán)烷醇的氧化得到。反應(yīng)路線4描述了用于制備式9的化合物的方法，其中p為3-6的整數(shù)且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。反應(yīng)路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>式9的胺中間體，其中P為3-6其中R'為-H或甲基，p為3-6的整數(shù)且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義，且r為0-3的整數(shù)。式10的化合物與羥胺反應(yīng)，得到的肟使用例如二異丁基氫化鋁(DIBAL)被還原，得到式11的化合物。式11的化合物可與式12的化合物經(jīng)歷魏悌錫反應(yīng)，得到式13的化合物(參見(jiàn)March,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,956-963(4thed.1992))。式13的化合物使用例如H2和pd/C氫化，得到式14的化合物，其可使用例如氫化鋰鋁還原，得到式9的化合物，其中p為3-6的整數(shù)且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。反應(yīng)路線5描述了用于制備式9的化合物的方法，其中p為2且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。反應(yīng)路線5,cooa!順2011yycH2cooa還原/y(CH2)pOH^^02.還原^-p/n^-015q3.酯同系化h2n,16qh2n,q式9的胺中間體，其中P為2其中p為3-6的整數(shù)且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義?？赏ㄟ^(guò)使15與羥胺反應(yīng)，然后得到的肟使用例如鎂在甲酸銨的存在的條件下進(jìn)行選擇性還原，將式15的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺(參見(jiàn)Abirajetah，Synth.Commun.34:599-605(2004))。然后使用例如Kowalski酯同系化反應(yīng)在15的乙酯和碳環(huán)之間插入亞甲基(Kowalskietah,J.Am.Chem.Soc.57:7194(1992))，得到式16的化合物。式16的化合物可使用例如氫化鋰鋁被還原成相應(yīng)的醇，得到式9的化合物，其中p為2且q的定義如上述對(duì)于式(I)的嘌呤衍生物的定義。式15的化合物在市場(chǎng)上可買(mǎi)到，或者可從市售起始原料并使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法制得。4.4本發(fā)明的治療/預(yù)防給用和組合物由于嘌吟衍生物的活性，它們可用于獸醫(yī)或人醫(yī)藥中。如上所述，嘌呤衍生物可用于(i)治療或預(yù)防有需要的動(dòng)物中的上述病況；(ii)降低動(dòng)物的核心體溫；或(iii)保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷。當(dāng)對(duì)動(dòng)物給用時(shí)，嘌呤衍生物可以作為包括生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)的組合物中的組分給用。本發(fā)明的包括嘌呤衍生物的組合物可以經(jīng)口給用。嘌呤衍生物還可以任何其它方便的途徑給用，例如，通過(guò)輸注或濃注，通過(guò)上皮或粘膜與皮膚內(nèi)層吸收(例如口腔粘膜、直腸粘膜或腸粘膜)并且可與其它的生物活性劑一同給用。給用可以是全身或局部的?？梢允褂酶鞣N已知的遞送系統(tǒng)，包括在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中的囊封系統(tǒng)。給用方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、經(jīng)口、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸給用，通過(guò)吸入給用，或局部給用，特別是對(duì)耳、鼻、眼或皮膚的局部給用。在有些情況下，給用將導(dǎo)致嘌呤衍生物釋放進(jìn)入血流中。給用方式可以由實(shí)踐者進(jìn)行判斷。在一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物經(jīng)口給用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物經(jīng)靜脈內(nèi)給用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)使用嘌呤衍生物降低動(dòng)物的核心體溫時(shí)，嘌呤衍生物可以通過(guò)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注途徑給用。在其它方案中，希望局部給用嘌呤衍生物。這可以通過(guò)例如以下的非限制性方式實(shí)現(xiàn)在手術(shù)期間通過(guò)局部輸注；局部施用，如在術(shù)后與創(chuàng)傷敷料結(jié)合使用；通過(guò)注射，借助于導(dǎo)管、借助于栓劑或灌腸劑、或借助于植入物，所述植入物為多孔性、非多孔性或凝膠狀物質(zhì)，包括膜如sialastic膜或纖維。在其它方案中，希望經(jīng)眼給用嘌呤衍生物?？墒褂玫窝蹌┗蛲坑谢蚪n嘌呤衍生物的隱形眼鏡實(shí)現(xiàn)嘌呤衍生物的經(jīng)眼給用。在某些方案中，希望通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩綄⑧堰恃苌镆氲街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中，所述途徑包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌腸劑，或通過(guò)鄰接周?chē)窠?jīng)注射。心室內(nèi)注射可以通過(guò)心室內(nèi)導(dǎo)管變得更為方便，所述導(dǎo)管如附著于容器如Ommaya儲(chǔ)庫(kù)的心室內(nèi)導(dǎo)管。還可使用經(jīng)肺給用途徑，例如使用噴霧器或吸氣器并與霧化劑一起配制，或通過(guò)在碳氟化合物或合成非表面活性劑中的灌注。在某些方案中，嘌呤衍生物可以與常規(guī)的粘合劑和載體或介質(zhì)如甘油三酯配制成栓劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物可以在小泡中特別是脂質(zhì)體中被遞送(參見(jiàn)Langer,Science249:1527-1533(19卯)和Lopez-Berestein等人，LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer317-327和353-365(1989))。在其它方案中，嘌呤衍生物可以在控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中被遞送(例如參見(jiàn)Goodson，inMedicalApplicationsofControlledRelease,supra,vol.2,pp.115-138(1984))?？墒褂迷贚anger，Science24￡:1527-1533(1990)的綜述中討論的其它的控釋或緩釋系統(tǒng)。在一個(gè)方案中可使用泵(Langer,Science證1527-1533(1990);Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.201(1987);Buchwald等人，Surgery絲:507(1980);和SaudeketA!.,N.Engl.JMed,Hi:574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(參見(jiàn)MedicalApplicationsofControlledRelease(Langer禾口Wise編，1974);ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance(Smolen禾口Ball編，1984);Ranger禾口Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.MC麵ol.Chem.，&61(1983);Levy等人，Science228:l卯(1935);During等人，Ann.Neural.21:351(1989);和Howard等人，J.Ne翻urg.ZL:105(1989》。在其它方案中，可將控釋或緩釋體系置于嘌呤衍生物的目標(biāo)附近，如脊柱、腦、結(jié)腸、皮膚、心臟、肺、眼或胃腸道，因此僅需要全身給藥劑量的一部分。