磁性體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及磁性體，尤其是設(shè)及W下磁性體：該磁性體為金屬絡(luò)合物有機(jī)分子的 化合物，且磁性藥、磁性材料等金屬絡(luò)合物有機(jī)分子自身不需要磁性載體，便可W自身發(fā)揮 磁性。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為具有強(qiáng)磁性的金屬絡(luò)合物有機(jī)分子，本申請(qǐng)的申請(qǐng)人提出了金屬沙侖 (salen)絡(luò)合物。就該金屬沙侖（salen)絡(luò)合物而言，由于未成對(duì)電子對(duì)的電子自旋相對(duì) 于基本骨架面向上或下方向，因此金屬沙侖（salen)絡(luò)合物自身不需要借助磁性載體的助 力，便可發(fā)揮強(qiáng)磁性。
[0003] 而且，金屬沙侖（salen)絡(luò)合物，由于相對(duì)于外部磁場(chǎng)被磁氣誘導(dǎo)，因此在適用于 人體或動(dòng)物時(shí)，通過(guò)來(lái)自體外的磁場(chǎng)而誘導(dǎo)、保持在局部給予磁場(chǎng)的范圍內(nèi)，可W在磁性適 用范圍內(nèi)局部發(fā)揮原本保有的醫(yī)藥效果（例如，抗癌性）（W02008/001851)。結(jié)果，由金屬沙 侖（salen)絡(luò)合物構(gòu)成的治療藥，如上所述即使不用磁性載體自身也具有強(qiáng)磁性，因此在 發(fā)揮穩(wěn)定的抗癌性的同時(shí)，減少副作用的發(fā)生，從而是有用的。
[0004] 作為金屬沙侖（salen)絡(luò)合物，也存在W02012/086683中記載的。金屬沙侖 (salen)絡(luò)合物通過(guò)全身適用到達(dá)患部，在患部被磁場(chǎng)滯留而發(fā)揮作用時(shí)，為了使金屬沙侖 (salen)絡(luò)合物可W通過(guò)多數(shù)毛細(xì)血管，金屬沙侖（salen)絡(luò)合物的結(jié)晶粒徑為1ymW下， 而且，優(yōu)選IOOnmW上500nmW下的結(jié)晶粒徑為總體的70%W上。若金屬沙侖（salen)絡(luò) 合物的粒徑超過(guò)lym，則有金屬沙侖（salen)絡(luò)合物不能通過(guò)毛細(xì)血管的擔(dān)屯、。若金屬沙 侖（salen)絡(luò)合物的粒徑不足lOOnm，則磁氣誘導(dǎo)需要的強(qiáng)磁性不足。 陽(yáng)(K)日]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :W02008/001851號(hào)公報(bào)
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :W02012/086683號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明要解決的問(wèn)題
[0010] 因此，本申請(qǐng)的發(fā)明人深入研究后了解：金屬沙侖（salen)絡(luò)合物的磁性并不僅 由結(jié)晶粒徑?jīng)Q定，根據(jù)金屬沙侖（salen)絡(luò)合物分子的立體結(jié)構(gòu)不同會(huì)受到很大影響。
[0011] 由此，本發(fā)明的目的在于，明確具有強(qiáng)磁性的金屬絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)，并提供一種磁性 體，該磁性體通過(guò)具備上述結(jié)構(gòu)可W確實(shí)發(fā)揮強(qiáng)磁性。 陽(yáng)〇1引解決問(wèn)題的手段
[0013] 本發(fā)明人進(jìn)行金屬絡(luò)合有機(jī)物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)解析，并從該結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)解析金屬絡(luò)合 有機(jī)物的磁性，然后了解到金屬絡(luò)合有機(jī)物不僅能發(fā)揮強(qiáng)磁性，而且W下方面也很重要。
