專利名稱：高效低毒農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體三氟甲基苯酚的綠色合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種合成高效低毒農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體3-三氟甲基苯酚和4-三氟甲基苯酚的綠色化學(xué)工藝。
對環(huán)境污染的治理，末端治理的方法不能從根本上防止污染的發(fā)生，并且增加了產(chǎn)品的成本。九十年代，為了從根本上消除化工生產(chǎn)帶來的環(huán)境污染，人們提出了綠色化學(xué)的概念，即利用化學(xué)的技術(shù)和方法去減少和消除那些對人類健康或環(huán)境有害的原料、產(chǎn)物、副產(chǎn)物、溶劑和試劑等的產(chǎn)生和利用，研究設(shè)計(jì)合理的工藝流程從源頭上最大限度地防止污染的發(fā)生。本發(fā)明即提供了這樣一種綠色生產(chǎn)工藝。
含氟生理活性物質(zhì)的研究起始于20世紀(jì)40年代，近十年來，科學(xué)家們在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域，對含氟物質(zhì)進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)氟原子的引入明顯的改善了藥物分子的疏水親脂性，特效性，吸收、傳輸和轉(zhuǎn)化性能。含氟農(nóng)藥因活性高，毒性低，殘留少而日益受到人們的關(guān)注。自八十年代以來，以三氟甲基苯酚為主體，研制出了大量的作為殺蟲劑、除草劑、昆蟲信息素等農(nóng)藥和用于抗驚厥、抗抑郁癥、抗關(guān)節(jié)炎、抗愛滋蛋白酶等的醫(yī)藥，以及增加對其他藥物吸收的輔藥。三氟甲基苯酚成為一種非常重要，用途廣泛的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體。六十年代以來，國外開始研究三氟甲基苯酚的一系列化合物，其合成的方法有富電子芳香化合物被三氟甲烷亞磺酸鈉和叔丁基過氧化氫三氟甲基化，得到了三氟甲基苯酚的三種異構(gòu)體等，但這些反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率都很差，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其中適合工業(yè)化生產(chǎn)的就是用三氟甲基氯苯作為原料制備成醚再還原，我們將其進(jìn)行了改進(jìn)并設(shè)計(jì)了合理的生產(chǎn)工藝路線。
(1)改用Na代替NaH，通過控制溫度130℃～160℃，使制備醚的反應(yīng)時(shí)間由原來的18小時(shí)降為4小時(shí)左右。
(2)在對生成的醚的催化氫化過程中，通過控溫40℃～60℃，使反應(yīng)時(shí)間大大降低，收率由原來的79％提高到100％(3)生產(chǎn)過程采用三釜串聯(lián)封閉式生產(chǎn)工藝，無需分離出反應(yīng)中間體1-苯甲氧基-3-三氟甲基苯，不產(chǎn)生有害廢棄物，副產(chǎn)物甲苯可以作為工業(yè)副產(chǎn)品。生產(chǎn)所需的原料、溶劑皆為在條件控制下對環(huán)境和人體無毒害的物質(zhì)。反應(yīng)的條件易于控制。目標(biāo)產(chǎn)物為高效、低毒的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體。實(shí)現(xiàn)了工業(yè)生產(chǎn)的綠色化。
附圖
為本發(fā)明的工藝流程示意圖。其中A、B為原料槽(VN＝1000L)，C、D為溶劑槽(VN＝1000L)，E、F為成品槽(VN＝1000L)；I，II，III分別為醚化釜(VN＝1000L)，高壓釜(VN＝1000L)，蒸餾釜(VN＝1000L)；M，N--離心機(jī)(SS-800B)；X，Y-水泵。應(yīng)用實(shí)例如下4-三氟甲基苯酚的合成工藝在反應(yīng)器I中，加入100～200L的苯甲醇和8～15Kg的金屬鈉，真空狀態(tài)下加熱機(jī)械攪拌至反應(yīng)結(jié)束，加熱減壓蒸餾出過量的苯甲醇。然后加入200～300L N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和60～80Kg4-三氟甲基氯苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下機(jī)械攪拌，130～160℃條件下反應(yīng)3～5小時(shí)，減壓蒸出DMA，得到產(chǎn)物為1-苯甲氧基-4-三氟甲基苯和NaCl，加入適量無水乙醇，經(jīng)離心機(jī)M，濾除不溶物NaCl。
濾液由水泵X輸入反應(yīng)器II中，加入5～10Kg的5％鈀炭，充入氫氣，在4～8atm壓力，40～60℃下反應(yīng)至氫氣壓力不再下降為止。
取出反應(yīng)物，經(jīng)離心機(jī)N濾出催化劑鈀炭，濾液經(jīng)水泵Y輸入反應(yīng)器III中常壓下蒸出無水乙醇，減壓蒸餾出甲苯及3-三氟甲基苯酚。產(chǎn)率80％，用高壓液相色譜測其純度≥98％。