本發(fā)明的組合物可以任選包括適當(dāng)量的生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)。這些生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)可以是液體如水和油，包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)可以是鹽水、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)氧化硅、脲等。另外，可使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一個(gè)方案中，生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)當(dāng)對(duì)動(dòng)物給用時(shí)是無(wú)菌的。當(dāng)嘌呤衍生物經(jīng)靜脈內(nèi)給用時(shí)，水可以是特別有用的賦形劑。還可以使用鹽水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作為液體載體或介質(zhì)，特別是注射液用液體載體或介質(zhì)。適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的載體或介質(zhì)還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的組合物還可包括少量的潤(rùn)濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。本發(fā)明的組合物可以是以下形式溶液劑、懸浮劑、乳劑、片劑、丸劑、小球劑、膠嚢、含有液體的膠囊、粉末劑、緩釋劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑、或任何其它適于使用的劑型。組合物的一個(gè)方案是膠囊形式。適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的載體或介質(zhì)的其它例子在并入本文l乍為參考的Remington'sPharmCeuticalSciences1447-1676(AlfonsoR.Gennaro編，19thed.1995)中描述。在一個(gè)方案中，嘌呤衍生物根據(jù)常規(guī)過(guò)程配制為適于對(duì)人經(jīng)口給用的組合物。經(jīng)口給用的組合物可以是例如片劑、錠劑、水懸浮劑或油懸浮劑、粒劑、粉末劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式。經(jīng)口給用組合物可以含有一種或多種試劑，例如，甜味料如果糖、阿斯巴甜或糖精；調(diào)味劑，如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供治療學(xué)適口的制劑。另外，其中在片劑或丸劑形式中，組合物可以被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)的持續(xù)作用。包繞驅(qū)動(dòng)嘌呤衍生物的滲透活性平臺(tái)的選擇性滲透膜也適于經(jīng)口給用的組合物。在這些后述平臺(tái)中，得自膠囊周?chē)h(huán)境的液體可以被驅(qū)動(dòng)化合物吸入，其溶脹以替代藥劑或藥劑組合物通過(guò)孔，這些遞送平臺(tái)可以提供與立即釋放制劑的尖峰曲線相對(duì)比的基本上為0級(jí)的遞送曲線。還可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯。經(jīng)口給用組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)的載體或介質(zhì)，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個(gè)方案中，載體或介質(zhì)為藥物級(jí)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物可以配制用于靜脈內(nèi)給用。一般地，靜脈內(nèi)給用的組合物包括無(wú)菌的等滲的含水緩沖液。如果必要，該組合物將會(huì)包括增溶劑。靜脈內(nèi)給用的組合物可任選包括局部麻醉劑如利多卡因以減少在注射部位的疼痛。組合物中的各組分可以分別供給或在單位劑型中被混合在一起被供給，例如作為在標(biāo)明嘌呤衍生物的量的密閉容器如安瓿或小瓶中的凍干粉末或無(wú)水濃縮物。當(dāng)嘌呤衍生物通過(guò)輸注給用時(shí)，它們可以使用例如含有無(wú)菌的藥物級(jí)的水或鹽水的輸液瓶進(jìn)行分配。當(dāng)嘌呤衍生物通過(guò)注射給用時(shí)，可以提供注射用無(wú)菌水或鹽水的安瓿使得各成分在給用前可以混合。嘌呤衍生物可以控釋或緩釋方式或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的遞送裝置進(jìn)行給用。這些劑型可使用例如以下的物質(zhì)用于提供一種或多種活性成分的控釋釋放或緩釋釋放羥丙基甲基纖維素、其它聚合基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層膜、微粒、脂質(zhì)體、微球體、或其組合，以提供不同比例的所需的釋放曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)?shù)目蒯尰蚓忈屩苿┌ū疚乃龅哪切梢匀菀椎剡x擇用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括適于經(jīng)口給用的單個(gè)的單位劑型，例如但不限于適于控釋或緩釋的片劑、膠囊、膠囊錠(gelcaps)和囊片(caplet)。在一個(gè)方案中，控釋或緩釋組合物包括最小量的嘌呤衍生物用于在最短時(shí)間內(nèi)治療或預(yù)防病況、降低動(dòng)物的核心體溫或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷。控釋或緩釋組合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物的活性、減少給用頻率和增加患者的順從性。另外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響起效時(shí)間或其它特征如嘌呤衍生物的血液水平，從而可以減少不良副作用的發(fā)生?？蒯尰蚓忈尳M合物可以在最初釋放一定量的嘌呤衍生物，其迅速產(chǎn)生所需的治療或預(yù)防作用，并逐漸地和連續(xù)地釋放其它量的嘌呤衍生物以在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)維持嘌呤衍生物的治療或預(yù)防作用的水平。為了維持嘌呤衍生物在體內(nèi)的恒定水平，嘌呤衍生物可以以代替被新陳代謝的和從體內(nèi)被排泄掉的量的嘌呤衍生物的速率從所述劑型釋放?；钚猿煞值目蒯尰蚓忈屷尫趴梢员桓鞣N條件刺激，所述條件包括但不限于pH改變、溫度改變、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性、或其它生理?xiàng)l件或化合物。有效治療或預(yù)防病況、降低動(dòng)物的核心體溫或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的嘌呤衍生物的量可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。另外，可任選使用體外或體內(nèi)試驗(yàn)以幫助鑒定最佳的劑量范圍。使用的精確劑量還依賴(lài)于給用途徑、治療病況的嚴(yán)重性并且可根據(jù)保健醫(yī)師的判斷進(jìn)行判斷。然而，適當(dāng)?shù)挠行┝靠梢詾槊?小時(shí)約10微克到約5克，盡管通常為每4小時(shí)約500毫克或更低。在一個(gè)方案中，有效劑量為每4小時(shí)約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1,6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g和約5.0g?？梢栽诟鞣N時(shí)段內(nèi)給用等效劑量，所述時(shí)段包括但不限于約每2小時(shí)、約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每24小時(shí)、約每36小時(shí)、約每48小時(shí)、約每72小時(shí)、約每周、約每隔一周、約每隔兩周、約每月和約每隔一月。與整個(gè)療程相當(dāng)?shù)膭┝康臄?shù)目和頻率可以根據(jù)保健醫(yī)師的判斷確定。本文所述的有效劑量是指總的給用量；也就是說(shuō)，如果給用超過(guò)一次的嘌呤衍生物，則有效劑量相當(dāng)于總的給用量?？