專利名稱：不孕癥治療中評(píng)估多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的方法
不孕癥治療中評(píng)估多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的方法相關(guān)串請(qǐng)案的交叉參考
本發(fā)明主張2010年7月13號(hào)遞交的第61/363,650號(hào)美國臨時(shí)專利申請(qǐng)案的權(quán)益，所述申請(qǐng)案全文以引用的方式并入本文中。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明大體上涉及不孕癥治療。更確切地說，本發(fā)明涉及用于對(duì)接受不孕癥治療的女性的多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的方法。
背景技術(shù)：
在臨床不孕癥的治療方法中，輔助生殖技術(shù)(ART)每一例治療的活胎分娩率最高。 沃里斯(Voorhis),新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(TheNewEnglandJournalofMedicine)第 356 期 379 到386頁(2007年)。自其問世起，美國每年的活胎分娩中有1%得益于ART的貢獻(xiàn)，為此全球新增嬰兒超過一百萬。邦都勒(Bonduelle)等人,人類生殖(Human Reproduction)(英格蘭，牛津)第20期413到419頁(2005年)；桑德蘭姆(Sunderam)等人，發(fā)病率與死亡率周報(bào)(MMWRSurveiIISumm)第58期I到25頁(2009年)。然而，有許多關(guān)聯(lián)于ART實(shí)施的醫(yī)學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)和倫理學(xué)的挑戰(zhàn)仍未得到解決。例如，由于治療引起的身體的、情感的以及經(jīng)濟(jì)上的成本，使得一對(duì)夫妻是否要進(jìn)行ART或在一次失敗的嘗試后是否要重復(fù)ART治療的決定通常成為一項(xiàng)困難的決定。此外，ART步驟無法擔(dān)保結(jié)果為活胎分娩事件、多胎分娩事件，或與活胎分娩或多胎分娩事件相關(guān)聯(lián)的相關(guān)母親的/胎兒的/新生兒的并發(fā)癥發(fā)生。
就多胎妊娠而言，相比于它占美國總?cè)丝诘?%，2006年在美國，ART不成比例地占了多胎妊娠的18%，其中17%的妊娠為雙胞胎、38%的妊娠為三胞胎或更多數(shù)目的多胞胎；因此49%的ART嬰兒都是通過多胎妊娠而出生的。桑德蘭姆等人，出處同前。此外，2006年在美國，相比于13%的全國早產(chǎn)率，41%的ART嬰兒的出生是早產(chǎn)的，因此，ART占了美國所有早產(chǎn)分娩的4%。桑德蘭姆等人，出處同前；奧斯特曼(Osterman)等人，國家生命統(tǒng)計(jì)報(bào)告(NationalVitalStatR印)第57期I到104頁(2009)。許多ART的早產(chǎn)分娩可直接歸因于ART中多胎妊娠的發(fā)生率較高。舉例而言，在2006年，相比于早產(chǎn)分娩人數(shù)占美國總?cè)丝诘?1%，65%的ART雙胞胎以及13%的ART單胞胎都是早產(chǎn)分娩的。類似地，相比于低出生體重人數(shù)占美國總?cè)丝诘?%，57%的ART雙胞胎以及9%的ART單胞胎出生時(shí)的出生體重偏低。桑德蘭姆等人，出處同前。盡管由于總?cè)丝诳赡馨ㄓ葾RT和非ART卵巢刺激引起的分娩使得這些國家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可能低估了差異，但所述國家統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明ART人群早產(chǎn)分娩以及多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較高。
許多研究都報(bào)告了由ART引起的雙胞胎分娩中不利的產(chǎn)科以及新生兒的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)增大。在1995年到2000年期間來自丹麥IVF/ICSI(體外受精/胞漿內(nèi)精子注射)注冊(cè)中心以及其國家醫(yī)學(xué)出生注冊(cè)中心(NationalMedicalBirthRegistry)的基于ART分娩的一項(xiàng)示例性研究報(bào)告了在8602起分娩中，有40%為雙胞胎，60%是單胞胎。平博格(Pinborg) 等人，斯堪的納維亞婦科學(xué)與產(chǎn)科學(xué)報(bào)(ActaObstetriciaetGynecologica Scandinavica)第83期1071到1078頁(2004年)。ART雙胞胎在37個(gè)妊娠周之前早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為ART單胞胎的10倍，且在32個(gè)妊娠周之前早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為ART單胞胎的7. 4倍。在英國，ART雙胞胎偏低出生體重(小于2500克)的風(fēng)險(xiǎn)增大到11倍，而極低出生體重(小于1500克)的風(fēng)險(xiǎn)增大到5倍。蘇利夫(Sutcliffe)等人，柳葉刀(Lancet)第370期351到359頁(2007年)。 此外，對(duì)于ART妊娠，死產(chǎn)、剖腹產(chǎn)術(shù)以及進(jìn)入NI⑶(新生兒重癥監(jiān)護(hù)室)的發(fā)生率也會(huì)上升。相同地，許多ART中心也對(duì)類似的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了報(bào)告。
目前，就多胎分娩事件而言，不存在經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)測(cè)工具用以在有兩個(gè)或多個(gè)胚胎移植的情況下對(duì)多胎分娩的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。將多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)最小化的努力是具有挑戰(zhàn)性的，這是因?yàn)槟壳叭鄙僮罴训姆椒▉磉x擇患者進(jìn)行選擇性單胚胎移植(eSET)，通過此eSET 過程，可將單個(gè)胚胎移植到禁欲患者的子宮中從而完全消除懷有兩個(gè)受精卵雙胞胎的風(fēng)險(xiǎn) (這是多胎妊娠的主要原因)并因此減少在ART中由多胎妊娠引起的早產(chǎn)分娩的風(fēng)險(xiǎn)。雖然一些人報(bào)告了 eSET會(huì)降低多胎妊娠率同時(shí)不會(huì)損害活胎分娩率，但是其他人發(fā)現(xiàn)eSET 的實(shí)施損害了每個(gè)周期的或累積的活胎分娩率，并且無法降低多胎妊娠率。卡魯(Kalu)等人，英國婦產(chǎn)科雜志(BJOG)第115期1143到1150頁(2008年)；卡拉夫(Khalaf)等人，英國婦產(chǎn)科雜志(BJOG)第115期385到390頁(2008年);斯泰爾(Styer)等人，生育與不孕 (FertilityandSterility)第 89 期 1702 到 1708 頁(2008 年)。
