專利名稱：殺菌組合物以及使用這樣的組合物進(jìn)行消毒或滅菌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及殺菌組合物以及使用所述組合物進(jìn)行消毒或滅菌的方法。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了多種殺菌化合物、含有殺菌化合物的組合物、使用殺菌化合物或組合物進(jìn)行消毒或滅菌的方法。
殺菌化合物有醛或二醛化合物，例如甲醛、戊二醛或鄰苯二甲醛(還簡稱為苯二醛或OPA)。甲醛和戊二醛具有不利性質(zhì)。甲醛是潛在的致癌劑，并且具有令人不快的氣味。戊二醛同樣具有令人不快的氣味，并且在貯藏期間可能在化學(xué)上是不穩(wěn)定的。鄰苯二甲醛具有一些優(yōu)于甲醛和戊二醛的優(yōu)點(diǎn)。鄰苯二甲醛通常被視為是致癌的，并且基本上無味。然而，鄰苯二甲醛可將一些表面沾染成黑色?？赡鼙徽慈镜谋砻姘ㄆつw、頭發(fā)、某些衣物、某些手套和某些環(huán)境表面。鄰苯二甲醛還可以沾染沒有得到充分清潔的醫(yī)療設(shè)備上的蛋白。在某些情況下，這種沾染是持久的并且難以除去。雖然這種沾染可潛在地有助于表明清潔不充分，但是某些操作人員認(rèn)為這種沾染性是令人不快的。而且，鄰苯二甲醛在水中具有有限的溶解度，并且已采用昂貴的可混溶溶劑來提高其在水中的溶解度。這些以及其它已知?dú)⒕衔锼鶐淼牧硪豢赡軉栴}是，微生物可能適應(yīng)這些化合物，并且變得耐受它們的殺菌性質(zhì)。因此，這些化合物的殺菌效力可能會(huì)隨著時(shí)間的延長而降低。
因此，本領(lǐng)域通常需要新的殺菌化合物來進(jìn)行消毒或滅菌。一方面，需要具有降低的沾染性的殺菌化合物。另一方面，需要具有提高的水溶解度的殺菌化合物。
發(fā)明詳述在以下描述中給出了很多具體詳細(xì)描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施方案可在沒有這些具體詳細(xì)描述的情況下實(shí)施。在其它情況下，為了不影響對(duì)該描述的理解，眾所周知的結(jié)構(gòu)和技術(shù)沒有詳細(xì)給出。
I.殺菌性4-鹵代鄰苯二甲醛本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的含有4-鹵代鄰苯二甲醛化合物的殺菌組合物以及使用4-鹵代鄰苯二甲醛化合物進(jìn)行消毒或滅菌的方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括涉及通式(I)所示4-鹵代鄰苯二甲醛殺菌化合物的組合物或滅菌方法 其中X是鹵素例如氟、氯、溴或碘。當(dāng)X是氟時(shí)，該化合物是4-氟鄰苯二甲醛(還稱為4-氟-1，2-苯二甲醛；[89226-83-5])；當(dāng)X是氯時(shí)，該化合物是4-氯鄰苯二甲醛(還稱為4-氯-1，2-苯二甲醛；[13209-31-9])；當(dāng)X是溴時(shí)，該化合物是4-溴鄰苯二甲醛(還稱為4-溴-1，2-苯二甲醛；[13209-32-0])；等等。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括制備4-鹵代鄰苯二甲醛化合物的方法(參見章節(jié)III)。
4-鹵代鄰苯二甲醛化合物具有殺菌活性，并且可用于消毒或滅菌。這些化合物通?？捎糜谛纬砂鳛榛钚越M分的該化合物和稀釋劑的殺菌組合物。本領(lǐng)域已知，稀釋劑是可用于通過在稀釋劑中與另一組分合并或混合來稀釋或降低另一組分濃度的稀釋物質(zhì)。稀釋劑可包括一種或多種溶劑。合適的稀釋劑包括但不限于水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氧雜環(huán)己烷等)以及這些稀釋劑的組合。水溶液通常是合適以及成本有效的，并且可包括其它組分例如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。
在下面的實(shí)施例1-3中，使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試含有4-氟鄰苯二甲醛、4-氯鄰苯二甲醛或4-溴鄰苯二甲醛化合物的幾種殺菌溶液，來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌(Mycobacteriumterrae)的效力。章節(jié)VII中描述了所采用的細(xì)菌懸浮試驗(yàn)。
通過將適當(dāng)量的殺菌化合物加到水溶液中來制備溶液。除非另有說明，否則本文中提及的所有濃度均以(w/v)％表示。溶液的pH未調(diào)節(jié)。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例以及本文中的其它實(shí)施例僅是舉例說明，而不是限制性的。
實(shí)施例1以30和60分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有0.25％4-氟鄰苯二甲醛的殺菌溶液。結(jié)果如表1所示。
表1
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在30-60分鐘的時(shí)間內(nèi)，約0.25％的4-氟鄰苯二甲醛能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。
實(shí)施例2以5分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有0.2％或2.7％4-氯鄰苯二甲醛的殺菌溶液。該2.7％的溶液包含20％異丙醇以提高溶解度。結(jié)果如表2所示。
表2
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在不過5分鐘的時(shí)間內(nèi)，濃度為約0.2％-2.7％的4-氯鄰苯二甲醛能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死所有細(xì)菌。根據(jù)0.2％溶液的高對(duì)數(shù)減少，采用小于1％的化合物有可能實(shí)現(xiàn)全部殺死。在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，發(fā)現(xiàn)不含任何鹵代化合物的20％異丙醇溶液被細(xì)菌鋪滿(剩余細(xì)菌數(shù)目太多而不能計(jì)數(shù))，這表明異丙醇對(duì)于對(duì)數(shù)減少?zèng)]有任何顯著影響。
實(shí)施例3以10和30分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有0.1％4-溴鄰苯二甲醛的殺菌溶液。結(jié)果如表3所示。
表3
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在10-30分鐘的時(shí)間內(nèi)，約0.1％的4-溴鄰苯二甲醛能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。
在一個(gè)方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的4-鹵代鄰苯二甲醛化合物。在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于1小時(shí)、小于30分鐘或小于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，該量可有效地殺死至少1×106個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。如實(shí)施例1所證實(shí)的，于20℃在30-60分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.25％4-氟鄰苯二甲醛的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。如實(shí)施例2所證實(shí)的，于20℃在不過5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.2％-2.7％或憑估計(jì)小于1％4-氯鄰苯二甲醛的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死所有細(xì)菌。最后，如實(shí)施例3所證實(shí)的，于20℃在10-30分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.1％4-溴鄰苯二甲醛的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。