捎行е委熁蝾A(yù)防病況、或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的嘌呤衍生物的量通常為每天約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，為每天約0.1mg/kg體重到約50mg/kg體重，在另一方案中，為每天約lmg/kg體重到約20mg/kg體重。有效降低動(dòng)物的核心體溫的嘌呤衍生物的量通常為約1^g/kg到約10mg/kg，在一個(gè)實(shí)施方案中，為每天約0.1mg/kg體重到約5mg/kg體重，和在另一個(gè)實(shí)施方案中，為每天約1mg/kg體重到約2.5mg/kg體重。當(dāng)嘌呤衍生物是可用于維持回體器官的存活性的溶液的組分時(shí)，有效維持所述器官的存活性的溶液中的嘌呤衍生物的濃度為約1nM到約1mM?？梢栽趯?duì)人給用前進(jìn)行體外或體內(nèi)測(cè)定嘌呤衍生物的希望的治療或預(yù)防活性。可使用動(dòng)物模型體系表明安全性和效力。本發(fā)明的用于治療或預(yù)防病況、降低動(dòng)物的核心體溫或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的方法可以另外包括對(duì)給用嘌呤衍生物的動(dòng)物給用其它的治療劑。在一個(gè)方案中，其它的治療劑以有效量給用。其它治療劑的有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知如何確定所述的其它治療劑的最佳有效量的范圍。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，當(dāng)對(duì)動(dòng)物給用其它治療劑時(shí)，嘌呤衍生物的有效量低于其在不給用其它治療劑時(shí)的劑量。在這種情況下，盡管不受理論的約束，據(jù)信嘌呤衍生物和其它治療劑協(xié)同地起作用。在一個(gè)方案中，其它的治療劑為抗炎藥。有用的抗炎藥的例子包括但不限于腎上腺類(lèi)固醇如氫化可的松、可的松、氟可的松、潑尼松、氫化潑尼松、6a-甲基氫化潑尼松、曲安西龍、倍他米松和地塞米松；和非甾體抗炎藥(NSAIDs)，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、B引哚美辛、舒林酸、托美丁、雙氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁美酮、羅非昔布、塞來(lái)昔布、依托度酸和尼美舒利。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的治療劑為抗糖尿病藥。有用的抗糖尿病藥的例子包括但不限于，高血糖素；生長(zhǎng)抑素；二氮嗪類(lèi)；磺酰脲類(lèi)，如甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲；胰島素促泌劑，如瑞格列奈和那格列奈；雙胍類(lèi)，如二甲雙胍和苯乙雙胍；噻唑垸二酮類(lèi)，如吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮；和a-葡糖苷酶抑制劑如卡波糖和米格列醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它治療劑是抗青光眼藥?？骨喙庋鬯幍睦影ǖ幌抻邴}酸阿可樂(lè)定、酒石酸溴莫尼定、鹽酸地匹福林、鹽酸腎上腺素、鹽酸倍他洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美替洛爾、噻嗎洛爾、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、毛果蕓香堿、毛果蕓香堿、鹽酸多佐胺、布林佐胺和拉坦前列素。在其它方案中，其它的治療劑為抗心血管疾病藥。有用的抗心血管疾病藥的例子包括但不限于卡尼??；硫胺；利多卡因；胺碘酮；普魯卡因胺；美西律；托西溴芐銨；萘異丙促胺；索他洛爾；和毒蕈堿性受體拮抗劑，如阿托品、東莨菪堿、后馬托品、托吡卡胺、哌侖西平、異丙托品、替沃托品和托特羅定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的治療劑為止痛藥。有用的止痛藥的例子包括但不限于丁丙諾啡、哌替啶、嗎啡、可待因、丙氧氨酚、芬太尼、舒芬太尼、鹽酸埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、納布啡、布托啡諾、羥考酮、阿司匹林、布洛芬、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚、甲苯噻嗪、米狄托米丁(metedomidine)、卡洛芬、納波辛和噴他佐辛。在具體的實(shí)施方案中，其它的治療劑為丁丙諾啡。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其它的治療劑為止吐藥。有用的止吐藥的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙?；涟彼釂我掖及?、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、賽克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌馬嗪、東茛菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊或其混合物。嘌呤衍生物和其它的治療劑可以加合性發(fā)揮作用，或者，在一個(gè)實(shí)施方案中，可以協(xié)同發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物與其它的治療劑同時(shí)給用。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以給用包括有效量的嘌呤衍生物和有效量的其它治療劑的組合物?；蛘撸梢酝瑫r(shí)給用包括有效量的嘌呤衍生物的組合物和包括有效量的其它治療劑的不同的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在給用有效量的其它治療劑之前或之后給用有效量的嘌呤衍生物。在該方案中，嘌呤衍生物在其它治療劑發(fā)揮治療作用時(shí)給用，或者其它治療劑在嘌呤衍生物發(fā)揮預(yù)防或治療作用時(shí)給用，用于治療或預(yù)防病況、降低動(dòng)物的核心體溫或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷。本發(fā)明的組合物可以使用將嘌呤衍生物和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)混合的方法制備。混合可以使用公知的用于將化合物(或鹽)和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)混合的方法進(jìn)行。4.6嘌呤衍生物的治療或預(yù)防應(yīng)用4.6.1心血管疾病的治療或預(yù)防心血管疾病可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防?？梢酝ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的心血管疾病包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、循環(huán)性休克、心肌病、心臟移植、心麻痹和心律不齊。在一個(gè)實(shí)施方案中，心血管疾病為心律不齊、充血性心力衰竭、循環(huán)性休克或心肌病。在一個(gè)實(shí)施方案中，心率不齊為心動(dòng)過(guò)速或特發(fā)性心律不齊。在又一個(gè)實(shí)施方案中，心動(dòng)過(guò)速為心房纖維性顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性心搏過(guò)速、竇性心搏過(guò)速、房室節(jié)折返心動(dòng)過(guò)速或由午-帕-杯三氏綜合征引起的心動(dòng)過(guò)速。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療心動(dòng)過(guò)速的方法包括使動(dòng)物的心室率降低到低于約40次/分鐘的速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法可用于使動(dòng)物的心室率降低到約60次/分鐘-約100次/分鐘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法可用于使動(dòng)物的心室率降低到約100次/分鐘-約140次/分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物用于將心律不齊變?yōu)檎８]性心律。因此，本發(fā)明包括將心律不齊變?yōu)檎８]性心律的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物。