3-三氟甲基苯酚的物理化學(xué)性質(zhì)室溫下為無色液體，易氧化變?yōu)榉奂t色，m.p.-2～-1.8℃，b.p.178～179℃，d4201.351，nD201.458；本發(fā)明已通過中試生產(chǎn)，進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)后，可解決當(dāng)前三氟甲基苯酚類醫(yī)藥農(nóng)藥中間體市場缺乏的境況，并將促進(jìn)含氟類高效低毒農(nóng)藥醫(yī)藥的研制開發(fā)和生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種高效低毒農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體的綠色生產(chǎn)工藝，該醫(yī)藥中間體的化學(xué)式為C7H5F3O，包括分子式為a和b的兩種異構(gòu)體(如圖)， 其化學(xué)名稱分別為3-三氟甲基苯酚和4-三氟甲基苯酚，特征在于(1)選擇的原料有下列組份構(gòu)成間位和對位的三氟甲基氯苯，金屬鈉，苯甲醇，氫氣；鈀炭為催化劑，氮?dú)鉃楸Ｗo(hù)氣體；(2)生產(chǎn)工藝采用三釜串聯(lián)的封閉式連續(xù)生產(chǎn)方式，符合綠色化工的要求。
2.據(jù)權(quán)利1所述的農(nóng)藥醫(yī)藥中間體的合成方法如下(1)3-三氟甲基苯酚的合成方法在反應(yīng)器中，加入100～200ml的苯甲醇和8～15g的金屬鈉，真空狀態(tài)下加熱機(jī)械攪拌至反應(yīng)結(jié)束，加熱減壓蒸餾出過量的苯甲醇。然后加入適量的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和3-三氟甲基氯苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下機(jī)械攪拌，130～160℃條件下反應(yīng)2～6小時(shí)，減壓蒸出DMA，得到產(chǎn)物為1-苯甲氧基-3-三氟甲基苯和NaCl，加入適量無水乙醇，濾除不溶物NaCl；濾液置于高壓釜中，加入3～8g5％鈀炭，充入氫氣，在4～8atm壓力，40～60℃下反應(yīng)至氫氣壓力不再下降為止；取出反應(yīng)物，濾出催化劑鈀炭，濾液在常壓下蒸出無水乙醇，減壓蒸餾出甲苯及3-三氟甲基苯酚，產(chǎn)率80％，用高壓液相色譜測其純度≥98％。(2)4-三氟甲基苯酚的合成方法在反應(yīng)器中，加入100～200ml苯甲醇和8～15g金屬鈉，真空狀態(tài)下加熱機(jī)械攪拌至反應(yīng)結(jié)束，加熱減壓蒸餾出過量的苯甲醇，然后加入適量的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和4-三氟甲基氯苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下機(jī)械攪拌，130～160℃條件下反應(yīng)2～6小時(shí)，減壓蒸出DMA，得到產(chǎn)物為1-苯甲氧基-4-三氟甲基苯和NaCl，加入適量無水乙醇，濾除不溶物NaCl；濾液置于高壓釜中，加入3～8g5％鈀炭，充入氫氣，在4～8atm壓力，40～60℃下反應(yīng)至氫氣壓力不再下降為止；取出反應(yīng)物，濾出催化劑鈀炭，濾液在常壓下蒸出無水乙醇，減壓蒸餾出甲苯及3-三氟甲基苯酚，產(chǎn)率80％，用高壓液相色譜測其純度≥98％。
3.據(jù)權(quán)利1，2所述本發(fā)明工藝流程闡述如下(1)貯存在原料槽A，B中的原料及溶劑槽C中的溶劑，通過自身重力作用，經(jīng)過控制閥定量加入醚化釜I中，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出未反應(yīng)的原料、溶劑，經(jīng)過循環(huán)管道，冷凝器冷凝，分別回到原料槽A，B和溶劑槽C，重復(fù)使用；(2)將溶劑槽D中的溶劑，加到醚化釜I中，溶解第(1)步產(chǎn)物，經(jīng)過離心機(jī)M，濾除不溶物NaCl，濾液經(jīng)水泵x打入高壓釜II中，加入催化劑，充入氫氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過離心機(jī)M，將催化劑濾出，重復(fù)使用；(3)將第(2)步濾液經(jīng)過水泵Y，打入蒸餾釜III中，控溫，分別蒸出溶劑、產(chǎn)品和副產(chǎn)品。溶劑經(jīng)過循環(huán)管道冷凝重新回到溶劑槽D，重復(fù)使用。產(chǎn)品和副產(chǎn)品分別收集在成品槽E、F中。附圖為本發(fā)明的工藝流程示意圖，其中(1)A、B為原料槽，VN＝1000L；C、D為溶劑槽，VN＝1000L；E、F為成品槽，VN＝1000L.(2)I，II，III分別為醚化釜，VN＝1000L；高壓釜，VN＝1000L；蒸餾釜，VN＝1000L.(3)M，N--離心機(jī)SS-800B.(4)X，Y--水泵.
4.據(jù)權(quán)利2，3所述本發(fā)明提供的合成路線為多釜串聯(lián)的連續(xù)過程，溶劑原料可循環(huán)使用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成高效低毒、農(nóng)藥醫(yī)藥中間體三氟甲基苯酚的綠色合成工藝，給出了工藝流程示意圖和生產(chǎn)工藝的應(yīng)用實(shí)例。并簡述了三氟甲基類藥物中間體在農(nóng)藥醫(yī)藥中的廣泛用途，目前的研究生產(chǎn)狀況及兩種三氟甲基苯酚3－三氟甲基苯酚和4－三氟甲基苯酚進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)的廣闊市場前景。
文檔編號A01N31/08GK1425638SQ02117498
公開日2003年6月25日 申請日期2002年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月21日
發(fā)明者唐波, 崔官偉, 李平, 范玲超, 李家翰, 陳德展, 張立省, 陳蓁蓁 申請人:山東師范大學(xué)