在另一個(gè)方面，根據(jù)暴露時(shí)間和溫度，具有應(yīng)用殺菌有效濃度的組合物可包含0.05％至2％以上或0.1％至1％的殺菌化合物?？刹捎酶邼舛葋韺⒔M合物運(yùn)送至使用位點(diǎn)，然后可將組合物稀釋至所需應(yīng)用濃度。如果需要的話，可以使用可與水混溶的助溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞砜或二氧雜環(huán)已烷等以提高化合物的溶解度。
含有殺菌有效量鹵代化合物的組合物可用于消毒或滅菌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時(shí)間?？赏ㄟ^例如沉浸、噴霧或涂布來將表面與組合物接觸。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，新的4-鹵代鄰苯二甲醛化合物還具有意料不到和優(yōu)良的性質(zhì)，即它們的沾染性顯著輕于鄰苯二甲醛，或基本上沒有沾染性。如本領(lǐng)域所知，鄰苯二甲醛往往會(huì)沾染某些表面。可能被沾染的表面包括皮膚、頭發(fā)、某些衣物、某些手套和某些環(huán)境表面。鄰苯二甲醛還可以將不適當(dāng)清潔的醫(yī)療設(shè)備上的蛋白染色。在某些情況下，沾染是持久的并且難以除去。某些操作人員認(rèn)為這種沾染性是不利的。沾染實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)在相同濃度使用時(shí)，每種4-鹵代鄰苯二甲醛化合物的沾染比鄰苯二甲醛輕。與鄰苯二甲醛相比，這些鹵代化合物的降低的沾染性是意料不到和顯著的，并且對(duì)于認(rèn)為鄰苯二甲醛的沾染性是令人不快的操作人員特別具有吸引力。
已在商業(yè)上使用的已知?dú)⒕鷦┧鶐淼囊粋€(gè)可能問題是，微生物可能變得對(duì)這些殺菌劑有耐藥性。曾經(jīng)相對(duì)易于殺死的微生物例如分枝桿菌可能變得對(duì)殺菌劑更加具有耐藥性，并相應(yīng)地更難以殺死。一些細(xì)菌已經(jīng)變得對(duì)戊二醛有耐藥性。即使與已知或常用殺菌劑具有小的結(jié)構(gòu)差異，新的殺菌劑也可以抵消或削弱微生物耐藥性或抗藥性。因此，本申請(qǐng)所公開的新的殺菌劑可大大促進(jìn)消毒和滅菌領(lǐng)域的進(jìn)步。
II.殺菌性丙二醛化合物本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多種丙二醛化合物具有殺菌效力。本發(fā)明的實(shí)施方案包括殺菌組合物，所述組合物包含稀釋劑和殺菌有效量的下式所示丙二醛化合物 其中Ar是芳基。本發(fā)明者們所研究的具體化合物列在表4中。
表4化合物名稱 苯基丙二醛 3-(1-甲?；?2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸4-嘧啶基丙二醛當(dāng)Ar是苯基時(shí)，該化合物是苯基丙二醛(還稱為2-苯基-1，3-丙二醛；[26591-66-2])；當(dāng)Ar是4-嘧啶基時(shí)，該化合物是4-嘧啶基丙二醛(還稱為2-(4-嘧啶基)丙-1，3-二醛；[51076-46-1])；當(dāng)Ar是2-(3-羧基-2-硝基)苯基時(shí)，該化合物是3-(1-甲?；?2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸[205680-83-7]。這些化合物可從Columbia，SouthCarolina的Matrix Scientific商購獲得。至少3-(1-甲?；?2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸和4-嘧啶基丙二醛也可從Loughborough，Leicestershire，United Kingdom的Acros Organics商購獲得。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些丙二醛化合物具有殺菌活性，并且可用于新的消毒或滅菌目的。這些化合物通?？捎糜谛纬砂鳛榛钚越M分的該化合物和稀釋劑的殺菌組合物。合適的稀釋劑包括但不限于水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氧雜環(huán)己烷等)以及這些稀釋劑的組合。水溶液通常是合適的，并且可包括其它組分例如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。
在下面的實(shí)施例4-5中，使用在章節(jié)VII中描述的細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試了含有一種丙二醛化合物的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。通過將適當(dāng)量的殺菌化合物加到水溶液中來制備溶液。溶液的pH未調(diào)節(jié)。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。
實(shí)施例4以5-60分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試一系列含有0.2％-1％苯基丙二醛的殺菌溶液。結(jié)果如表5所示。
表5
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在60分鐘的時(shí)間內(nèi)，約0.3％-0.4％的苯基丙二醛能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。于相同溫度下在15分鐘內(nèi)，約0.4％-0.7％的苯基丙二醛能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。1％溶液能夠在不過5分鐘的時(shí)間內(nèi)殺死4log以上。
實(shí)施例5以5分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試用4-嘧啶基丙二醛或3-(1-甲?；?2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸飽和的殺菌溶液。結(jié)果如表6所示。
表6
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，約2.3％的4-嘧啶基丙二醛或約2.1％的3-(1-甲酰基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸能有效殺死至少1×104個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。預(yù)計(jì)采用更長的暴露時(shí)間、更高的殺菌化合物濃度和/或更高的溫度可實(shí)現(xiàn)全部殺死。
在一個(gè)方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的丙二醛化合物。如實(shí)施例4所證實(shí)的，于20℃在60分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.3％-0.4％或更多苯基丙二醛的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死土分枝桿菌。于相同溫度下在15分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.4％-0.7％或更多苯基丙二醛的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死該細(xì)菌。于相同溫度下在不過5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約1％或更多苯基丙二醛的組合物能夠殺死4log以上的細(xì)菌。此外，如實(shí)施例5所證實(shí)的，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約2.3％或更多4-嘧啶基丙二醛或者約2.1％或更多3-(1-甲酰基-2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸的組合物能有效殺死至少1×104個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。