4.6.2保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于誘導(dǎo)心麻痹的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的心麻痹誘導(dǎo)劑和嘌呤衍生物?？捎糜诒景l(fā)明的心麻痹誘導(dǎo)劑包括但不限于氯化鉀、普魯卡因、利多卡因、奴佛卡因、布比卡因、尼可地爾、吡那地爾、氟垸、St.Thomas溶液、Fremes溶液、聯(lián)乙酰基單肟和艾司洛爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，心麻痹誘導(dǎo)劑為利多卡因。在一個(gè)實(shí)施方案中，心麻痹誘導(dǎo)劑和嘌呤衍生物存在于同一組合物中。本發(fā)明的用于誘導(dǎo)心麻痹的方法可用于預(yù)防心麻痹期間發(fā)生的心肌損傷或使心肌損傷最小化。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹過(guò)程中遭受心肌損傷的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的(a)心麻痹誘導(dǎo)劑；和(b)嘌呤衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，心麻痹誘導(dǎo)劑在給用嘌呤衍生物之前給用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嘌呤衍生物在心麻痹誘導(dǎo)劑之前給用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，心麻痹誘導(dǎo)劑和嘌呤衍生物同時(shí)給用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，心麻痹誘導(dǎo)劑和嘌呤衍生物如此給用，從而使得嘌呤衍生物發(fā)揮其防止心肌損傷的預(yù)防性作用而心麻痹誘導(dǎo)劑發(fā)揮其心麻痹作用。4,6.3神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防神經(jīng)疾病可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防?？赏ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的神經(jīng)疾病包括但不限于癲癇疾病如癲癇發(fā)作；疼痛，包括急性術(shù)后疼痛、癌性疼痛、神經(jīng)性疼痛、由手術(shù)引起的疼痛、分娩期間的產(chǎn)痛、心因性疼痛綜合癥，和頭痛，包括偏頭痛和集束性頭痛。精神錯(cuò)亂和癡呆，如萊維體癡呆、阿爾茨海默氏病、皮克病或克-雅??；睡眠障礙，如失眠、睡眠過(guò)度、睡眠呼吸暫停綜合征、不安腿綜合癥或深眠狀態(tài)；腦神經(jīng)疾病如貝爾麻痹；運(yùn)動(dòng)疾病，如顫動(dòng)、張力障礙、圖雷特綜合癥、肌陣攣、亨廷頓舞蹈病、皮質(zhì)基底核退化退化、舞蹈病、藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、漸進(jìn)性核上麻痹、帕金森病或震顫麻痹綜合征，如多系統(tǒng)萎縮癥、威爾遜病或多梗塞病況；脫髓鞘病如多發(fā)性硬化或肌萎縮性側(cè)索硬化；神經(jīng)肌肉病如肌肉營(yíng)養(yǎng)不良；腦血管疾病如中風(fēng)；神經(jīng)眼睛疾??；和精神性障礙，包括但不限于軀體形式障礙，如臆想癥或軀體變形性障礙；分離性障礙，如驚恐癥、恐懼癥、或強(qiáng)迫癥；情緒障礙，如抑郁癥或雙相障礙；人格障礙；性心理障礙；自殺行為；精神分裂癥；短暫精神病性精神障礙；和妄想癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的神經(jīng)疾病為癲癇、疼痛或中風(fēng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的用于治療疼痛的方法進(jìn)一步包括給用另外的止痛藥。在具體的實(shí)施方案中，另外的止痛藥為丁丙諾啡。4.6.4眼病的治療或預(yù)防眼病可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防?？梢酝ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的眼病包括但不限于具有正常眼內(nèi)壓的青光眼，具有眼內(nèi)高壓的青光眼，假性表皮脫落綜合癥，缺血性視網(wǎng)膜病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，和急性黃斑變性。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防的眼病是具有眼內(nèi)高壓的青光眼或具有正常眼內(nèi)壓的青光眼。4.6.5缺血性病況的治療或預(yù)防缺血性病況可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防。可通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的缺血性病況包括但不限于穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌缺血、肝缺血、腸系膜動(dòng)脈缺血、腸缺血、心肌梗死、危象肢缺血、慢性危象肢缺血、腦缺血、急性心臟缺血，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性疾病如中風(fēng)或腦缺血。在一個(gè)實(shí)施方案中，缺血性病況為心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。4.6.6再灌注損傷的治療或預(yù)防再灌注損傷可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防。再灌注損傷可以來(lái)自天然發(fā)生的事件如心肌梗死或中風(fēng)，或來(lái)自其中血管中的血流被有意地或無(wú)意地阻斷的手術(shù)過(guò)程中?？赏ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的再灌注損傷包括但不限于腸再灌注損傷、心肌再灌注損傷；和由心肺動(dòng)脈分流術(shù)、胸腹動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克引起的再灌注損傷。在一個(gè)實(shí)施方案中，再灌注損傷由心肺動(dòng)脈分流術(shù)、胸腹動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或出血性休克引起。4.6.7糖尿病的治療或預(yù)防糖尿病可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防?？赏ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的糖尿病的類(lèi)型包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴(lài)型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴(lài)型糖尿病)、妊娠糖尿病、胰島素病變(insulinopathy)、由胰腺病引起的糖尿病、與其它內(nèi)分泌病(如庫(kù)氏綜合癥、肢端肥大癥(acromegaly)、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰高血糖素瘤、原發(fā)性醛甾酮增多癥或生長(zhǎng)抑素瘤)有關(guān)的糖尿病、A型胰島素抵抗力綜合癥、B型胰島素抵抗力綜合癥、脂肪萎縮型糖尿病和由P細(xì)胞毒素誘導(dǎo)的糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病為I型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病為n型糖尿病。4.6.8降低動(dòng)物的核心體溫的方法在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于降低動(dòng)物的核心體溫的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物。降低動(dòng)物的核心體溫可用于減緩代謝或降低氧消耗速率，特別是對(duì)組織的氧遞送不足的情況。以對(duì)組織的氧遞送不足為特征的病況的例子包括但不限于(i)醫(yī)療過(guò)程如心臟手術(shù)、腦手術(shù)、器官移植、血管供應(yīng)的機(jī)械阻塞、或血管狹窄；(ii)障礙或醫(yī)療病況如缺血、呼吸道疾病、呼吸衰竭、肺病、貧血癥、過(guò)敏性休克、出血性休克、脫水、間隔室綜合癥、血管內(nèi)血栓、膿毒性休克、囊性纖維化、肺癌、中風(fēng)、灼傷或內(nèi)出血；(iii)外傷如淹溺、對(duì)一個(gè)或多個(gè)肢體的壓軋傷、氣阻或窒息；(iv)由于哮喘、腫瘤、肺損傷或氣管損傷引起的氣道損傷；(v)一個(gè)或多個(gè)血管的外部壓縮；或(vi)—個(gè)或多個(gè)血管的固有阻塞。