[0014] (1)作為用于發(fā)揮金屬絡(luò)合物有機(jī)分子的強(qiáng)磁性的活性部位，具有雜環(huán)與金屬鍵 合（配位等）的結(jié)構(gòu)。
[0015] (2)多個(gè)金屬絡(luò)合物有機(jī)分子，其金屬之間進(jìn)行鍵合（配價(jià)鍵等），并形成金屬絡(luò) 合有機(jī)化合物。金屬絡(luò)合物有機(jī)分子的金屬之間通過(guò)電子給體（氧原子等）鍵合，該電子 給體具有給予金屬的電子對(duì)。例如，氧原子來(lái)自水。各種具有磁性的金屬絡(luò)合物有機(jī)分子 之間，通過(guò)電子給體，借由其金屬部分互相鍵合（配價(jià)鍵）而發(fā)揮強(qiáng)磁性。作為電子給體， 如果具有可給予金屬絡(luò)合物分子的金屬原子的電子對(duì)，則不限于含有氧原子的分子。例如 也可W是含有氮原子的胺化合物等。
[0016] (3)多個(gè)金屬絡(luò)合物有機(jī)分子通過(guò)電子給體鍵合的化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和 強(qiáng)磁性之間具有折衷選擇（trade-off)的關(guān)系。若使金屬絡(luò)合有機(jī)化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 化，由于超交換相互作用，金屬絡(luò)合有機(jī)化合物的不成對(duì)電子密度則降低且結(jié)晶的磁性降 低，另一方面，若使金屬絡(luò)合有機(jī)化合物結(jié)晶的磁性增加，則金屬絡(luò)合有機(jī)化合物結(jié)晶的穩(wěn) 定性降低。
[0017] 金屬一電子給體一金屬形成的鍵角接近90°時(shí)，雖然金屬絡(luò)合有機(jī)化合物的不成 對(duì)電子密度變大且適用磁場(chǎng)引起的磁化率變大，即，雖然具有更強(qiáng)磁性化，但金屬絡(luò)合物分 子之間靠近且分子結(jié)構(gòu)的歪斜變大、分子間的斥力增加，結(jié)晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性降低。另一方 面，金屬一電子給體一金屬形成的鍵角接近180°時(shí)，雖然金屬絡(luò)合有機(jī)化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu) 達(dá)到穩(wěn)定化，但是超交換相互作用成為優(yōu)勢(shì)且不成對(duì)電子密度降低、磁化率減少。
[0018] 因此，本申請(qǐng)發(fā)明人通過(guò)金屬絡(luò)合物結(jié)晶的X射線解析進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，作為用 于發(fā)揮強(qiáng)磁性的活性部位，在具有雜環(huán)分子與金屬鍵合的結(jié)構(gòu)的金屬絡(luò)合有機(jī)化合物中， 兩個(gè)金屬絡(luò)合物分子的金屬之間通過(guò)具有給予金屬的電子對(duì)的電子給體進(jìn)行鍵合，而且， 通過(guò)使形成金屬一電子給體一金屬鍵合的鍵角在130°~160°的范圍內(nèi)，金屬絡(luò)合物的 結(jié)晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和強(qiáng)磁性可W在高水平獲得均衡。
[0019] 由此，本發(fā)明的特征在于，提供一種具有金屬絡(luò)合物的磁性體，該金屬絡(luò)合物是 由雜環(huán)與金屬鍵合的多個(gè)金屬絡(luò)合物分子形成的金屬絡(luò)合物，所述金屬絡(luò)合物分子的金 屬通過(guò)電子給體與其他的金屬絡(luò)合物分子的金屬鍵合，且金屬一電子給體一金屬形成的 鍵角為130°~160°，優(yōu)選為140°~150°，進(jìn)一步優(yōu)選為144°~147°，特別優(yōu)選為 146. 359。。