在一個(gè)方面，具有應(yīng)用殺菌有效濃度的組合物可包含0.1％至飽和濃度或0.3％至飽和濃度的殺菌化合物。如果需要的話，可以使用可與水混溶的助溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞砜或二氧雜環(huán)己烷等以提高化合物的溶解度?？刹捎酶邼舛葋韺⒔M合物運(yùn)送至使用位點(diǎn)，然后可將組合物稀釋至所需應(yīng)用濃度。
含有殺菌有效量該化合物的組合物可用于消毒或滅菌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時(shí)間?？赏ㄟ^例如沉浸、噴霧或涂布來將表面與組合物接觸。丙二醛化合物通常是非沾染性的，并且一般具有低揮發(fā)性。
III.殺菌性α-羥基磺酸鹽醛化合物本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種新的水溶性α-羥基磺酸鹽醛化合物，所述化合物具有α-羥基磺酸根基團(tuán)[-CH(OH)SO3-]和醛基團(tuán)(-CHO)并且具有殺菌效力。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括在水中具有相當(dāng)高的溶解度，例如在水中具有至少5(w/v)％溶解度的水溶性化合物。這些新化合物的具體實(shí)例列在表7中。
表7化合物 名稱 1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸，鈉鹽 (2-甲?；交?-羥基甲磺酸，鈉鹽 1-羥基-2-(4-甲磺?；?2-硝基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 2-溴-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 2-氯-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 2-(1-甲?；?2-羥基-2-磺基乙基)-異煙酸，鈉鹽 2-苯并噁唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽 1-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-磺酸，鈉鹽在每一上述化合物中，磺酸根(-SO3-)和羥基(-OH)是連接在同一碳上。包括羥基、磺酸根基團(tuán)和隔開它們的單個(gè)碳的這部分在本文中稱為羥基甲磺酸根基團(tuán)或部分。應(yīng)用鈉離子(Na+)不是必需的，并且可任選采用其它離子。這些化合物還可以具有酸形式，通常在較低pH下具有酸形式。在用于消毒或滅菌之前將酸形式轉(zhuǎn)化成離子形式通常是合適的。方法可包括通過例如加入堿來提高含有酸形式的化合物的介質(zhì)的pH，以將化合物由酸形式轉(zhuǎn)化成離子形式。在很多上述化合物中，α-羥基磺酸根基團(tuán)與醛基團(tuán)接近。在每一化合物中，α-羥基磺酸根基團(tuán)與醛基團(tuán)通過少于4個(gè)碳原子隔開。在大部分化合物中，例如1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鹽，以及衍生自1，3-丙二醛結(jié)構(gòu)的其它化合物，α-羥基磺酸根基團(tuán)與醛基團(tuán)僅通過兩個(gè)碳原子隔開。
本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物具有殺菌活性，并且已開發(fā)了這些化合物在消毒或滅菌方面的新用途。這些化合物或化合物的混合物通?？捎糜谛纬砂瑲⒕行Я康淖鳛榛钚越M分的該化合物或混合物和稀釋劑例如水的殺菌組合物。部分由于包括羥基在內(nèi)的磺酸根基團(tuán)，這些化合物基本上溶于水。這些化合物在水中的溶解性一般強(qiáng)于其中磺酸根基團(tuán)被醛基團(tuán)替代的相應(yīng)化合物。其在水中的溶解度通常大于5(w/v)％。在水中相當(dāng)大的溶解度可促進(jìn)化合物溶于水和其它極性溶劑中。由于水溶解度提高了，這些化合物可以以高于常用二醛殺菌劑的典型濃度的濃度在水中使用。這些化合物通常還是非揮發(fā)性的。可包含在組合物中的其它組分包括pH調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、醇或其它可混溶溶劑、香料、著色劑等。組合物可通過以下方式用于殺死細(xì)菌或消毒表面在足以實(shí)現(xiàn)殺死或消毒的溫度下將細(xì)菌或表面與組合物接觸一段時(shí)間。
在下面的實(shí)施例6-7中，使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試了含有表7所列化合物的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。溶液的pH未調(diào)節(jié)。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示。
實(shí)施例6以5-60分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有不同濃度的1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鈉鹽的殺菌溶液。結(jié)果如表8所示。
表8
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，1-羥基-3-氧代-2-苯基丙-1-磺酸鈉鹽具有殺菌效力，并且于20℃在60分鐘的時(shí)間內(nèi)，約0.6％的濃度能有效實(shí)現(xiàn)完全殺死1×106個(gè)以上的土分枝桿菌。結(jié)果還表明，在僅10分鐘內(nèi)，2.5％或更高濃度就有效實(shí)現(xiàn)全部殺死。
實(shí)施例7在20℃溫度下以30-120分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有表7所示不同化合物的殺菌溶液。結(jié)果如表9所示。
表9
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，所有化合物都具有殺菌效力。于20℃在120分鐘(2小時(shí))內(nèi)，除(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽之外的所有化合物都能夠?qū)崿F(xiàn)全部殺死1×106個(gè)以上的土分枝桿菌。在30分鐘內(nèi)，除(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽和2-苯并噁唑-2-基-1-羥基-3-氧代丙-1-磺酸鹽之外的所有化合物都能夠?qū)崿F(xiàn)全部殺死。
在一個(gè)方面，殺菌組合物可在水溶液或其它合適的稀釋劑中包含殺菌有效量的一種或多種這些化合物。根據(jù)在實(shí)施例中提供的數(shù)據(jù)，在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在2小時(shí)、1小時(shí)、30分鐘或10分鐘的時(shí)間內(nèi)，該量可有效地殺死至少1×106個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。實(shí)施例中列出的濃度不是必需的，或者，如果采用更長的時(shí)間或更高的溫度，可提供更低的量。在另一方面，組合物可包含0.1％至飽和量的該化合物。對(duì)于某些化合物，根據(jù)飽和量，其可以為約0.1％-15％。
含有殺菌有效量該化合物的組合物可用于消毒或滅菌。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時(shí)間?？赏ㄟ^例如沉浸、噴霧或涂布來將表面與組合物接觸。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括制備這樣的化合物的方法，或通過這樣的方法制備的化合物，或包含這樣的化合物的殺菌組合物，或使用這樣的化合物進(jìn)行消毒或滅菌的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的方法可包括提供多醛化合物(例如二醛化合物)，并由二醛化合物形成具有醛基和α-羥基磺酸根基團(tuán)的水溶性化合物(比二醛化合物具有更強(qiáng)的溶解性)。制備水溶性化合物可包括將適當(dāng)量例如接近等摩爾量的硫酸氫鈉與多醛化合物合并，并包括反應(yīng)。用于制備這樣的化合物的合適的二醛化合物包括但不限于苯基丙二醛、鄰苯二甲醛、[4-(甲基磺?；?-2-硝基苯基]丙二醛、溴丙二醛、氯丙二醛和2-(1-甲?；?2-氧代乙基)-異煙酸、2-苯并噁唑基丙二醛和4-甲氧基苯基丙二醛及其組合。