因此，本發(fā)明包括用于減緩手術(shù)期間的動(dòng)物心率；保護(hù)動(dòng)物的組織以防在手術(shù)期間、特別是在心臟或腦手術(shù)期間遭受損傷；降低動(dòng)物中由腦損傷引起的顱內(nèi)壓增高；或誘導(dǎo)動(dòng)物冬眠的方法，所述的每種方法包括給用有效量的嘌呤衍生物。降低動(dòng)物的核心體溫還可用于降低動(dòng)物的氧消耗速率。因此，本發(fā)明提供降低動(dòng)物的氧消耗速率的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物。降低動(dòng)物的核心體溫可用于治療或預(yù)防由于對(duì)細(xì)胞、組織、器官或器官系統(tǒng)的氧供給不足而導(dǎo)致的組織損傷或中風(fēng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，降低動(dòng)物的核心體溫以增加在損傷動(dòng)物中突然事件的復(fù)發(fā)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在心臟手術(shù)之前和/或期間降低動(dòng)物的核心體溫。在具體的實(shí)施方案中，所述動(dòng)物為經(jīng)歷兒科心臟手術(shù)的兒童。在另一個(gè)實(shí)施方案中，降低動(dòng)物的核心體溫以治療動(dòng)物的呼吸衰竭。在一個(gè)實(shí)施方案中，降低動(dòng)物的核心體溫以幫助其呼吸借助呼吸機(jī)輔助進(jìn)行的動(dòng)物中的組織新陳代謝。在具體的實(shí)施方案中，呼吸借助呼吸機(jī)輔助進(jìn)行的動(dòng)物是老人。在其它具體方案中，呼吸借助呼吸機(jī)輔助進(jìn)行的動(dòng)物是早產(chǎn)嬰兒。在一個(gè)實(shí)施方案中，器官可以回體儲(chǔ)存在包括有效量的嘌呤衍生物的組合物中。組合物在除去供體后并在器官移植到受體之前用于維護(hù)器官的存活力。在一個(gè)實(shí)施方案中，供體和受體相同。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可對(duì)等待器官移植的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物以在器官移植之前或期間降低動(dòng)物的核心體溫。在一個(gè)實(shí)施方案中，動(dòng)物的核心體溫降低到約4'C約34°C，在某些方案中，動(dòng)物的核心體溫降低到約34'C、到約3(TC、到約25'C、到約2(TC、到約15'C、到約10。C、或到約4'C。在具體的實(shí)施方案中，降低動(dòng)物的核心體溫以誘導(dǎo)治療用低溫。4.6.9肥胖癥的治療或預(yù)防肥胖癥可以通過(guò)給用有效量的嘌呤衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防?？赏ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的肥胖癥的類(lèi)型包括但不限于雄性肥胖癥、雌性肥胖癥、腹部肥胖癥、年齡相關(guān)性肥胖癥、飲食誘導(dǎo)的肥胖癥、油脂誘導(dǎo)的肥胖癥、丘腦下部性肥胖、病態(tài)肥胖癥、多基因肥胖癥和內(nèi)臟肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，肥胖癥為雄性肥胖癥。4,6.10消耗病的預(yù)防或治療在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防消耗病的方法，包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的嘌呤衍生物?？赏ㄟ^(guò)給用有效量的嘌呤衍生物治療或預(yù)防的消耗病包括但不限于慢性消耗病、癌消耗綜合征和AIDS消耗綜合征。以下實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明，其理所當(dāng)然地不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成特定限制。本發(fā)明的變體，包括目前已知或隨后發(fā)現(xiàn)的所有等價(jià)物的置換，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是可預(yù)見(jiàn)的，并且配制改變或試驗(yàn)設(shè)計(jì)的微小改變都認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。5.實(shí)施例材料卩H]NECA得自DuPontNEN,Dreieich,Germany。其它未標(biāo)記腺苷受體激動(dòng)劑和拮抗劑可得自RBI，Natick，Masschusetts。96-孔微量培養(yǎng)板過(guò)濾體系(MultiScreenMAFC)得自Millipore，Eschbora，Germany。青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100pg/mL)、L-谷氨酰胺和G-418得自Gibco-LifeTechnologies,Eggenstein,Germany。其它材料可根據(jù)以下所述獲得Klotz等人，J.Biol.Chem.,260:14659-14664，1985;Lohse等人，Naunyn-Schmiedeberg'sArch.PharmCol.,逃204-210,1987;禾卩Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg'sArch.PharmCol.,m:1-9,1998。一般方法質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜得自Varian300MHz分光光度計(jì)，化學(xué)位移以百萬(wàn)分之一報(bào)道。化合物基于NMR和質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)表征。6-氯腺苷和2,6-二氯腺苷購(gòu)自TRC，Ontario,Canada,ACROSOrganic,USA或Sigma-Aldrich(St.Loius，MO)。5.1實(shí)施例1化合物r-i的制備6-氯腺苷(1.145g,4mmo1)用乙醇(50mL)稀釋?zhuān)虻玫降娜芤褐刑砑觢-羥基甲基環(huán)戊胺(l.Og，8mmol)，將得到的反應(yīng)混合物加熱回流，并回流攪拌約15小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，然后真空濃縮，得到粗殘余物，將粗殘余物用急驟柱色譜法純化(硅膠柱，使用8%的甲醇-二氯甲垸作為洗脫液)，得到化合物I'-l(0.383gm)。iHNMR(DMSO-d6):S1.51-1.62(m,2H),1.7-1.82(m,4H)，2.10-2.18(m,2H),3.16(d，J=5.1Hz，1H)，3.50-3.58(m,1H)，3.62-3.68(m,2H),3.95(bs,1H),4.09-4.15(m,1H)，4.58-4.66(m,1H),5.06-5.10(m,1H),5.18(d,J=4.2Hz，m),5.35-5.40(m，1H),5.44(d,J=6Hz，1H),5.87(d，J=6Hz,1H),6.85(s,1H),8.20(s,1H),8.36(s,1H);MS(ES+):m/z366(M+l)。5.2實(shí)施例2化合物r-i9的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將2,6-二氯腺苷(0.4gm,0.0012mol)用乙醇(25ml)稀釋?zhuān)虻玫降娜芤褐刑砑觢-羥基甲基環(huán)戊胺(lgm，0.008mol)，得到的反應(yīng)混合物加熱回流并回流攪拌約6小時(shí)，然后將得到的反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并真空濃縮，得到的殘余物使用急驟柱色譜法純化(硅膠柱，使用8%的甲醇-二氯甲烷作為洗脫液)，得到化合物I'-19(365mg,83%)。^畫(huà)R(DMSO-d6):S1.51-1.62(m,2H),1.71-1.82(m，4H),2.10-2.18(m，2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.62-3.65(m，2H)，3.94(bs，1H)，4.12(bs，1H)，4.51(d,J=5.4Hz，1H),4.97(bs，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.22-5.24(m,1H),5.48-5.50(m，1H),5.77(d,J=2.4Hz，1H),5.80-5.82(m,1H),7.42(s，1H)，8.40(s,1H);MS(ES+):m/z400(M+l)。