[0020] 鐵沙侖（salen)絡(luò)合物分子的雜環(huán)是指，將鐵（金屬）原子圍成平面狀的2個(gè)氮 原子與2個(gè)氧原子形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
[0021] 該鍵角形成于該范圍的多個(gè)、特別是2個(gè)金屬絡(luò)合物分子，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性高，且不成 對(duì)電子密度高，因此具有強(qiáng)磁性。金屬一電子給體一金屬形成的鍵角若超過(guò)160°，則雖然 結(jié)晶的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性變高，但金屬絡(luò)合物的不成對(duì)電子密度降低且磁化率降低，若鍵角不足 130°，則雖然金屬絡(luò)合物分子的磁化率變高但結(jié)晶的穩(wěn)定性降低。此外，后者的情況，即使 金屬絡(luò)合物分子的磁化率變高但結(jié)晶粒徑變小，因此結(jié)晶總體的磁化率反而降低。
[0022] 為了使金屬絡(luò)合（有機(jī)）化合物發(fā)揮充分的磁性，作為用于發(fā)揮強(qiáng)磁性的活性部 位，在具有雜環(huán)與金屬鍵合的結(jié)構(gòu)的金屬絡(luò)合物中，兩個(gè)金屬絡(luò)合物分子的金屬之間通過(guò) 電子給體鍵合，進(jìn)而形成金屬一電子給體一金屬鍵的鍵角為130°~160°，且由多個(gè)金屬 絡(luò)合物分子形成的金屬絡(luò)合物的結(jié)晶的粒徑優(yōu)選在200nm~700nm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在 SOOnm~600nm的范圍內(nèi)。
[0023] 金屬一電子體一金屬的鍵角形成于130°~160°的金屬絡(luò)合物占總體的比例越 高，磁性體的磁性強(qiáng)度越大。構(gòu)成磁性體的金屬一電子給體一金屬形成的鍵角在130°~ 160°的范圍內(nèi)形成的金屬絡(luò)合物占總體的比例為50重量％ ^上，優(yōu)選為80重量％W上。
[0024] 為了使金屬一電子給體一金屬的鍵角形成于130°~160°的范圍內(nèi)，需要對(duì)金 屬絡(luò)合物的結(jié)晶化進(jìn)行有益的操作。使金屬絡(luò)合物的結(jié)晶粒徑最優(yōu)化是其中之一。若平 均結(jié)晶粒徑不足lOOnm，則結(jié)晶結(jié)構(gòu)的歪斜變大、穩(wěn)定性降低，另一方面，平均粒徑若超過(guò)1 微米，則金屬一電子給體一金屬的鍵角接近180°，磁性降低。金屬絡(luò)合物的結(jié)晶粒徑為 200nmW上700nmW下，特別是300nmW上600nmW下的范圍，可W使金屬一電子體一金屬 的鍵角形成于130°~160°的范圍內(nèi)，是優(yōu)選的。 陽(yáng)0巧]作為金屬絡(luò)合物合適的為金屬沙侖（salen)絡(luò)合物（下述化學(xué)式1)，作為具有給 電子基團(tuán)的電子給體，合適的一例為可W對(duì)鐵提供電子的氧。如下述化學(xué)式2所示，兩個(gè)金 屬沙侖（salen)絡(luò)合物的金屬之間通過(guò)氧鍵合，由此形成由金屬絡(luò)合有機(jī)化合物形成的磁 性體。金屬一氧一金屬形成的鍵角為130°~160°的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選金屬和氧之間的 距離為UA~1.8A的狀態(tài)，且有機(jī)磁性體的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和不成對(duì)電子密度（磁化 率）W高水平均衡，由此磁性體發(fā)揮穩(wěn)定的強(qiáng)磁性。金屬和氧之間的鍵合，除了共價(jià)鍵外， 還有配價(jià)鍵。作為電子給體的給電子源，也可W是水分子的氧。運(yùn)時(shí)，金屬絡(luò)合物有機(jī)分子 的金屬部分和水分子的鍵合，如下式所述。