生育醫(yī)生通常會(huì)在開始IVF或其他生育治療之前與他們的患者討論多胎分娩的風(fēng)險(xiǎn)，并且隨后在進(jìn)行胚胎移植(ET)之前，即在進(jìn)行將胚胎移植回子宮的動(dòng)作之前，會(huì)再次討論這種風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生與患者之間的涉及移植的胚胎數(shù)目的討論通常是基于對(duì)多胎分娩的概率、懷孕與女性年齡的關(guān)系、移植的胚胎的數(shù)目以及胚胎的質(zhì)量的討論。在決定是采用多胚胎還是eSET時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)遵守美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)提出的指導(dǎo)準(zhǔn)則。ASRM針對(duì)eSET 患者選擇建立的指導(dǎo)準(zhǔn)則主要是基于女性的年齡以及總的胚胎數(shù)目的。生育與不孕第90 期S163到164頁(2008年)?；蛟S是由于意識(shí)到了這些指導(dǎo)準(zhǔn)則的局限性，ASRM還推薦每個(gè)ART中心使用其自身的數(shù)據(jù)來對(duì)用于移植的胚胎數(shù)目進(jìn)行指導(dǎo)。
遵照ASRM或疾病控制中心(⑶C)所建立的指導(dǎo)準(zhǔn)則，醫(yī)生和他們的患者目前正在嘗試降低由IVF引起的多胎分娩的發(fā)生率，其方法是如果不是移植單個(gè)胚胎，則移植較少的胚胎。然而存在一種一般性的看法，即eSET會(huì)降低活胎分娩的概率，但是并不知道是否存在多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)較高的特定患者子集。例如，可能的是某些患者多胎分娩的風(fēng)險(xiǎn)可能非常低，但是如果她們進(jìn)行了 eSET而不是采用兩個(gè)胚胎移植，那么她們的活胎分娩的概率可能會(huì)受到顯著的損害。相反，其他患者多胎分娩的風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)較高，那么采用eSET可能會(huì)極大程度上降低她們家人的健康風(fēng)險(xiǎn)。目前，還沒有方法可以確定一名特定的女性患者 WeSET中的受益是否多于另一名患者。
上述討論證實(shí)了多胎分娩對(duì)于接受不孕癥治療的患者來說是一個(gè)重大的健康以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，并且現(xiàn)有技術(shù)無法提供有效的方法來避免多胎分娩以及/或者確保 eSET的成功率。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，方法是提供一種包含分析數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)接受不孕癥治療的女性患者的多胎分娩事件的方法，其中所述數(shù)據(jù)是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出CN 102985926 A書明說3/10 頁
來的患者的年齡、患者的種族、患者的醫(yī)療史和生育史、患者的男性伴侶的年齡、患者的男性伴侶的種族、患者的男性伴侶的醫(yī)療史和生育史、患者對(duì)激素控制試劑的反應(yīng)、從患者處獲得的卵母細(xì)胞的數(shù)目、從患者處獲得的胚胎的數(shù)目、卵母細(xì)胞的質(zhì)量、卵細(xì)胞的質(zhì)量、精子的質(zhì)量、受精的質(zhì)量、胚胎的質(zhì)量、胚胎發(fā)育參數(shù)、胚胎學(xué)實(shí)驗(yàn)室方案、不孕癥治療方案， 及其組合。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施例中，患者的生育史可從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來 患者的懷孕史、患者的不孕史、涉及患者不孕癥的臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)、診斷或預(yù)后試驗(yàn)， 及其組合?；颊叩哪行园閭H的生育史通常會(huì)包括精子分析。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，激素控制試劑是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來的性激素及孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑，以及促性腺激素。性激素及孕激素可從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來雌二醇、孕酮，及其組合。激素的操控可包括對(duì)性類固醇的血清水平進(jìn)行控制以及/或者對(duì)生殖組織所接觸的性類固醇的量進(jìn)行調(diào)節(jié)的治療。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，胚胎發(fā)育參數(shù)是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來的形態(tài)學(xué)、細(xì)胞數(shù)目、發(fā)育階段、發(fā)育級(jí)、發(fā)育的分子標(biāo)記，及其組合。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，不孕癥治療方法是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來的體外受精(IVF)、胞漿內(nèi)精子注射(ICSI)，及其組合。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，可從單個(gè)診所或從多個(gè)診所中獲得數(shù)據(jù)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，多胎分娩事件的預(yù)測(cè)觸發(fā)了胚胎存活能力測(cè)試事件、領(lǐng)先于胚胎存活能力測(cè)試事件，或允許胚胎存活能力測(cè)試事件進(jìn)行。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，多胎分娩預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)分析是通過從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的技術(shù)執(zhí)行的邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析，以及機(jī)器學(xué)習(xí)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，可將數(shù)據(jù)錄入到含有至少一種算法的軟件應(yīng)用中， 其中所述至少一種算法可從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析，以及機(jī)器學(xué)習(xí)。