5.3實(shí)施例3化合物I'-7、I'-91a、I'-92a、I'-92b、I'-93a、I'-94a、I'-95a禾口I'-95b的制備根據(jù)實(shí)施例1和2中以及本文別處所述的一般方法制備化合物I'-7、I'陽(yáng)91a、I'-92a、I'-92b、I'-93a、I'-94a、I'-95a和I'-95b，這些化合物通過(guò)下表1中的質(zhì)譜進(jìn)行表征。表l示例性嘌呤衍生物的質(zhì)譜表征<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>5.4實(shí)施例4用于腺苷受體結(jié)合研究的細(xì)胞培養(yǎng)基和膜制備將用人腺苷A,受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在Dulbecco氏改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基中在37'C并在5%(:02/95%空氣中生長(zhǎng)和保持，該Dulbecco氏改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基含有營(yíng)養(yǎng)物混合物F12(DMEM/F12)而不含核苷，含有10%的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100pg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遺傳霉素(G-418，0.2mg/mL;A2B,0.5mg/mL)。然后將細(xì)胞以每周l:5至ljl:20之間的比率分裂2或3次。根據(jù)Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg'sArch,PharmCol.,357:1-9(1998)所述，從新鮮細(xì)胞或冷凍細(xì)胞制備放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)用膜。然后將細(xì)胞懸浮液在用冰冷卻的低滲緩沖液中(5mMTris/HCl，2mMEDTA,pH7.4)勻漿化，勻槳以l，000g旋轉(zhuǎn)10分鐘(4°C)。然后膜以100,000g從上清液中沉積30分鐘并再次懸浮在50mMTris/HCl緩沖液(pH7.4)中(對(duì)于A3腺苷受體50mMTris/HCl，10mMMgCl2,1mMEDTA，pH8.25)，在液氮中以1-3mg/mL蛋白質(zhì)濃度冷凍并在-80'C儲(chǔ)存。5.5實(shí)施例5腺苷受體結(jié)合研究通過(guò)在被人重組AJ泉苷受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中測(cè)量特異性[SH]2-氯-N、環(huán)戊基腺苷(Perkin-ElmerLifeSciences)結(jié)合的置換測(cè)定所選的嘌呤衍生物對(duì)腺苷A,受體的親合力，以Ki(nM)表示。在96-孔微量培養(yǎng)板中的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中測(cè)定未標(biāo)記化合物的解離常數(shù)(Ki-值)，使用用于表征A,受體結(jié)合的A!選擇性激動(dòng)劑2-氯-N6-[311]環(huán)戊基腺苷([3H]CCPA，lnM)進(jìn)行測(cè)定。分別在100R-PI和1mM茶堿的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合，關(guān)于細(xì)節(jié)參見(jiàn)Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg'sArch.PharmCol.,Ml:1-9，1998。所有的結(jié)合數(shù)據(jù)通過(guò)使用程序SCTFIT的非線性曲線擬合進(jìn)行計(jì)算(DeLean等人Mol.Pharm.1982，5-16)。結(jié)果在下表2中示出。表2示例性的嘌呤衍生物對(duì)人ApA^和A3腺苷受體的親合力<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>a在被人重組At腺苷受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中特異性[3司2-氯-N6-環(huán)戊基腺苷結(jié)合的置換，以Ki(nM)表示。b在被人重組A2A腺苷受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中特異性[SH]NECA結(jié)合的置換，以Ki(nM)表示。e在被人重組A3腺苷受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中特異性[SH]NECA結(jié)合的置換，以Ki(nM)表示。所有數(shù)據(jù)為在括號(hào)內(nèi)的具有95%置信區(qū)間的幾何平均值。表2表明化合物化合物I'-l和1，-19，作為示例性的嘌呤衍生物，選擇性作用于腺苷^受體，并因此可用于治療上述病況、降低動(dòng)物代謝率、或保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷。5.6實(shí)施例6嘌呤衍生物對(duì)膿毒性休克的作用在研究脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生和存活的研究中使用雄性BALB/c小鼠(6-8周齡)。對(duì)于細(xì)胞因子產(chǎn)生，在脂多糖(lmg/kgi.p.)誘導(dǎo)90分鐘之前30分鐘通過(guò)管詞法口服給用嘌呤衍生物(口服0.03mg/kg)。之后，采血并獲得分析用血清。血清在使用用于趨化因子MIP-la和細(xì)胞因子TNF-a水平的種特異性的ELISA試劑盒(R&DSystems)之前以1:5稀釋?zhuān)詐g/mL表示。對(duì)于存活研究，小鼠在用脂多糖(55mg/kgi.p.)誘導(dǎo)之前30分鐘開(kāi)始用嘌呤衍生物處理(口服0.03mg/kg)。在72小時(shí)內(nèi)觀察小鼠存活，并以在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的幸存小鼠的百分?jǐn)?shù)表示。5.7實(shí)施例7嘌呤衍生物的抗心律不齊的作用心臟再灌注使用肝素鈉(l，OOOU/kgi.p.)對(duì)雄性Sprague-Dawley大鼠(體重250到300克)進(jìn)行肝素化處理，IO分鐘后，通過(guò)腹膜內(nèi)給用戊巴比妥鈉(40mg/kg)誘導(dǎo)麻醉。一旦動(dòng)物被麻醉，開(kāi)胸，迅速取出心臟并通過(guò)升主動(dòng)脈用Krebs-Ringer緩沖液灌注，所述緩沖液由NaCl(118mmol/升)、KC1(4.75mmol/升)、KH2P04(1.18mmol/升)、MgS04(1.18mmol/升)、CaCl2(2.5mmol/升)、NaHC03(25mmol/升)和葡萄糖(11mmol/升)組成，將95%02和5%C02的混合物在37。C鼓泡通過(guò)灌注液。心臟最初以70mmHg的恒壓灌注，在恒壓灌注約10分鐘后，使用微管泵將灌注轉(zhuǎn)化為恒流灌注。通過(guò)調(diào)節(jié)流速保持灌注壓力在相同的恒壓灌注水平。一旦確定流速，則在整個(gè)試驗(yàn)中保持該流速。心臟通過(guò)5Hz和2-毫秒持續(xù)時(shí)間和從刺激物單獨(dú)單元(ADInstnmientsLtd,Australl)釋放的2倍于舒張閾的矩形脈沖進(jìn)行刺激。嘌呤衍生物對(duì)缺血誘導(dǎo)的心律不齊的作用不以如上所述的定速以70mmHg恒壓對(duì)大鼠心臟進(jìn)行灌注。通過(guò)將兩個(gè)電極置于右appendage和apex的表面上記錄雙極心外膜心電圖OECG)。使用不銹鋼套管作為無(wú)關(guān)電極。連續(xù)監(jiān)控ECG和心率，并使用PowerLab資料Cquisition體系(ADInstrumentsLtd，Australia)結(jié)合MCintoshcomputeri己錄數(shù)據(jù)并使用Chart.3computerpckage進(jìn)《亍女、豐斤。在20分鐘的平衡時(shí)間后，通過(guò)結(jié)扎左前下降(LAD)冠狀動(dòng)脈誘導(dǎo)區(qū)域性缺血，并在結(jié)扎后30分鐘解開(kāi)結(jié)扎線。在LAD結(jié)扎前10分鐘施用嘌呤衍生物于灌注液中并在LAD結(jié)扎期間存在嘌呤衍生物。在該模型中嘌呤衍生物的試驗(yàn)濃度為10、30和100pM。