[0026] M? ? ? 0做2 ? ? ?M("…"表示配價(jià)鍵。）
[0027] 金屬沙侖（salen)絡(luò)合物分子的基本骨架如下述化學(xué)式1所示。M表示金屬沙侖 (salen)絡(luò)合物的中屯、金屬。中屯、金屬（M)為Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Mo、Ru、I?h、Pd、W、Re、Os、 Ir、Pt、化l、Sm、化或Gd。兩分子該金屬沙侖（salen)絡(luò)合物通過(guò)電子給體（0)鍵合的金屬 沙侖（salen)絡(luò)合物的基本骨架如下述化學(xué)式2所示。
[00測(cè)[化學(xué)式U
[0029]
[0030] [化學(xué)式引
[0031]
[0032] 本發(fā)明的金屬絡(luò)合物分子中，也包括化學(xué)式I的金屬沙侖（salen)絡(luò)合物的衍生 物（除了連接其他的官能團(tuán)來(lái)代替?zhèn)孺湹陌敝?，還有金屬沙侖（salen)絡(luò)合物與其他的 醫(yī)藥化合物鍵合的復(fù)合體（W02010/058280號(hào)公報(bào)））。此外，本發(fā)明的磁性體，除了用于如 上所述的磁性醫(yī)藥（例如，抗癌劑）之外，還可W用于開(kāi)關(guān)元件等電氣、電子部件的磁性材 料等、MRI的造影劑等公知的用途。 陽(yáng)〇3引發(fā)明的效果
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，可W提供能確實(shí)發(fā)揮強(qiáng)磁性的磁性體。 陽(yáng)的引 附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)巧
[0036]圖1是基于鐵沙侖（salen)絡(luò)合物單晶的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的該化合物結(jié)構(gòu)的斜視圖。
[0037] 圖2是表示強(qiáng)磁性體（鐵沙侖（salen)絡(luò)合物）的鐵原子自旋排列的分子式。
[0038] 圖3是表示抗磁性體1 (鐵沙侖（salen)絡(luò)合物）的鐵原子自旋排列的分子式。
[0039] 圖4是表示抗磁性體2(鐵沙侖（salen)絡(luò)合物）的鐵原子自旋排列的分子式。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 金屬沙侖（salen)絡(luò)合物（鐵沙侖（salen)絡(luò)合物）的制備
[0041] 通過(guò)W下工序，制備鐵沙侖（salen)絡(luò)合物分子。
[00創(chuàng)沙侖（salen)配位體（N，N'-雙（亞水楊基）乙二胺）與其衍生物，通過(guò)相當(dāng)?shù)乃?楊醒與乙二胺的衍生物的脫水縮合反應(yīng)而合成。得到的配位體制成酪鹽離子衍生物后或在 堿性條件下與金屬離子反應(yīng)，由此得到金屬沙侖（salen)絡(luò)合物。W下詳細(xì)說(shuō)明。 陽(yáng)043] 步驟1:
[0044]
[0045] 將4-硝基苯酪（25g，0. 18mol)、六亞甲基四胺（25g，0. 18mol)、多憐酸（200ml)的 混合物在100°c攬拌1小時(shí)。之后，將該混合物與SOOmL的乙酸乙醋加入IL的水中，攬拌 至完全溶解。進(jìn)而在該溶液中追加加入400ml的乙酸乙醋后，將該溶液分離成2相，除去水 相，殘留的化合物用堿性溶劑清洗2次，用無(wú)水Mg2S〇4干燥后的結(jié)果，可W合成17g(收率 57% )化合物2。
[0046]步驟2 :
[0047]
[0048]將化合物2(17邑，〇.IOmol)、化合物2(17邑，〇.IOmol)、乙酸?。?OOml)、&5〇4(少量） 在室溫?cái)埌?小時(shí)。得到的溶液在冰水（2L)中混合0.5小時(shí)，進(jìn)行加水分解。將得到的溶 液加入過(guò)濾器中，在大氣中干燥后得到白色的粉末狀物。使用含有乙酸乙醋的溶液使該粉 末重結(jié)晶，能夠得到24g的化合物3 (收率76% )的白色結(jié)晶。 W49] 步