所述軟件應(yīng)用的運(yùn)行可以是實(shí)時(shí)的或分批的。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，軟件應(yīng)用被整合到一個(gè)平臺(tái)中，該平臺(tái)選自由以下平臺(tái)所組成的組臺(tái)式電腦、筆記本電腦、網(wǎng)絡(luò)、基于網(wǎng)絡(luò)的軟件即服務(wù)應(yīng)用、云服務(wù)器、共存服務(wù)器、本地服務(wù)器、存儲(chǔ)媒介、移動(dòng)裝置、智能手機(jī)應(yīng)用、用于臨床環(huán)境中的手提式裝置、電子病歷，以及醫(yī)療裝置。所述醫(yī)療裝置可選自由以下裝置所組成的組中超聲波機(jī)、顯微鏡、質(zhì)量控制設(shè)備，以及診斷設(shè)備。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，錄入到算法中的數(shù)據(jù)是涉及女性患者的一個(gè)或多個(gè)胚胎的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)可選自由以下項(xiàng)所組成的組中從一個(gè)或多個(gè)胚胎的培養(yǎng)基中獲得的信息、從一個(gè)或多個(gè)胚胎的非侵入性數(shù)字成像中獲得的存活能力信息、從活組織檢查的胚胎細(xì)胞或細(xì)胞碎片中獲得的信息、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因表達(dá)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因組分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的甲基化位點(diǎn)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的蛋白質(zhì)組分析，及其組合。細(xì)胞碎片可選自由以下項(xiàng)所組成的組中極體、卵裂球、降解的細(xì)胞、較低級(jí)的胚胎，以及滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，從培養(yǎng)基中獲得的信息是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的培養(yǎng)基中的代謝物、分泌的蛋白質(zhì)、分泌的肽、脂類、碳水化合物、氧自由基、氣6體組成、游離DNA、游離RNA，及其組合。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，從一個(gè)或多個(gè)胚胎的非侵入性數(shù)字成像中獲得的存活能力信息是從由以下內(nèi)容所組成的組中選擇出來的細(xì)胞分裂速率、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的位置、細(xì)胞分裂相對(duì)于正在分裂細(xì)胞位置的方向、胚胎細(xì)胞分裂相對(duì)于細(xì)胞群位置的方向、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的密度、細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的空間分布、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)于細(xì)胞群的空間分布，及其組合。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，基因組分析是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的整個(gè)基因組序列的染色體分析、部分基因組序列的染色體分析、轉(zhuǎn)錄組分析、拷貝數(shù)變異分析，以及單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析?；蚪M分析可通過一種化驗(yàn)來執(zhí)行，所述化驗(yàn)是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的熒光原位雜交(FISH)、比較基因組雜交(CGH)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、半定量實(shí)時(shí)PCR、多重PCR、寡核苷酸或核苷酸陣列、抗體陣列，以及染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，甲基化位點(diǎn)分析是選自由以下項(xiàng)組成的組中全基因組DNA甲基化、特定基因DNA甲基化，及其組合。
在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施例中，從多胎分娩預(yù)測(cè)中獲得的分析應(yīng)用到診斷或預(yù)后平臺(tái)或裝置上以預(yù)測(cè)女性患者的胚胎存活能力。所述診斷或預(yù)后平臺(tái)或裝置通常對(duì)胚胎的一個(gè)或多個(gè)生理的、基因的或發(fā)育的特征進(jìn)行測(cè)量，所述特征可選自由以下項(xiàng)組成的組中培養(yǎng)基中胚胎的代謝產(chǎn)物分析、胚胎的基因缺陷、胚胎的基因變異、胚胎的染色體缺陷、胚胎的染色體結(jié)構(gòu)變異、胚胎的轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜、胚胎細(xì)胞分裂的速率、形態(tài)學(xué)參數(shù)、發(fā)育的測(cè)量， 及其組合。形態(tài)學(xué)參數(shù)可通過顯微鏡成像、視頻示波器成像，或其組合來確定。
本發(fā)明的其他方面與實(shí)施例將不受限制的闡述于下文提出的本發(fā)明的詳細(xì)描述中。
具體實(shí)施方式
下文提出的是對(duì)所主張的本發(fā)明的目前認(rèn)定的優(yōu)選實(shí)施例的描述。任何功能、用途或結(jié)構(gòu)上的替代或修改都意圖由本專利申請(qǐng)文件的權(quán)利要求所涵蓋。在本說明和所附權(quán)利要求中，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“所述”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文以其他方式明確指出。本說明和所附權(quán)利要求中所用術(shù)語“包括”指明存在所述特征、整體、步驟、操作、元件和/或部件，但并不排除存在或添加一個(gè)或多個(gè)其他特征、整體、步驟、操作、元件、部件和/ 或上述項(xiàng)的組合。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“患者”是指接受不孕癥治療的女性。