5.8實(shí)施例8測(cè)定嘌呤衍生物對(duì)全面缺血/再灌注后的功能恢復(fù)的作用嘌呤衍生物對(duì)缺血/再灌注后的功能恢復(fù)的作用使用在上述實(shí)施例7所述的過(guò)程以70毫米汞柱的恒壓對(duì)大鼠心臟進(jìn)行初始灌注。在20分鐘的穩(wěn)定時(shí)間后，使心臟經(jīng)受30分鐘的無(wú)血流缺血，然后再灌注40分鐘。在處理心臟中，在誘導(dǎo)缺血前10分鐘注入嘌呤衍生物。在缺血30分鐘然后再灌注40分鐘后測(cè)定+dp/dtmu，從而測(cè)定對(duì)心肌收縮性(dp/dt)的作用。5.9實(shí)施例9嘌呤衍生物對(duì)疼痛的作用雄性小鼠(體重25-35克)如下分組第一組腹膜內(nèi)給用丁丙諾啡(0.3mg/kg)，第二組腹膜內(nèi)給用丁丙諾啡(1mg/kg)，第三組腹膜內(nèi)給用示例性嘌呤衍生物(3mg/kg)，第四組腹膜內(nèi)共同給用示例性嘌呤衍生物(3mg/kg)和丁丙諾啡(1.0mg/kg)，第五組腹膜內(nèi)共同給用示例性嘌呤衍生物(3mg/kg)和丁丙諾啡(0.3mg/kg)。使用IITC型33甩尾痛覺(jué)喪失儀(IITCInc.,WoodlandHills,CA)，測(cè)量在0分鐘(基線對(duì)照)、5分鐘、15分鐘、30分鐘和60分鐘(有時(shí)候還有卯和120分鐘)處理后的小鼠中的止痛作用。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用兩次讀數(shù)的平均記錄值。對(duì)于痛覺(jué)喪失的最大可能的作用(％MPE)，對(duì)每只小鼠設(shè)定在2-4秒潛伏期和10-秒截?cái)鄷r(shí)間之間的基線。使用以下公式計(jì)算％MPE:%MPE=[(給用后值-基線y(截?cái)鄷r(shí)間-基線)]xioo。5.10實(shí)施例10嘌呤衍生物對(duì)疼痛的作用雄性小鼠(每只體重20-30克)皮下給用20|il的1%的福爾馬林的水溶液(通過(guò)稀釋市售的4%[w/v]福爾馬林儲(chǔ)備液)到小鼠左后爪的背部區(qū)域。小鼠被分為給予介質(zhì)的對(duì)照組、或被腹膜內(nèi)給用嘌呤衍生物(1.0mg/kg)的治療組。兩組動(dòng)物在處理后監(jiān)控30分鐘，以測(cè)定每只動(dòng)物花費(fèi)多長(zhǎng)時(shí)間舔被處理的爪。然后將對(duì)照組(用介質(zhì)預(yù)先處理的動(dòng)物)中的舔時(shí)間與處理組中的舔時(shí)間相比較，用于計(jì)算止痛作用。將30分鐘反應(yīng)時(shí)段分成兩個(gè)階段較早階段從處理后0-5分鐘持續(xù)，較晚階段從處理后10-30分鐘持續(xù)。5.11實(shí)施例11嘌呤衍生物對(duì)疼痛的作用對(duì)BALB/C小鼠(6-8周齡)腹膜內(nèi)給用鏈脲佐菌素(40mg/kg，每天一次，連續(xù)5天)以誘導(dǎo)糖尿病(血漿水平大于200mg/mL)。在第一次注射鏈脲佐菌素后的三周，對(duì)所述動(dòng)物腹膜內(nèi)給用示例性嘌呤衍生物(1mg/kg)至(J后爪中，并使用Electrovonfreyanesthesiometer(IITCInc.,WoodlandHillsCA91367)測(cè)量處理后的觸摸痛。在嘌呤衍生物給用后的0分鐘(對(duì)照)、15分鐘、30分鐘和60分鐘的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量示例性嘌呤衍生物的止痛作用。5.12實(shí)施例12嘌呤衍生物對(duì)疼痛的作用通過(guò)腹膜內(nèi)給用戊巴比妥(50mg/kg)將雄性Wistar大鼠(每只體重200-250克，保持在24-25X:的無(wú)病原體條件下，并隨意攝入標(biāo)準(zhǔn)的大鼠食物和水)麻醉，并將其置于立體定位框中。暴露寰椎-枕骨膜并通過(guò)切割開(kāi)蛛網(wǎng)膜空間插入PE-10導(dǎo)管(7.5cm)。然后將導(dǎo)管的外端固定到顱骨上，縫合傷口，使大鼠在術(shù)后恢復(fù)7天。將無(wú)神經(jīng)缺陷的動(dòng)物置于金屬網(wǎng)格表面上的有機(jī)玻璃觀測(cè)室中，使用DynamicPlantar觸覺(jué)計(jì)(UgoBasile,Italy)如下測(cè)量爪趾面的機(jī)械閾在適應(yīng)環(huán)境后，將接觸刺激物單元置于動(dòng)物爪子下方使得細(xì)絲位于爪子的目標(biāo)區(qū)域下方。然后將細(xì)絲升起使得其接觸動(dòng)物爪子的爪墊并連續(xù)對(duì)爪子施加不斷增加的向上的力直到動(dòng)物撤回爪子。以這種方式依次測(cè)量5次撤回爪子的閾值并計(jì)算5個(gè)值的平均值。在完成對(duì)照閾值測(cè)量后，對(duì)后爪皮下給用角叉菜膠(3%，100pi),導(dǎo)致被處理的爪子的顯著腫脹和發(fā)紅。在角叉菜膠給用后3小時(shí)，再一次測(cè)量閾值。然后將動(dòng)物分成對(duì)照組(鞘內(nèi)給用介質(zhì))和處理組(以10^注射體積鞘內(nèi)給用嘌呤衍生物)。在給用介質(zhì)或示例性嘌呤衍生物后的15分鐘、30分鐘、60分鐘、卯分鐘和120分鐘，如上所述重復(fù)測(cè)量閾值。5.13實(shí)施例13嘌呤衍生物對(duì)疼痛的作用根據(jù)Z.Seltzer等人，Pain,H:205-218(1990)所述過(guò)程準(zhǔn)備雄性CD大鼠(每只體重220-250克)。然后通過(guò)腹膜內(nèi)給用戊巴比妥鈉(50mg/kg)將大鼠麻醉。在每只大鼠的左股區(qū)域上方1/3和2/3處制造皮膚切口，使左側(cè)坐骨神經(jīng)保護(hù)，并且不被結(jié)締組織所包圍。然后使用8-0尼龍縫合線緊緊地結(jié)扎每只大鼠的左側(cè)坐骨神經(jīng)使得神經(jīng)厚度的脊1/3到l/2陷入在結(jié)扎線中。使用4-0無(wú)菌縫合線縫合切口。術(shù)后7天，將動(dòng)物分成4組給用介質(zhì)的第一組(對(duì)照組)；給用0.1mg/kg示例性嘌呤衍生物的第二組；給用0.3mg/kg丁丙諾啡的第三組；和共同給用0.1mg/kg示例性嘌呤衍生物和0.3mg/kg丁丙諾啡的第四組。使用VonFreyHair試驗(yàn)(G,M.Pitcher等人，JNeurosciMethods,^2:185-93(1999))在處理前立刻和在處理后10、20、30和60分鐘測(cè)量所有四組中的動(dòng)物。5.14實(shí)施例14嘌呤衍生物對(duì)心率的作用如實(shí)施例12所述將成年雄性Wistar大鼠(每只體重約350-約400克)麻醉，然后準(zhǔn)備用于監(jiān)控血壓和心率。然后通過(guò)股靜脈以1ng/kg/分鐘、10ng/kg/分鐘或1000ng/kg/分鐘(n=2只動(dòng)物，每個(gè)劑量大小)劑量靜脈內(nèi)給用示例性嘌呤衍生物，總的給用時(shí)間為20分鐘。然后再測(cè)量每只動(dòng)物的心率。然后將處理后的心率與處理前的心率進(jìn)行比較。5.15實(shí)施例15嘌呤衍生物對(duì)核心體溫的作用將兩只各自重約400g的雄性Sprague-Dawley大鼠保持在13'C下并通過(guò)頸經(jīng)脈(JV)導(dǎo)管緩慢注射溶于鹽水中的20mg/mL的化合物I'-l約2分鐘，以達(dá)到15mg/kg的劑量。在大鼠睡著后，繼續(xù)通過(guò)頸經(jīng)脈導(dǎo)管借助注射泵以1mL/h的速率注射20mg/mL的化合物I'-l約4小時(shí)。然后將大鼠送返回它們的處在室溫下的籠子中，在5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、l小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、2.5小時(shí)、3小時(shí)、3.5小時(shí)和4小時(shí)測(cè)量它們的直腸溫度、呼吸頻率和行為。兩組動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)中都存活。這些結(jié)果在表3A和3B中表示。表3A直到30分鐘的嘌呤衍生物對(duì)核心體溫的作用測(cè)定中的參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表3B30分鐘后的嘌呤衍生物對(duì)核心體溫的作用測(cè)定中的參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實(shí)驗(yàn)后，將動(dòng)物保留在動(dòng)物室中并觀察它們的行為。表3A和3B中的數(shù)據(jù)表示化合物I'-1，作為示例性的嘌呤衍生物，降低動(dòng)物的核心體溫。5.16實(shí)施例16測(cè)定嘌呤衍生物對(duì)具有眼內(nèi)高壓的青光眼的治療或預(yù)防作用在新西蘭白兔中考察了化合物r-i對(duì)眼內(nèi)壓(iop)的作用，使新西蘭白兔經(jīng)歷眼內(nèi)壓的晝夜節(jié)律改變，使得在早晨達(dá)到最低眼內(nèi)壓值，在下午達(dá)到最高眼內(nèi)壓值。