已知幾種這些化合物例如鄰苯二甲醛具有殺菌效力。本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用羥基-甲磺酸根基團(tuán)(該基團(tuán)是α-羥基磺酸根基團(tuán))替代多醛化合物的一個(gè)醛基團(tuán)不會(huì)消除殺菌效力，但是提高了水溶解度。一般地說，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括新的殺菌化合物，所述殺菌化合物的結(jié)構(gòu)與已知?dú)⒕远嗳┗衔?例如二醛化合物)例如但不限于鄰苯二甲醛的結(jié)構(gòu)類似，但是其中二醛化合物的一個(gè)醛基團(tuán)被替代以產(chǎn)生含有羥基-甲磺酸根基團(tuán)的α-羥基磺酸鹽。在一個(gè)方面，被替換的醛基團(tuán)可與硫酸氫鹽(例如硫酸氫鈉，NaHSO3)、亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉，Na2SO3)或焦亞硫酸鹽(例如焦亞硫酸鈉，Na2S2O5)反應(yīng)以將醛轉(zhuǎn)化成α-羥基磺酸鹽。使用鈉不是必需的，也可任選使用其它離子(例如鉀)。化合物的另一個(gè)醛基團(tuán)或部分在α-羥基磺酸鹽中可保持或未反應(yīng)。這使得新的殺菌化合物具有殺菌效力以及提高的水溶解度和低揮發(fā)性。該章節(jié)的實(shí)施例證實(shí)了多種具有不同結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)的化合物(例如芳族對(duì)非芳族、鹵代對(duì)非鹵代、酸性對(duì)非酸性等)的顯著殺菌效力。這表明了所述制備殺菌化合物的方法具有很寬的應(yīng)用。
IV.包含鄰苯二甲醛與一種或多種其異構(gòu)體間苯二甲醛和對(duì)苯二甲醛的殺菌組合物本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種新的包含鄰苯二甲醛(1，2-苯二甲醛)以及與其混合的一種或多種其異構(gòu)體間苯二甲醛(1，3-苯二甲醛)和對(duì)苯二甲醛(1，4-苯二甲醛)的殺菌組合物。方便起見，我們將鄰苯二甲醛縮寫為OPA，將間苯二甲醛縮寫為IPA，將對(duì)苯二甲醛縮寫為TPA。表10給出了OPA、IPA和TPA的結(jié)構(gòu)。
表10化合物 名稱鄰苯二甲醛(OPA) 間苯二甲醛(IPA) 對(duì)苯二甲醛(TPA)
OPA、IPA和TPA可從多種來源，包括Sigma-Aldrich、Alfa Aesar和Fluka等商購獲得。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、OPA和IPA。該組合物通常具有意料不到的提高的殺菌效力，這是由于OPA與IPA之間的明顯協(xié)同作用。此外，該組合物通常具有新的、意料不到和優(yōu)良的性質(zhì)，即其沾染性比基本上由相同濃度的OPA組成的組合物(例如僅包含OPA和稀釋劑，沒有IPA)輕。這不僅是由于OPA的沾染性被“稀釋”了，而且可能是由于意料不到或協(xié)同的作用。該組合物的其它潛在有利性質(zhì)包括其基本上無味，通常與不銹鋼以及常用于形成醫(yī)療設(shè)備的其它材料相容。使用IPA可帶來其它潛在優(yōu)點(diǎn)例如相對(duì)于OPA降低的毒性。
實(shí)施例8使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。以5和30分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有0.08％-0.28％OPA、在20％異丙醇中稀釋的0.3％IPA或0.14％OPA加0.2％IPA的殺菌溶液。溶液的pH未調(diào)節(jié)。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示，列在表11中。
表11
a溶解在20％異丙醇中結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.14％OPA加0.2％IPA或更高濃度活性組分的殺菌組合物能有效全部殺死細(xì)菌。結(jié)果還表明，將OPA與IPA混合提高了殺菌效力，或者在OPA與IPA之間有殺菌協(xié)同作用。注意到，當(dāng)在5分鐘內(nèi)采用兩倍濃度的OPA(0.28％)時(shí)，沒有實(shí)現(xiàn)全部殺死。還注意到，更高濃度的IPA(0.3％)沒有顯著殺死作用(鋪滿)。OPA與IPA的混合物的提高的殺菌效力或殺菌協(xié)同作用是意料不到和顯著的。
實(shí)施例9測(cè)試含有OPA、IPA或OPA與IPA的組合的溶液來確定其沾染性。豬耳朵的皮膚從Organge Coun ty，California的Asian FoodSupermarket獲得。將豬皮切成方便大小，并將切片在表面上展平。將約10μL溶液放置在豬皮的表面上。讓液滴在豬皮上于室溫保持約24小時(shí)。然后通過比較豬皮在每個(gè)液滴放置位置上的顏色與圍繞未處理豬皮的顏色來評(píng)價(jià)每種溶液的沾染性。結(jié)果如表12所示。
表12
結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，OPA溶液帶來了黑色沾染，IPA溶液沒有沾染，OPA加IPA幾乎沒有沾染。這些結(jié)果表明，IPA降低了OPA的沾染性。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、殺菌有效量的OPA、IPA和TPA。包含TPA的該組合物具有意料不到的超過僅包含OPA的組合物的提高的殺菌效力，這是由于TPA加IPA與OPA之間的明顯協(xié)同作用。此外，該組合物通常具有新的、意料不到和優(yōu)良的性質(zhì)，即其沾染性比包含相同濃度的單獨(dú)的OPA的組合物輕。實(shí)際上，本發(fā)明者們已經(jīng)觀察到，相對(duì)于OPA加IPA的混合物，TPA進(jìn)一步降低了由OPA引起的沾染。這不僅是由于OPA的沾染性被“稀釋”了。該組合物的其它潛在有利性質(zhì)包括其基本上無味，并且通常與不銹鋼以及常用于形成醫(yī)療設(shè)備的其它材料相容。
實(shí)施例10使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。于20℃溫度下以5分鐘的暴露時(shí)間測(cè)試含有TPA或TPA與OPA的混合物、TPA與IPA的混合物或TPA與OPA和IPA的混合物的殺菌溶液。溶液的pH未調(diào)節(jié)。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示，列在表13中。
表13
a溶解在20％異丙醇中結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.1％TPA加0.2％IPA加0.1％OPA或更高濃度這些組分的殺菌組合物能有效全部殺死細(xì)菌。結(jié)果還表明，TPA與IPA的混合物提高了OPA的殺菌效力，或者存在殺菌協(xié)同作用。也就是說，相對(duì)于包含僅OPA的組合物，包含TPA、IPA和OPA的組合物具有意料不到的提高的殺菌效力。從實(shí)施例8注意到，0.1％OPA濃度不能有效實(shí)現(xiàn)全部殺死。還注意到，0.1％TPA加0.2％IPA不具有顯著殺死(鋪滿)。該提高的殺菌效力或殺菌協(xié)同作用是意料不到和顯著的。
如上所述進(jìn)行的沾染實(shí)驗(yàn)表明，包含OPA、IPA和TPA的組合物通常具有新的、意料不到和優(yōu)良的性質(zhì)，即其沾染性比包含相同濃度的單獨(dú)的OPA的組合物輕。實(shí)際上，數(shù)據(jù)還表明，相對(duì)于OPA加IPA的混合物，TPA進(jìn)一步降低了由OPA引起的沾染。
每一上述組合物可包含殺菌有效量的OPA。鄰苯二甲醛可以以0.025％-2.0％重量或0.1％-1％重量的應(yīng)用濃度在組合物中使用。如果需要的話，可使用更高濃度例如最高達(dá)5％?？刹捎酶邼舛鹊泥彵蕉兹﹣韺⒔M合物運(yùn)送至使用位點(diǎn)，然后可將組合物用水稀釋至所需應(yīng)用濃度。鄰苯二甲醛在水中的溶解度約為5％重量，可通過包含可與水混溶的或至少水溶性更強(qiáng)的助溶劑來提高其溶解度。合適的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、二醇、四氫呋喃、二甲亞砜和二氧雜環(huán)己烷等。