術(shù)語“不孕癥治療”是指使用口服或注射的藥物誘導(dǎo)排卵或刺激卵巢以產(chǎn)生不止一個(gè)成熟卵細(xì)胞(即，可進(jìn)行受精以生成胚胎的卵細(xì)胞)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“不孕癥治療”意圖包括由人工受精、IVF，和/或ICSI協(xié)助的自然受孕。術(shù)語“不孕癥治療”還意圖包括在存在或不存在醫(yī)療干預(yù)或藥物的情況下通過周期監(jiān)控來增加天然的、誘導(dǎo)的或刺激的周期，就這種情況而言，不孕癥治療的目的在于改進(jìn)在體內(nèi)孕育(例如，在人工受精之后或通過自然周期)或在IVF、ICSI、胚胎冷凍保存解凍或任何其他輔助生殖技術(shù)之后移植到子宮中的胚胎的存活能力。
術(shù)語“輔助生殖技術(shù)”以及“ART”是指涉及在體外(身體外部)操控配子(處于任何成熟階段的卵細(xì)胞和精子)的治療。ART的主要類型包括但不限于(i)體外受精(IVF)，其需要經(jīng)手術(shù)將卵細(xì)胞從身體中取出并且在體外受精，隨后在體外培養(yǎng)胚胎并且將胚胎移植回身體中；(ii)胞漿內(nèi)精子注射(ICSI)，該技術(shù)類似于IVF，其區(qū)別在于精子是被單獨(dú)微注射到每個(gè)卵子中的以規(guī)避天然的受精過程；(iii)配子輸卵管內(nèi)移植(GIFT)，其中取出的卵細(xì)胞或經(jīng)處理的精子在一個(gè)手術(shù)過程(腹腔鏡檢查)中被放置到輸卵管中，并且隨后在體內(nèi)發(fā)生受精和懷孕；(iv)使用來自IVF或ICSI過程的冷凍的胚胎；(V)使用來自女性捐獻(xiàn)者的卵細(xì)胞；(vi)使用來自男性捐獻(xiàn)者的精子；(vii)將胚胎放到代孕母親的子宮中，以及 (viii)使用冷凍的卵細(xì)胞(而不是胚胎)或精子。
術(shù)語“多胎分娩事件”是指來自至少達(dá)到20妊娠周的單次懷孕中兩個(gè)或多個(gè)胎兒或嬰兒的分娩，無論出生時(shí)的每個(gè)胎兒或出生后的每個(gè)嬰兒的個(gè)體存活能力如何。通過對(duì)比，術(shù)語“多胎妊娠事件”是指兩個(gè)或多個(gè)胚胎的共同存活能力，所述兩個(gè)或多個(gè)胚胎被移植到子宮中，并且可發(fā)育到懷孕的任何階段，在這些階段中一個(gè)或多個(gè)胚胎可能變?yōu)樗劳龅幕蛘呃^續(xù)為存活的。在本發(fā)明的上下文中，多胎分娩事件意圖包含且包括多胎妊娠事件。 不孕癥治療(通過定義可包括一項(xiàng)或多項(xiàng)輔助生殖技術(shù))的直接結(jié)果是通常會(huì)發(fā)生多胎分娩事件。應(yīng)理解術(shù)語“多胎分娩事件”不同于“活胎分娩”、“活胎分娩率”或“活胎分娩事件”，所有這些內(nèi)容是指使得成活嬰兒出生的成功的治療。例如，關(guān)于“活胎分娩”的討論在不孕癥治療的范疇內(nèi)通常是關(guān)注于一項(xiàng)治療是否成功，而不是其是否產(chǎn)生多胎分娩或多胎懷孕及其相關(guān)的并發(fā)癥。
術(shù)語“MBP”或“MBP預(yù)后工具”可相互交替使用來指代本發(fā)明的多胎分娩預(yù)測(cè)試驗(yàn)
術(shù)語“后驗(yàn)對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)比(posteriorlogofoddsratio)”或“PL0RA”試驗(yàn)使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)、對(duì)數(shù)似然或其他方法來計(jì)算后驗(yàn)概率。此外，也可使用對(duì)數(shù)似然、相對(duì)對(duì)數(shù)似然，和/ 或?qū)?shù)似然的改進(jìn)等其他后驗(yàn)概率方法。
術(shù)語“曲線下面積”或“AUC”在一系列任意界定的閾值下基于真和假陽性率對(duì)區(qū)分力進(jìn)行測(cè)量。術(shù)語“受試者工作曲線”或“R0C”測(cè)量了一個(gè)測(cè)試對(duì)預(yù)測(cè)何時(shí)結(jié)果會(huì)發(fā)生的能力與預(yù)測(cè)真實(shí)發(fā)生的可能性之間的平衡性如何。在預(yù)后中，AUC/R0C測(cè)量了區(qū)分力，S卩，預(yù)測(cè)模型對(duì)具有較差預(yù)后的病人和具有較好預(yù)后的病人的區(qū)分能力。在本發(fā)明的上下文中，AUC 是指ROC曲線下的面積。在最好的情況下，當(dāng)可以預(yù)測(cè)100%的結(jié)果(S卩，真陽性率為100% 且假陽性率為0%)時(shí)，AUC=U AUC=5指示了預(yù)測(cè)幾乎與擲硬幣一樣，而當(dāng)AUC〈0. 5時(shí)，指示了預(yù)測(cè)比擲硬幣更差。
在IVF治療中，通常認(rèn)為移植回患者的胚胎的數(shù)目極大程度上決定了妊娠或出生嬰兒的數(shù)目。本發(fā)明的多胎分娩預(yù)測(cè)(MBP)預(yù)后工具能夠確定是否將移植特定數(shù)目的胚胎以引起能存活的臨床懷孕并最終引發(fā)活胎分娩事件。例如，可在移植胚胎的當(dāng)天使用MBP 預(yù)后工具，以告知患者她們?cè)谟袃蓚€(gè)或多個(gè)胚胎被移植到子宮的IVF治療中多胎分娩的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)。為了運(yùn)行MBP預(yù)后工具，使用患者特異性數(shù)據(jù)能夠?qū)Χ嗵ト焉锸录?、多胎分娩事件，?或特定數(shù)目的胚胎的存活能力進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估。
本發(fā)明的MBP預(yù)后工具的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于其能夠?qū)δ切┯休^高的多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)的患者，和/或那些被強(qiáng)烈推薦進(jìn)行eSET的患者進(jìn)行識(shí)別。通過提供多胎分娩事件的患者特異性風(fēng)險(xiǎn)，患者更有可能對(duì)eSET進(jìn)行評(píng)估。使用eSET的患者經(jīng)受伴隨多胎分娩事件的相關(guān)新生兒并發(fā)癥的幾率更低，這些并發(fā)癥例如，早產(chǎn)、低出生體重、子癇前期，以及流產(chǎn)。雖然單個(gè)胚胎移植會(huì)引起多胎分娩事件(典型的是單卵雙生，其同樣相關(guān)于產(chǎn)科的以及新生兒的并發(fā)癥)，但是由移植單個(gè)胚胎引起的單卵雙生的普遍性顯著低于由移植多個(gè)胚胎引起的多胎分娩事件的普遍性。
通過以本文所描述的方法來使用MBP預(yù)后工具，可增強(qiáng)患者和醫(yī)生對(duì)最具存活能力的胚胎的識(shí)別，因此僅移植一個(gè)或兩個(gè)胚胎并不會(huì)損害單個(gè)IVF治療的活胎分娩事件的概率。替代地或額外地，本發(fā)明的MBP預(yù)后工具可用于在如果不止一個(gè)胚胎被移植到子宮中(或者如果在治療中采用自然受孕或人工受精時(shí)排卵產(chǎn)生不止一個(gè)卵細(xì)胞)時(shí)識(shí)別發(fā)生多胎分娩事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的患者。此類患者從執(zhí)行用于選擇最具存活能力的胚胎進(jìn)行移植的胚胎存活能力測(cè)試中受益最多。