在研究前(S卩，t:25小時(shí)到t-0小時(shí))在圖1-5中描述了這一晝夜節(jié)律。通過(guò)1=-23小時(shí)和t=25小時(shí)的眼內(nèi)壓基本上相同(參見(jiàn)圖l一5)的實(shí)事證明了測(cè)量的一致性。將化合物I，-l以0.3、1.0、3.0、10.0和30.0mg/mL的濃度溶于鹽水。對(duì)白兔給用每種劑量水平。將一滴(約lOO(iL)的化合物I'-l的鹽水溶液施用于每只白兔的一只眼睛的外表面上。在1=0小時(shí)，即動(dòng)物室的黑暗周期結(jié)束(在t=-3小時(shí)光線進(jìn)入兔籠)后3小時(shí)給用化合物I'-l。因此，當(dāng)眼內(nèi)壓低于黑暗和光明循環(huán)期間的其它時(shí)間點(diǎn)下的眼內(nèi)壓時(shí)給用化合物r-i。給用化合物r-i后，眼內(nèi)壓值沒(méi)有增加到正常的白天值(參見(jiàn)圖i-5)。對(duì)于所有給用濃度的化合物r-i，在期待新西蘭白兔將具有11-13mmHg眼內(nèi)壓值的時(shí)間點(diǎn)的最低眼內(nèi)壓值為3-4mmHg。因此，用化合物I'-1處理導(dǎo)致眼內(nèi)壓值相對(duì)于期望值下降8-10mmHg?；衔飏-i的持續(xù)時(shí)間根據(jù)劑量大小而改變。當(dāng)化合物r-i的給用濃度為0.3mg/mL時(shí)，眼內(nèi)壓值恢復(fù)到正常水平發(fā)生在t=6小時(shí)(圖1)，化合物I'-l的給用濃度為30mg/mL時(shí)，眼內(nèi)壓值恢復(fù)到正常水平發(fā)生在t-7小時(shí)之后(圖5)。在任何動(dòng)物中未觀察到眼刺激。圖1-5所示數(shù)據(jù)表明化合物1'-1,作為示例性的嘌呤衍生物，降低動(dòng)物的眼內(nèi)壓值，并且因此可用于治療或預(yù)防具有眼內(nèi)高壓的青光眼。本發(fā)明不受實(shí)施例中具體方案范圍的限制，這些方案用于說(shuō)明本發(fā)明的一些方面，并且任何功能相同的方案都處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文所述的那些之外，本發(fā)明的各種變體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，并且都落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)作為參考以全文并入本文。權(quán)利要求1.具有下式的化合物或其可藥用鹽，其中A為-CH2OH；B和C為-OH；D為A和B彼此為反式；B和C彼此為順式；C和D彼此為順式或反式；R1為-H、-鹵基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-NHC(O)R2、-NHC(O)N(R2)2、-NHC(O)OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-OC(O)N(R2)2、-C(鹵基)3、或-NO2；每個(gè)R2獨(dú)立地為-H、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(8-12元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(C3-C8單環(huán)環(huán)烷基)、-(CH2)n-(C3-C8單環(huán)環(huán)烯基)、-(CH2)n-(C8-C12雙環(huán)環(huán)烷基)、或-(CH2)n-(C8-C12雙環(huán)環(huán)烯基)；每個(gè)n為0-6的整數(shù)；每個(gè)p為1-6的整數(shù)；和每個(gè)q為1-6的整數(shù)。2.權(quán)利要求l的化合物，其中q為3。3.權(quán)利要求1的化合物，其中q為4。4.權(quán)利要求1的化合物，其中p為1。5.權(quán)利要求2的化合物，其中p為l。6.權(quán)利要求3的化合物，其中p為1。7.權(quán)利要求l的化合物，其中W為-H。8.權(quán)利要求l的化合物，其中R'為-鹵基。9.權(quán)利要求9的化合物，其中R"為-C1。10.權(quán)利要求2的化合物，其中p為1且R1為-H。11.權(quán)利要求2的化合物，其中p為1且W為-C1。12.權(quán)利要求3的化合物，其中p為1且R1為-H。13.權(quán)利要求3的化合物，其中p為1且R1為-Cl。14.權(quán)利要求l的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>15.權(quán)利要求14的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可藥用鹽。16.包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)的組合物。17.包括有效量的權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)的組合物。18.包括有效量的權(quán)利要求15的化合物或其可藥用鹽和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)的組合物。19.治療神經(jīng)疾病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。20.治療眼病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。21.治療心血管疾病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。22.治療缺血性病況的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。23.治療糖尿病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。24.包括心麻痹誘導(dǎo)劑、有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和生理學(xué)可接受的載體或介質(zhì)的組合物。25.保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。26.降低動(dòng)物核心體溫的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。27.降低動(dòng)物的氧消耗速率的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。28.治療肥胖癥的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。29.治療或預(yù)防消耗病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。30.治療或預(yù)防再灌注損傷的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。31.權(quán)利要求30的方法，其中再灌注損傷由心肺動(dòng)脈分流術(shù)引起。32.治療心動(dòng)過(guò)速的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。33.權(quán)利要求32的方法，其中心動(dòng)過(guò)速為心房纖維性顫動(dòng)或室上性心動(dòng)過(guò)速。34.權(quán)利要求32的方法，其中治療包括使動(dòng)物的心室率降低到約60次/分鐘-約100次/分鐘的速率。35.權(quán)利要求32的方法，其中治療包括使動(dòng)物的心室率降低到約100次/分鐘-約140次/分鐘的速率。36.權(quán)利要求32的方法，其中治療包括使動(dòng)物的心室率降低到低于約40次/分鐘的速率。37.將心律不齊變?yōu)檎８]性心律的方法，所述方法包括對(duì)有需要的動(dòng)物給用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發(fā)明涉及嘌呤衍生物；包括有效量嘌呤衍生物的組合物；和降低動(dòng)物核心體溫、保護(hù)動(dòng)物的心臟以防在心麻痹期間遭受心肌損傷的方法；或治療或預(yù)防心血管疾病、神經(jīng)疾病、眼病、缺血性病況、再灌注損傷、肥胖癥、消耗病或糖尿病的方法，所述方法包括對(duì)有需要的主體給用有效量的嘌呤衍生物。文檔編號(hào)A01N43/04GK101321460SQ200680045127公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日發(fā)明者安德魯·L·薩爾茲曼,普拉卡什·賈格塔普申請(qǐng)人:伊諾泰克制藥公司