在一個(gè)方面，由于IPA的提高作用，OPA的殺菌有效量可小于當(dāng)使用OPA而不使用IPA時(shí)所需的量。對(duì)于OPA殺菌有效量的上限的各種估計(jì)是本領(lǐng)域已知的。根據(jù)US 4,971,999中給出的結(jié)果，為了在10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)于20℃有效地抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、牛分枝桿菌BCG(Mycobacterium bovis BCG)和I型脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus Type I)，當(dāng)與IPA一起使用時(shí)，OPA的殺菌有效量可以為約0.25％或更低?；蛘?，為了在24小時(shí)內(nèi)于20℃有效地抗枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)和產(chǎn)芽孢梭狀芽孢桿菌(Clostridium sporogenes)孢子，當(dāng)與IPA一起使用時(shí)，OPA的殺菌有效量可以為約0.25％或更低。在另一種情況下，為了在10小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)滅菌，當(dāng)與IPA一起使用時(shí)，OPA的殺菌有效量可以為約1％或更低。
另一方面，在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，該殺菌有效量可有效地殺死至少1×106個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。如實(shí)施例8所證實(shí)的，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.14％OPA加0.2％IPA或更高濃度這些組分的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。如實(shí)施例9所證實(shí)的，于20℃在5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含約0.1％TPA加0.2％IPA加0.1％OPA或更高濃度這些組分的組合物能有效地實(shí)現(xiàn)全部殺死細(xì)菌。
在一個(gè)方面，IPA、TPA或IPA與TPA的組合可以以能有效提高OPA的效力或?qū)PA的沾染性降至所希望程度的量使用。至少在一定程度上，IPA、TPA或IPA加TPA越多，則提高OPA的效力或降低OPA的沾染性的程度就越大?？刹捎幂^小量或比例的IPA、TPA或IPA加TPA來實(shí)現(xiàn)較小的效果，或者可采用較大量或比例的一種或多種這些組分來實(shí)現(xiàn)較大的效果。在多個(gè)方面，IPA與OPA的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約10∶1；經(jīng)常為約0.2∶1-約5∶1；并且可以為約0.5∶1-約2∶1。同樣，在多個(gè)方面，TPA與OPA的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約10∶1；經(jīng)常為約0.2∶1-約5∶1；并且可以為約0.5∶1-約2∶1。
表14總結(jié)了OPA、IPA、TPA以及OPA與IPA的混合物和OPA與IPA加TPA的混合物的殺菌效力和沾染性。如表14所示，OPA具有良好的殺菌效力，但是往往沾染一些表面。IPA和TPA不沾染，但是具有非常弱的殺菌效力。本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含OPA加IPA或OPA加IPA加TPA的組合物具有良好的殺菌效力和減弱的沾染性。
表14
上述組合物可用于消毒或滅菌，同時(shí)對(duì)設(shè)備和其它表面具有降低的沾染性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的方法可包括通過以下方式消毒表面在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒或滅菌的溫度下將表面與組合物接觸一段時(shí)間。
V.包含苯基丙二醛和一種或多種芳族二醛的殺菌組合物本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包含苯基丙二醛(還稱為苯基-丙二醛或簡稱為PMA)與一種或多種芳族二醛例如間苯二甲醛(IPA)或IPA與對(duì)苯二甲醛(TPA)的組合的新組合物。IPA以及IPA與TPA的組合意料不到且顯著地提高了該苯基丙二醛組合物的殺菌效力。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑例如本文所述稀釋劑、殺菌有效量的苯基丙二醛以及用以提高苯基丙二醛殺菌效力的IPA?；蛘?，IPA可用IPA與TPA的組合來代替。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案的殺菌組合物可包含稀釋劑、殺菌有效量的苯基丙二醛以及用以提高苯基丙二醛殺菌效力的IPA與TPA的組合。如下面的實(shí)施例11所證實(shí)的，這些組合物通常具有意料不到的提高的殺菌效力，這是由于苯基丙二醛與IPA或IPA和TPA的組合之間具有明顯的協(xié)同作用。該組合物的其它潛在有利性質(zhì)包括其基本上無味，通常與不銹鋼以及常用于形成醫(yī)療設(shè)備的其它材料相容。
實(shí)施例11使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試含有PMA、PMA加IPA以及PMA加IPA和TPA的幾種殺菌溶液來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。溶液的pH未調(diào)節(jié)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示，列在表15中。
表15
a溶解在20％異丙醇中結(jié)果表明，在試驗(yàn)條件下，IPA以及IPA與TPA的組合都提高了PMA的殺菌效力。在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，包含0.68％PMA、0.2％IPA、0.1％TPA或更高濃度這些組分的組合物有效地殺死至少1×106個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。這樣的結(jié)果顯著且意料不到地好于基本上由稀釋至相同濃度的PMA組成的組合物(不含IPA或者IPA與TPA)的結(jié)果。
每一上述組合物通?？砂瑲⒕行Я康谋交＠?，苯基丙二醛可以以0.025％至飽和濃度的應(yīng)用濃度在組合物中使用。苯基丙二醛在水中的溶解度約為1％重量，可通過包含可與水混溶的或至少水溶性更強(qiáng)的助溶劑來提高其溶解度。如果需要的話，可采用更高濃度的殺菌性化合物來將組合物運(yùn)送至使用位點(diǎn)，然后可將組合物用水稀釋至所需應(yīng)用濃度。
在一個(gè)方面，IPA或IPA加TPA可以以能有效地將苯基丙二醛的效力提高至所希望程度的量使用。至少在一定程度上，IPA或IPA加TPA的組合越多，則提高的程度就越大?？刹捎幂^小量或比例的IPA或IPA加TPA來實(shí)現(xiàn)較小的效果，或者可采用較大量或比例的一種或多種這些組分來實(shí)現(xiàn)較大的效果。在多個(gè)方面，IPA或IPA加TPA與苯基丙二醛的摩爾比或重量比通常為約0.1∶1-約2∶1。該比例經(jīng)常為至少約0.2∶1。
VI.包含α-羥基磺酸鹽醛化合物和一種或多種芳族二醛的殺菌組合物本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包含(2-甲酰基苯基)-羥基甲磺酸鹽與一種或多種芳族二醛例如鄰苯二甲醛(OPA)、間苯二甲醛(IPA)、對(duì)苯二甲醛(TPA)及其組合的新組合物。本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這樣的組合物可具有意料不到且顯著的性質(zhì)，例如提高的殺菌效力或降低的沾染性。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的殺菌組合物可包含(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽與一種或多種選自下列的芳族二醛OPA、IPA、TPA及其組合。如實(shí)施例12所證實(shí)的，包含IPA、TPA或IPA加TPA的組合物具有提高的殺菌效力。本發(fā)明者們還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽能夠降低OPA的沾染性。