用于運(yùn)行本發(fā)明的MBP預(yù)后工具的數(shù)據(jù)包括但不受限于患者的年齡、患者的種族、患者的醫(yī)療史和生育史、患者的男性伴侶的年齡、患者的男性伴侶的種族、患者的男性伴侶的醫(yī)療史和生育史、患者對(duì)激素控制試劑的反應(yīng)、從患者處獲得的卵母細(xì)胞的數(shù)目、從患者處獲得的胚胎的數(shù)目、卵母細(xì)胞的質(zhì)量、卵細(xì)胞的質(zhì)量、精子的質(zhì)量、受精的質(zhì)量、胚胎的質(zhì)量、胚胎發(fā)育參數(shù)、胚胎學(xué)實(shí)驗(yàn)室方案、不孕癥治療方案，及其組合。
激素的操控通常包括對(duì)生殖組織所接觸的性類固醇量進(jìn)行控制或調(diào)節(jié)的治療?；颊邔?duì)激素操控的反應(yīng)可包括但不限于子宮內(nèi)膜厚度(由超聲波測(cè)量)和/或血清峰值雌二醇水平。本發(fā)明預(yù)期下的激素控制試劑包括但不限于性激素及孕激素(例如，雌二醇和孕酮)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑，以及促性腺激素。本發(fā)明預(yù)期下的胚胎發(fā)育參數(shù)包括但不限于形態(tài)學(xué)、細(xì)胞數(shù)目、發(fā)育階段、發(fā)育級(jí)、發(fā)育的分子標(biāo)記，及其組合。
可直接從患者、診所的紙質(zhì)圖表、電子病歷、電子個(gè)人健康記錄，以及上述內(nèi)容的組合中獲得數(shù)據(jù)。用于運(yùn)行MBP預(yù)后工具的數(shù)據(jù)通常由醫(yī)療服務(wù)提供者、患者或用戶來準(zhǔn)備，或者由醫(yī)療服務(wù)提供者與患者共同來準(zhǔn)備。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例中，報(bào)告將會(huì)采用用戶能夠理解的語言來提供測(cè)試的描述、其解釋和局限，以及圖形顯示來協(xié)助醫(yī)生與患者之間的溝通。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施例中，多胎分娩預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)分析是通過從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的技術(shù)執(zhí)行的邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析，以及機(jī)器學(xué)習(xí)。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，可將多胎分娩預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)錄入到含有至少一種算法的軟件應(yīng)用中，其中所述至少一種算法可包括但不限于邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析、機(jī)器學(xué)習(xí)。錄入到算法中的數(shù)據(jù)可以是涉及女性患者的一個(gè)或多個(gè)胚胎的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)包括但不限于從一個(gè)或多個(gè)活體胚胎的培養(yǎng)基中獲得的信息、從一個(gè)或多個(gè)胚胎的非侵入性數(shù)字成像中獲得的存活能力信息、從活組織檢查的胚胎細(xì)胞或細(xì)胞碎片中獲得的信息、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因表達(dá)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因組分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的甲基化位點(diǎn)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的蛋白質(zhì)組分析，及其組合。細(xì)胞碎片的實(shí)例包括但不限于極體、卵裂球、降解的細(xì)胞、較低級(jí)的胚胎，以及滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞。
從胚胎培養(yǎng)基中獲得的信息的實(shí)例包括但不限于涉及銨及葡萄糖等代謝物、分泌的蛋白質(zhì)、分泌的肽、脂類、碳水化合物、氧自由基、氣體組成、游離DNA、以及游離RNA的信息。根據(jù)患者多胎分娩事件風(fēng)險(xiǎn)的不同，所述信息的有用程度及其定量(或半定量)水平也可能不同?；虮磉_(dá)的實(shí)例包括但不限于0ct4、Sall4以及Nanog表達(dá)水平。基因組分析的實(shí)例包括但不限于整個(gè)基因組序列的染色體分析、部分基因組序列的染色體分析、轉(zhuǎn)錄組分析、拷貝數(shù)變異分析，以及單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析。執(zhí)行上述基因組分析的化驗(yàn)的實(shí)例包括但不限于熒光原位雜交(FISH)、比較基因組雜交(CGH)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、 半定量實(shí)時(shí)PCR、多重PCR、寡核苷酸或核苷酸陣列卿，“基因芯片”)、抗體陣列，以及染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)。應(yīng)理解本文所提出的基因組分析和化驗(yàn)既可用于基因組DNA又可用于基因組RNA。甲基化位點(diǎn)分析的實(shí)例包括但不限于全基因組DNA甲基化以及特定基因DNA甲基化。
胚胎的非侵入性分析的實(shí)例是胚胎的數(shù)字成像，其可測(cè)量胚胎的以下特征中的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞分裂速率、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的位置、細(xì)胞分裂相對(duì)于正在分裂細(xì)胞位置的方向、胚胎細(xì)胞分裂相對(duì)于細(xì)胞群位置的方向、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的密度、細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的空間分布以及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)于細(xì)胞群的空間分布。
在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中，獲得的用于運(yùn)行MBP預(yù)后工具的數(shù)據(jù)可錄入到含有 MBP算法的軟件應(yīng)用中，可命令所述軟件應(yīng)用實(shí)時(shí)或分批運(yùn)行。通過將其他生育臨床決策支持系統(tǒng)(CDSS)與胚胎移植(ET)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，所有的臨床數(shù)據(jù)都可用于決策的時(shí)間與ET 必須發(fā)生的時(shí)間之間的間隔非常小，相應(yīng)地，軟件應(yīng)用必須可由患者及其醫(yī)生現(xiàn)成地使用。 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施例中，軟件應(yīng)用被整合到一個(gè)平臺(tái)中，該平臺(tái)可包括但不限于臺(tái)式電腦、筆記本電腦、網(wǎng)絡(luò)、基于網(wǎng)絡(luò)的軟件即服務(wù)應(yīng)用、云服務(wù)器、共存服務(wù)器、存儲(chǔ)媒介(例如，CD、記憶棒或拇指驅(qū)動(dòng)器)、移動(dòng)裝置、智能手機(jī)應(yīng)用、用于臨床環(huán)境中的手提式裝置、電子病歷，或醫(yī)療裝置?？捎糜诖娣疟景l(fā)明的MBP預(yù)后工具的醫(yī)療裝置的實(shí)例包括但不限于 超聲波機(jī)；由臨床胚胎學(xué)實(shí)驗(yàn)室使用以支持體外培養(yǎng)的裝置，例如，顯微鏡、質(zhì)量控制設(shè)備， 以及診斷設(shè)備，例如，用于對(duì)胚胎存活能力進(jìn)行分析和報(bào)告的裝置。
通過使用本發(fā)明的MBP預(yù)后工具，醫(yī)生可基于預(yù)測(cè)性模型就eSET的選擇以及多胎分娩事件的風(fēng)險(xiǎn)與IVF患者進(jìn)行商討，以提供多胎分娩事件的個(gè)性化概率的評(píng)估，所述模型的開發(fā)和驗(yàn)證是通過對(duì)不同的病例和患者進(jìn)行分析獲得的。通過使用多胎分娩概率的個(gè)性化預(yù)測(cè)，患者和醫(yī)生可以基于胚胎存活能力試驗(yàn)就是否采用胚胎選擇這一方面做出知情決策。例如，如果多胎分娩事件的風(fēng)險(xiǎn)非常高，那么胚胎存活能力試驗(yàn)對(duì)于患者來說就是非常有利的，從而能夠確定應(yīng)該移植到患者體內(nèi)的存活胚胎的數(shù)目以避免多胎分娩事件。相反，如果多胎分娩事件的風(fēng)險(xiǎn)較低，那么采用胚胎存活能力試驗(yàn)的成本效益比率將受到限制，這是因?yàn)闊o論移植到患者體內(nèi)的胚胎的存活能力和數(shù)目如何，患者相對(duì)而言都不大可能發(fā)生多胎分娩事件。由于胚胎存活能力試驗(yàn)通常是一個(gè)昂貴的過程，所以掌握基于證據(jù)的方法以向患者推薦胚胎存活能力試驗(yàn)是商討與決策步驟中非常重要的一部分。
本發(fā)明的MBP預(yù)后工具可進(jìn)行以下各項(xiàng)內(nèi)容(i)識(shí)別移植兩個(gè)或多個(gè)胚胎時(shí)具有較高多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的IVF患者；(ii)相比于eSET，識(shí)別移植兩個(gè)胚胎時(shí)多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)改變的IVF患者；(iii)識(shí)別其活胎分娩結(jié)果的可能性會(huì)受到eSET嚴(yán)重?fù)p害的IVF患者； (iv)識(shí)別其活胎分娩結(jié)果的可能性不會(huì)受到eSET影響的IVF患者；(V)識(shí)別屬于以上列出的任意兩個(gè)組中的IVF患者，以及(vi)在開始IVF之前且剛好在ET之前支持極度個(gè)性化的商討。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施例中，本發(fā)明的MBP預(yù)后工具應(yīng)用到診斷或預(yù)后平臺(tái)或裝置上以對(duì)女性患者的胚胎存活能力進(jìn)行預(yù)測(cè)?？膳c本發(fā)明的MBP預(yù)后工具一起使用的診斷或預(yù)后平臺(tái)通常將測(cè)量一個(gè)或多個(gè)參數(shù)，該參數(shù)包括但不限于胚胎的生理的、基因的以及發(fā)育的特征。胚胎的生理的、基因的，和/或發(fā)育的特征通常將包括參數(shù)，例如，培養(yǎng)基中胚胎的代謝產(chǎn)物分析、胚胎的基因缺陷、胚胎的基因變異、胚胎的染色體缺陷、胚胎的染色體結(jié)構(gòu)變異、胚胎的轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜、胚胎細(xì)胞分裂的速率、形態(tài)學(xué)參數(shù)以及發(fā)育的測(cè)量。通常使用顯微鏡成像和/或視頻示波器成像來進(jìn)行形態(tài)學(xué)參數(shù)的研究。
特定不孕癥治療中的特定患者的多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)以及預(yù)測(cè)的相對(duì)重要性在一些診所中可能是不同的。診所間的差異包括但不限于治療方案的不同、胚胎學(xué)實(shí)驗(yàn)室方案的不同、培養(yǎng)卵母細(xì)胞和胚胎(即，IVF相比于ICSI)的過程的不同；胚胎選擇標(biāo)準(zhǔn)移植或冷凍保存的不同；物理環(huán)境的不同；儀器校準(zhǔn)的不同；以及胚胎移植方法的不同。MBP預(yù)測(cè)以及其相關(guān)重要性的的診所間差異表明在一個(gè)診所中的預(yù)后性臨床因子在一個(gè)不同的診所中未必具有相同的預(yù)后價(jià)值。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施例中，MBP預(yù)后工具的開發(fā)和驗(yàn)證是針對(duì)單個(gè)診所而開發(fā)和驗(yàn)證。作為專有診所預(yù)后工具，MBP僅用于該特定的診所。在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施例中， MBP預(yù)后工具經(jīng)驗(yàn)證并被應(yīng)用到多個(gè)診所中。作為多個(gè)診所預(yù)后工具，MBP優(yōu)選地用于方案具有共通性的診所，使得相同的診所變量對(duì)于每一個(gè)診所而言是預(yù)后的，并且這些預(yù)后因子的相對(duì)重要性對(duì)于每個(gè)診所而言基本上是類似的，因此這些診所使用相同的MBP是合理的。在本發(fā)明的上下文中，用于準(zhǔn)備單個(gè)或多個(gè)診所預(yù)測(cè)工具的數(shù)據(jù)可以是原始數(shù)據(jù)自身， 或者在更適當(dāng)?shù)那闆r下，為數(shù)據(jù)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式和/或數(shù)據(jù)對(duì)多胎分娩概率的影響。
由于本發(fā)明的MBP預(yù)后工具依賴于臨床方案、臨床實(shí)踐類型以及對(duì)進(jìn)行eSET或胚胎存活能力測(cè)試的患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，而所有這些均可能影響臨床變量的相對(duì)預(yù)后價(jià)值，因此隨著臨床方案或其患者人群的改變，MBP可隨之改變。就這點(diǎn)而言，可能需要周期性地改變MBP預(yù)后工具從而考慮到臨床方案、實(shí)踐類型，以及患者和eSET選擇標(biāo)準(zhǔn)的新近改變。在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施例中，對(duì)MBP預(yù)后工具進(jìn)行年度審查。