實(shí)施例12使用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，測(cè)試含有(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽(H-SULF)與OPA、IPA、TPA或IPA與TPA的組合的混合物的幾種殺菌組合物來確定其殺死至少1×106個(gè)/mL土分枝桿菌的效力。在約20℃溫度下(室溫)進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果以對(duì)數(shù)減少/mL表示，列在表16中。
表16
結(jié)果表明，包含(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽(H-SULF)與OPA、IPA、TPA或IPA和TPA的組合的組合物分別具有提高的殺菌效力。發(fā)現(xiàn)對(duì)于包含約9.1％較高濃度的(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽，但是不含任何二醛的組合物，在5分鐘后，細(xì)菌鋪滿。與之相反，包含一種或多種上述芳族二醛的幾種組合物具有顯著且意料不到的更好的殺菌效力。
經(jīng)測(cè)定，包含0.9％或更高濃度(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽和0.5％OPA的第一種組合物在5分鐘內(nèi)有效地實(shí)現(xiàn)了全部殺死細(xì)菌。此外，沾染試驗(yàn)表明，該組合物的沾染性小于基本上由稀釋至相同濃度的OPA組成的不含(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽的組合物。經(jīng)測(cè)定，包含1.1％或更高濃度(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽和0.25％IPA的第二種組合物在5分鐘內(nèi)有效地實(shí)現(xiàn)了全部殺死細(xì)菌。經(jīng)測(cè)定，包含9.1％或更高濃度(2-甲酰基苯基)-羥基甲磺酸鹽和0.1％TPA的第三種組合物在5分鐘內(nèi)有效地實(shí)現(xiàn)了約4.5的對(duì)數(shù)減少。經(jīng)測(cè)定，包含1.1％或更高濃度(2-甲?；交?-羥基甲磺酸鹽、0.2％IPA和0.1％TPA的第四種組合物在5分鐘內(nèi)有效地實(shí)現(xiàn)了全部殺死細(xì)菌。這種效力的提高以及OPA沾染性的降低是顯著且意料不到的。
VII.懸浮試驗(yàn)該實(shí)施例描述了使用眾所周知的細(xì)菌懸浮試驗(yàn)來確定效力。在該試驗(yàn)方法中，將9mL欲測(cè)試的殺菌劑置于管內(nèi)，將管放置在水浴中以達(dá)到所需溫度。將包含至少7logs/mL土分枝桿菌的1mL試驗(yàn)生物加到9mL欲測(cè)試的殺菌劑中。該稀釋使得混合物中具有至少6logs/mL細(xì)菌。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，通過適當(dāng)稀釋和計(jì)數(shù)可使用其它濃度。
以合適的時(shí)間間隔，取出1mL等份試樣的殺菌劑-細(xì)胞懸浮液，并直接加到9mL 1％甘氨酸溶液(中和劑)中，充分混合以中和該轉(zhuǎn)移的懸浮液中的殺菌劑。該甘氨酸溶液是由得自VWR ScientificProduct等的固體甘氨酸制備的。然后將上述鑒定的10mL中和的溶液倒入具有0.45微米平均孔徑的膜濾器上。將該濾器洗滌兩次，每次洗滌用至少150mL 1％甘氨酸溶液。然后將濾器置于瓊脂板上，并于37℃培養(yǎng)21天。在上述操作中，如果需要稀釋，則在加到9mL 1％甘氨酸溶液中之前將1mL殺菌劑-細(xì)胞懸浮液在99mL磷酸鹽緩沖液中稀釋。磷酸鹽緩沖液是Dilu-LokTMButterfields Phosphate Buffer，得自Santa Maria，California的Hardy Diagnostics。
然后計(jì)數(shù)存活的菌落。將數(shù)據(jù)以S/S0對(duì)時(shí)間制作曲線。S0是在上述10mL溶液中細(xì)菌的初始技術(shù)，其是至少106個(gè)細(xì)菌/mL，S是在瓊脂板上得自上述濾器的存活細(xì)菌計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以對(duì)數(shù)減少表示。對(duì)數(shù)減少是log(S0)與log(S)之間的差值。作為一個(gè)實(shí)例，如果log(S0)＝6.2，并且有100個(gè)存活細(xì)菌，則log(S)＝2，并且對(duì)數(shù)減少為4.2。
VIII.合成殺菌性化合物A.合成4-取代的鄰苯二甲醛該章節(jié)表明如何通過使用4-氯鄰二甲苯(化合物1)作為原料來合成4-氯苯-1，2-二甲醛(化合物3)。依據(jù)以下兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)來進(jìn)行合成
在第一個(gè)反應(yīng)中，通過在光照下與四氯化碳回流來將化合物1溴化，以形成4-氯-1，2-二(二溴甲基)苯(化合物2)。在第二個(gè)反應(yīng)中，首先將化合物2與發(fā)煙硫酸反應(yīng)以形成絡(luò)合物，然后在干冰/丙酮溫度下水解以生成化合物3。
1.溴化首先詳細(xì)描述第一個(gè)反應(yīng)?；衔?得自Aldrich，純度≥98％。將5克化合物1與約200mL四氯化碳(CCl4)加到250mL三頸圓底燒瓶中，該圓底燒瓶裝配有磁攪拌棒、200mL加料漏斗、冷凝器和塞子。將冷凝器的出口經(jīng)由Tygon管與填充有飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液的燒杯連接，以捕獲在反應(yīng)期間生成的溴化氫(HBr)。
將燒瓶中的溶液首先在硅油浴中于四氯化碳的煮沸溫度加熱至回流。然后從加料漏斗中滴加液態(tài)溴。用手控制溴加入速度，以控制燒瓶內(nèi)溶液中溴的濃度。如果該溶液的顏色變淺或變?yōu)闊o色，則加入另外的溴。使用2個(gè)250W鎢絲電燈泡來照射該混合物以促進(jìn)溴化。如果需要的話，通過如下方式監(jiān)測(cè)該反應(yīng)的進(jìn)程對(duì)該溶液取樣，然后使用氣相色譜法(GC)測(cè)定樣本中化合物2的量。讓該反應(yīng)進(jìn)行約16小時(shí)。
然后通過在常壓下于130℃蒸餾來除去四氯化碳直至除去約180mL四氯化碳。向燒瓶內(nèi)的殘余物中加入一系列共5次甲醇，每次加入約20mL，以通過在130℃蒸餾來共沸除去殘余的四氯化碳。在最后一次蒸餾時(shí)，當(dāng)燒瓶中剩余約20mL溶液時(shí)，將該溶液冷卻至室溫。然后在40℃使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀于10mmHg除去剩余溶劑以在燒瓶底部產(chǎn)生固體。將固體在約150mL己烷中煮沸直至溶解，將所得溶液過濾。讓濾液冷卻至室溫以形成化合物2的白色針狀晶體。將晶體過濾，用約20mL冷己烷洗滌。獲得了約12克化合物2的白色針狀晶體。GC表明純度為99％(產(chǎn)率為約72％)。
2.水解接下來詳細(xì)描述水解反應(yīng)。將約6.4克化合物研磨成粉末，加到裝配有磁攪拌棒的干燥的100mL圓底燒瓶中。將約20mL發(fā)煙硫酸(得自Fisher Scientific AC419975000，Oleum，20％游離SO3)倒入燒瓶內(nèi)，同時(shí)用磁攪拌棒攪拌。將該混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。在這1小時(shí)期間，粉末溶解，并且溶液逐漸變?yōu)樯钭厣?br> 然后將該溶液與磁攪拌棒一起倒入沉浸在干冰/丙酮浴內(nèi)的100mL燒杯內(nèi)。在攪拌下向該棕色溶液中逐漸加入約25g碎冰，這樣使該溶液的溫度不迅速增加。加入碎冰后，讓該溶液的溫度逐漸增加至室溫。然后通過系列加入兩次約100mL乙酸乙酯來適時(shí)地萃取該溶液。這次萃取后，用三份50mL 5％碳酸鈉(Na2CO3)溶液萃取有機(jī)相。用碳酸鈉溶液萃取之后，將有機(jī)相用三份50mL飽和氯化鈉(NaCl)溶液萃取。這些萃取有助于除去雜質(zhì)例如含有羧酸基團(tuán)的化合物或氧化的醛。用約10g硫酸鈉(Na2SO4)于室溫將所得有機(jī)相干燥過夜。干燥后，在40℃通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀于10mmHg除去剩余溶劑，獲得了黃色固體。將該黃色固體在約30mL己烷中煮沸直至溶解，然后過濾。讓濾液冷卻至室溫，生成了白色晶體。獲得了約1.7g白色晶體(GC純度為99％，產(chǎn)率＝72％)。