應(yīng)理解雖然結(jié)合了上文提出的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，但是上文描述以及下文中的實(shí)例意圖描繪而非限制本發(fā)明的范圍。此外，應(yīng)理解本文所提出的實(shí)施例和實(shí)例并非是詳盡的，并且在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的前提下，所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明作各種修改和變化。
本文所提到的所有的專利和公開案都以引用的方式全文并入到本文中。實(shí)驗(yàn)
提出下列實(shí)例以向所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員提供如何產(chǎn)生并且利用本文中所提出的本發(fā)明的各方面和各項(xiàng)實(shí)施例的完整的披露。除非另有說明，否則零件是按重量計(jì)的零件，溫度是攝氏溫度，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。除非另有說明，否則所有的組件都是商業(yè)購得的。實(shí)例IMBP模型以及年齡控制模型的生成
準(zhǔn)備MBP模型和年齡控制模型的方法學(xué)
回歸樹和推進(jìn)樹方法用于對(duì)在ART人群中影響多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重的、非冗余的預(yù)后因子進(jìn)行識(shí)別?；貧w樹和推進(jìn)樹方法所識(shí)別的預(yù)后因子用于生成本文所描述的MBP模型和年齡控制模型。
MBP模型建立于一組數(shù)目為250到500起的IVF治療上，其中活胎分娩結(jié)果是由將至少兩個(gè)胚胎移植到女性患者體內(nèi)引起的。
為了外部驗(yàn)證，MBP模型建立于一組數(shù)目為100到-250起的IVF治療上，其中活胎分娩結(jié)果是由將至少兩個(gè)胚胎移植到女性患者體內(nèi)引起的。
MBP模型，即MBP-I根據(jù)前述步驟生成?？刂颇Ｐ褪褂媚挲g作為唯一的預(yù)后因素來預(yù)測(cè)多胎分娩的概率。使用患者的實(shí)際年齡的基本原理是根據(jù)ASRM準(zhǔn)則，年齡是用于評(píng)估多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)以及選擇單胚胎移植(eSET)患者的主要因素。
在下列統(tǒng)計(jì)學(xué)比較中對(duì)MBP-I與年齡控制模型進(jìn)行了比較。結(jié)果證實(shí)了患者的年齡(B卩，eSET選擇的sASRM與CDC準(zhǔn)則所提出的主要因素)并不是IVF中多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的重要的預(yù)測(cè)因素。實(shí)例2MBP模型與年齡控制模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較 PLORA試驗(yàn)
PLORA試驗(yàn)用于對(duì)MBP-I與年齡控制模型下的預(yù)測(cè)多胎分娩的后驗(yàn)概率進(jìn)行計(jì)算，內(nèi)容如下
MBP-I的PLORA為3. O (對(duì)數(shù)標(biāo)度)和20 (線性標(biāo)度)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論MBP-1相比于年齡控制模型以20 1的比率提供了多胎分娩結(jié)果的改進(jìn)配適。
解釋MBP-1在IVF中多胎分娩結(jié)果方面的改進(jìn)預(yù)測(cè)能力為年齡控制模型的20倍。
年齡控制模型的PLORA設(shè)為O (對(duì)數(shù)標(biāo)度)和I (線性標(biāo)度)。實(shí)例3MBP模型與年齡控制模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較 AUC/R0C 試驗(yàn)
與僅使用年齡模型相比，AUC/R0C試驗(yàn)用于預(yù)測(cè)在使用至少兩個(gè)胚胎的新穎 IVF-ET治療中對(duì)具有不同的多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行區(qū)分的改進(jìn)能力，內(nèi)容如下
MBP-I的AUC等于O. 70 ;年齡控制模型的AUC等于O. 6。
與僅使用年齡的模型相比，MBP-I在使用至少兩個(gè)胚胎的新穎IVF-ET治療中對(duì)具有不同的多胎分娩風(fēng)險(xiǎn)的患者的區(qū)分能力改進(jìn)了 16. 7%。實(shí)例4MBP模型與年齡控制模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較預(yù)測(cè)的動(dòng)態(tài)范圍和再分類
除了統(tǒng)計(jì)分析之外，預(yù)后工具的適用性還依賴于預(yù)測(cè)概率的動(dòng)態(tài)范圍以及可能發(fā)生“再分類”的患者人群的比例，需要進(jìn)行“再分類“是因?yàn)檫@些患者具有顯著不同的(更確切地說)相比年齡控制模型的多胎分娩概率。
可通過MBP-I模型來告知患者其多胎分娩的特定概率的動(dòng)態(tài)范圍在約10%到超過 60%之間，而不是基于患者的年齡告知患者其多胎分娩的在約20%到約40%的范圍內(nèi)的三個(gè)概率中一個(gè)。使用實(shí)例I的MBP-I模型，可對(duì)約58%的42歲以下患者進(jìn)行再分類，從而使他們具有與僅使用年齡進(jìn)行預(yù)測(cè)不同的多胎分娩概率。實(shí)例5胚胎共同存活能力的分析
接收不孕癥治療的女性患者具有7個(gè)胚胎且必須決定移植一個(gè)或多個(gè)胚胎。該患者在使用生物分析(例如，胚胎活體檢查)的一個(gè)或多個(gè)診斷平臺(tái)上接受胚胎存活能力試驗(yàn)，以執(zhí)行單細(xì)胞基因表達(dá)分析，例如，從每個(gè)胚胎上活體檢查的一個(gè)細(xì)胞。接收胚胎活體檢查報(bào)告給患者及其醫(yī)療服務(wù)提供者提供了懷孕的概率或在患者將進(jìn)行一個(gè)胚胎移植情況下的I到7個(gè)胚胎中的每一個(gè)的活胎分娩概率。
通過應(yīng)用本發(fā)明的MBP方法，患者還接收到在移植了任意兩個(gè)胚胎的情況下的多胎分娩事件的概率報(bào)告，因此告知了患者及其醫(yī)療服務(wù)提供者哪兩個(gè)胚胎可提供最佳的活胎分娩概率并且同時(shí)最小化多胎分娩事件的概率。
權(quán)利要求