通過類似于上述合成4-氯-OPA的方法，本發(fā)明者們還合成了其它4-鹵代-OPA例如4-溴-OPA和4-氟-OPA。對(duì)于是液體的4-氟-OPA，使用柱色譜法進(jìn)行分離。對(duì)于4-溴-OPA，與上述4-氯-OPA一樣，使用結(jié)晶和重結(jié)晶進(jìn)行分離。各種相似和差異列在表16中。
表16
通過在合成這些化合物方面所作的大量工作，本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了合成這些和其它4-取代的芳族二醛化合物的改善的方法，所述改善的方法提高了產(chǎn)率。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述改善的方法可涉及控制發(fā)煙硫酸的引入量。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述改善的方法可涉及在加入水之前以及在水解之前加入固體堿例如碳酸氫鈉(NaHCO3)。本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這可顯著提高終產(chǎn)物的產(chǎn)率。整個(gè)操作與上面公開的操作類似，只是有少許在下面的段落中指出的重要差別。
本發(fā)明者們已經(jīng)采用該改善的方法來由化合物2制備4-溴-OPA。向圓底燒瓶中加入1摩爾當(dāng)量的溴化化合物或溴化反應(yīng)產(chǎn)物和12摩爾當(dāng)量的發(fā)煙硫酸。酸與溴化化合物的該特定摩爾比不是必須的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可加入足量的硫酸來給出約10∶1-14∶1的硫酸與溴化化合物的摩爾比。給燒瓶裝配有橡膠塞子和CaCl2干燥管。將該混合物攪拌直至所有溴化物溶解。加入或引入8摩爾當(dāng)量的碳酸氫鈉(NaHCO3)粉末，同時(shí)將該混合物在冰浴中攪拌。NaHCO3通常中和硫酸。使用該特定量的NaHCO3不是必須的。該量一般應(yīng)當(dāng)足以中和或至少減少硫酸的量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可加入或引入足量的碳酸氫鈉以給出5∶1-11∶1的碳酸氫鈉與溴化原料化合物的摩爾比。該混合物停止起泡后，加入水進(jìn)行水解，生成所需二醛化合物。因此，水的引入以及水解是在引入NaHCO3之后進(jìn)行。該改善的方法可用以下系列反應(yīng)表示 為了證實(shí)產(chǎn)率的提高，本發(fā)明者們已經(jīng)比較了上述改善方法的產(chǎn)率以及現(xiàn)有技術(shù)中合成這些化合物的方法的產(chǎn)率。Li等人(HuaxueShijie，26(5)，pp.168-70，1985)公開了通過水解偕二溴化物來制備芳族多醛化合物，包括鄰苯二甲醛的方法。如摘要中所述，通過使用發(fā)煙H2SO4水解相應(yīng)的C6H6-n(CHBr2)n，以良好產(chǎn)率制得了芳族多醛化合物C6H6-n(CHO)n(n＝2、3)。所用的二溴化物是通過將C6H6-n(CH3)n在CCl4中光溴化而獲得的。
本發(fā)明者們已經(jīng)使用了在Li等人中描述的方法來合成鄰苯二甲醛(OPA)，并且拓展了其中所描述的方法來合成4-氯-OPA、4-溴-OPA和4-硝基-OPA。方便起見，在Li等人中描述的方法在本文中稱為“現(xiàn)有技術(shù)”合成方法。然后本發(fā)明者們通過上述改善的合成方法合成了鄰苯二甲醛、4-氯-OPA、4-溴-OPA和4-硝基-OPA。表17列出了現(xiàn)有技術(shù)合成方法以及通過控制酸或加入堿來改善的改善合成方法的產(chǎn)率。
表17
如上所示，對(duì)于每種化合物，與現(xiàn)有技術(shù)方法相比，這兩種改善的方法都給出了顯著提高的產(chǎn)率。對(duì)于4-溴-OPA和4-硝基-OPA觀察到了產(chǎn)率的最大相對(duì)改善。
B.合成α-羥基磺酸鹽醛化合物該章節(jié)表明如何通過使用鄰苯二甲醛作為原料來合成(2-甲?；交?-羥基甲磺酸，鈉鹽。依據(jù)以下反應(yīng)來進(jìn)行合成
在反應(yīng)中，將鄰苯二甲醛在水溶液中與焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)反應(yīng)以形成產(chǎn)物(2-甲?；交?-羥基甲磺酸，鈉鹽。通過將5g(37.3mmol)鄰苯二甲醛溶解在200mL水中來制備第一個(gè)溶液。鄰苯二甲醛得自位于St.Peter Strasse 25，P.O.Box 296，A-4021Linz/Austria的DSM Chemie Linz等來源。通過將3.45g(18.64mmol)焦亞硫酸鈉溶解在24.5g水中來制備第二個(gè)溶液。焦亞硫酸鈉得自Saint Louis，Missouri的Sigma-Aldrich Co.等來源。然后在室溫于恒定攪拌下將含有焦亞硫酸鈉的第二個(gè)溶液從加料漏斗逐漸加到在燒杯內(nèi)的含有鄰苯二甲醛的第一個(gè)溶液中。滴加速度約為每11秒1滴。最終的溶液具有約250mL的合并體積。用乙酸乙酯(3×30mL+1×10mL)來萃取和除去未反應(yīng)的OPA四次，用GC分析，測(cè)得未反應(yīng)的OPA約為0.1g。
C.可商購獲得的其它化合物本文中公開的某些其它化合物可商購獲得，。為了進(jìn)一步幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員制備和使用本文公開的組合物，提供銷售方的簡要目錄，當(dāng)然也可以利用其它銷售方。
苯基丙二醛得自Columbia，South Carolina的MatrixScientific。4-吡啶基丙二醛得自Loughborough，Leicestershire，United Kingdom的Akos Building Blocks，Acros Organics和Matrix Scientific。2-吡啶基丙二醛得自Acros Organics和MatrixScientific。3-(1-甲?；?2-氧代乙基)-2-硝基苯甲酸得自AcrosOrganics和Matrix Scientific。4-嘧啶基丙二醛得自AcrosOrganics和Matrix Scientific。2-苯并噁唑基丙二醛得自AcrosOrganics和Matrix Scientific。(4-甲氧基苯基)丙二醛得自MatrixScientific。[4-(甲基磺?；?-2-硝基苯基]丙二醛得自AcrosOrganics和Matrix Scientific。1，2-苯二甲醛得自Ward Hill，Massachusetts的Alfa Aesar，F(xiàn)luka和St.Louis，Missouri的Sigma-Aldrich。1，3-苯二甲醛得自Alfa Aesar，F(xiàn)luka和Sigma-Aldrich。1，4-苯二甲醛得自Alfa Aesar，F(xiàn)luka和Sigma-Aldrich。
IX.其它事項(xiàng)在上面的描述中，為了解釋，給出了很多具體描述來提供對(duì)本發(fā)明實(shí)施方案的充分理解。然而，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，在沒有某些這些具體詳細(xì)描述的情況下可以實(shí)施另一實(shí)施方案。在其它情況下，為了不影響對(duì)該描述的理解，眾所周知的結(jié)構(gòu)、裝置和技術(shù)沒有在間圖中顯示或沒有詳細(xì)給出。
本文所包括的實(shí)施例是作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案給出，以舉例說明某些性質(zhì)和證實(shí)其實(shí)際優(yōu)點(diǎn)，以及讓本領(lǐng)域技術(shù)人員能利用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅是為了舉例說明。例如，殺菌化合物的特定濃度不是必須的。至少在某一點(diǎn)上，更高的濃度一般提供更大的殺菌效力或更短的殺死時(shí)間，當(dāng)然在更長時(shí)間或更高溫度下，可采用較低濃度。也可采用更高濃度來將組合物運(yùn)送至使用位點(diǎn)，然后可使用稀釋來達(dá)到合適的應(yīng)用濃度。
殺菌化合物通常在包含作為活性組分的該化合物與一種或多種其它組分的殺菌組合物中使用。所示一種或多種其它組分可包括稀釋劑、增強(qiáng)劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖鹽、螯合劑、腐蝕抑制劑、表面活性劑、著色劑等。增強(qiáng)劑可用于提高殺菌效力或改變殺菌劑的性質(zhì)例如沾染性。合適的稀釋劑包括但不限于水、水溶液、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、多元醇(例如乙二醇或其低聚物或聚合物、丙二醇或其低聚物或聚合物、甘油等)、其它有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氧雜環(huán)己烷等)以及這些稀釋劑的組合。
殺菌劑不是必須在20℃(室溫)使用。使用含水殺菌組合物的消毒或滅菌可在約10℃-80℃，或尤其是約20℃-60℃溫度下進(jìn)行。更高溫度一般可提高殺菌效力或縮短殺死時(shí)間。作為另一實(shí)例，殺菌組合物可用于殺死除土分枝桿菌之外的細(xì)菌。對(duì)于消毒目的，土分枝桿菌可視為一種更難以殺死的細(xì)菌。耐藥性較弱的細(xì)菌可在較短的時(shí)間內(nèi)被殺死，或者可采用較少量的殺菌組合物來殺死。同樣，耐藥性強(qiáng)的微生物，包括孢子可在較長的時(shí)間內(nèi)，并且采用較大量的殺菌組合物來殺死。
多種方法是以其最基本形式描述的，但是可在不背離本發(fā)明基本范圍的情況下向任何這些方法中加入操作或刪掉操作。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可進(jìn)行很多進(jìn)一步改變和調(diào)整。提供具體實(shí)施方案不是為了限制本發(fā)明，而是舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明范圍不由上文提供的具體實(shí)施例決定，而是僅由權(quán)利要求書決定。
還應(yīng)當(dāng)理解，在整個(gè)說明書中，提及的“一個(gè)實(shí)施方案”或“實(shí)施方案”是表示在本發(fā)明的實(shí)施中可包括特定特征。類似地，應(yīng)當(dāng)理解，在上述本發(fā)明示例性實(shí)施方案的描述中，多個(gè)特征有時(shí)在一個(gè)實(shí)施方案、附圖
或其描述中是組合在一起，以將公開內(nèi)容流線化和幫助理解一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的不同方面。然而，該公開方法不應(yīng)理解為所要求保護(hù)的發(fā)明需要比在每個(gè)權(quán)利要求中清楚地述及的特征更多的特征。而是如權(quán)利要求書所反映的，發(fā)明的方面比一個(gè)上述公開的實(shí)施方案的所有特征少。因此，將發(fā)明詳述后面的權(quán)利要求書清楚地引入到該發(fā)明詳述中，每個(gè)權(quán)利要求獨(dú)立地作為本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。
在權(quán)利要求書中，任何沒有明確地表明進(jìn)行指定功能的“方法”或進(jìn)行指定功能的“步驟”不解釋為如35 U.S.C.Section 112，Paragraph 6所規(guī)定的“方法”或“步驟”條款。特別是，在本申請(qǐng)權(quán)利要求書中使用“步驟”不是意欲行駛35 U.S.C.Section 112，Paragraph 6的條款。
雖然已經(jīng)依據(jù)幾個(gè)實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明不限于所述實(shí)施方案，而是可在權(quán)利要求書的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。因此，描述應(yīng)視為舉例說明而不是限制。
權(quán)利要求
1.殺菌組合物，所述組合物包含稀釋劑；和下式所示殺菌化合物 其中Ar是選自苯基、4-嘧啶基和2-(2-硝基-3-甲?；交?的芳基。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含殺菌有效量的化合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含緩沖劑；螯合劑；腐蝕抑制劑；和表面活性劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物還包含香料；和著色劑。
5.一種方法，所述方法包括通過將細(xì)菌與權(quán)利要求1的組合物接觸來殺死細(xì)菌。
6.一種方法，所述方法包括通過在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒的溫度下將表面與權(quán)利要求1的組合物接觸一段時(shí)間來消毒表面。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中Ar是苯基。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，殺菌有效量的所述化合物能有效地殺死至少1×106個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。
9.一種方法，所述方法包括通過在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒的溫度下將表面與權(quán)利要求8的組合物接觸一段時(shí)間來消毒表面。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物還包含用以提高殺菌化合物的殺菌效力的增強(qiáng)劑，并且所述增強(qiáng)劑選自間苯二甲醛以及間苯二甲醛與對(duì)苯二甲醛的組合。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中Ar是4-嘧啶基。
12.一種方法，所述方法包括通過在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒的溫度下將表面與權(quán)利要求11的組合物接觸一段時(shí)間來消毒表面。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，殺菌有效量的所述化合物能有效地殺死至少1×104個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中Ar是2-(2-硝基-3-甲?；交?。
15.一種方法，所述方法包括通過在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒的溫度下將表面與權(quán)利要求14的組合物接觸一段時(shí)間來消毒表面。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中在20℃溫度下采用細(xì)菌懸浮試驗(yàn)，在小于5分鐘的時(shí)間內(nèi)，殺菌有效量的所述化合物能有效地殺死至少1×104個(gè)與組合物接觸的土分枝桿菌。
17.一種方法，所述方法包括通過將細(xì)菌與下式化合物接觸來殺死細(xì)菌 其中Ar是苯基、4-嘧啶基或2-(2-硝基-3-甲?；交?。
18.權(quán)利要求17的方法，所述方法包括通過在能有效實(shí)現(xiàn)表面消毒的溫度下將表面與權(quán)利要求13的組合物接觸一段時(shí)間來消毒表面。
19.殺菌組合物，所述組合物包含稀釋劑；苯基丙二醛；和間苯二甲醛。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中間苯二甲醛是用以提高苯基丙二醛的殺菌效力的增強(qiáng)劑。
21.一種方法，所述方法包括通過將細(xì)菌與權(quán)利要求19的組合物接觸來殺死細(xì)菌。
22.權(quán)利要求19的組合物，其中所述組合物還包含對(duì)苯二甲醛。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中間苯二甲醛和對(duì)苯二甲醛是用以提高苯基丙二醛的殺菌效力的增強(qiáng)劑。
24.一種方法，所述方法包括通過將表面與權(quán)利要求23的組合物接觸來消毒表面。
全文摘要
本申請(qǐng)公開了包含苯基丙二醛型化合物或苯基丙二醛型化合物與苯二甲醛化合物的混合物的殺菌組合物以及使用這樣的組合物進(jìn)行殺菌、消毒或滅菌的方法。在一個(gè)方面，所述殺菌組合物可包含稀釋劑和下式所示殺菌化合物，其中Ar是選自苯基、4－嘧啶基和2－(2－硝基－3－甲?；交?的芳基。在另一個(gè)方面，所述組合物還可以包含殺菌效力增強(qiáng)劑例如間苯二甲醛或間苯二甲醛與鄰苯二甲醛的組合。
文檔編號(hào)A01N43/54GK1666610SQ200510006158
公開日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者P·C·朱, C·G·羅伯茨 申請(qǐng)人:伊西康公司