1.一種方法，其包含分析數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)接受不孕癥治療的女性患者的多胎分娩事件，其中所述數(shù)據(jù)是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的患者的年齡、患者的種族、患者的醫(yī)療史和生育史、患者的男性伴侶的年齡、患者的男性伴侶的種族、患者的男性伴侶的醫(yī)療史和生育史、患者對(duì)激素控制試劑的反應(yīng)、從患者處獲得的卵母細(xì)胞的數(shù)目、從患者處獲得的胚胎的數(shù)目、卵母細(xì)胞的質(zhì)量、卵細(xì)胞的質(zhì)量、精子的質(zhì)量、受精的質(zhì)量、胚胎的質(zhì)量、胚胎發(fā)育參數(shù)、胚胎學(xué)實(shí)驗(yàn)室方案、不孕癥治療方案，及其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者的生育史是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來患者的懷孕史、患者的不孕史、涉及患者不孕癥的臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)、診斷性或預(yù) 后試驗(yàn)，及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述患者男性伴侶的生育史包括精子分析。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述激素控制試劑是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出 來的性激素及孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、促性腺激素釋放激素拮抗劑，以及促性腺激素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述性激素及孕激素是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來雌二醇、孕酮，及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述激素操控包括對(duì)性類固醇的血清水平進(jìn)行控制的治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述激素操控包括對(duì)生殖組織所接觸的性類固醇的量進(jìn)行調(diào)節(jié)的治療。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述胚胎發(fā)育參數(shù)是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來的形態(tài)學(xué)、細(xì)胞數(shù)目、發(fā)育階段、發(fā)育級(jí)、發(fā)育的分子標(biāo)記，及其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述不孕癥治療方法是從由以下項(xiàng)組成的組中選擇出來的體外受精(IVF )、胞漿內(nèi)精子注射技術(shù)(ICSI )，及其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述數(shù)據(jù)是從單個(gè)診所中獲得的。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述數(shù)據(jù)是從多個(gè)診所中獲得的。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述多胎分娩事件的預(yù)測(cè)觸發(fā)了胚胎存活能力測(cè) 試事件、領(lǐng)先于胚胎存活能力測(cè)試事件，或允許胚胎存活能力測(cè)試事件進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述多胎分娩預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)分析是通過從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的技術(shù)執(zhí)行的邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析，以及機(jī)器學(xué)習(xí)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述數(shù)據(jù)被錄入到含有至少一種算法的軟件應(yīng)用中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種算法是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的邏輯回歸、回歸樹分析、推進(jìn)樹分析、機(jī)器學(xué)習(xí)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中錄入到所述算法中的數(shù)據(jù)為涉及所述女性患者的一個(gè)或多個(gè)胚胎的數(shù)據(jù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中錄入到所述算法中的數(shù)據(jù)是選自由以下信息所組成的組中從一個(gè)或多個(gè)胚胎的培養(yǎng)基中獲得的信息、從一個(gè)或多個(gè)胚胎的非侵入性數(shù)字成像中獲得的存活能力信息、從活組織檢查的胚胎細(xì)胞或細(xì)胞碎片中獲得的信息、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因表達(dá)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的基因組分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的甲基化位點(diǎn)分析、一個(gè)或多個(gè)胚胎的蛋白質(zhì)組分析，及其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中從所述培養(yǎng)基中獲得的所述信息是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的培養(yǎng)基中的代謝物、分泌的蛋白質(zhì)、分泌的肽、脂類、碳水化合物、氧自由基、氣體組成、游離DNA、游離RNA，及其組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中從所述一個(gè)或多個(gè)胚胎的所述非侵入性數(shù)字成像中獲得的所述存活能力信息是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的細(xì)胞分裂速率、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的形態(tài)測(cè)量、胚胎細(xì)胞相對(duì)于彼此的位置、細(xì)胞分裂相對(duì)于正在分裂細(xì)胞位置的方向、胚胎細(xì)胞分裂相對(duì)于細(xì)胞群位置的方向、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的密度、細(xì)胞內(nèi)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的空間分布、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)于細(xì)胞群的空間分布，及其組口 o
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述細(xì)胞碎片是選自由以下項(xiàng)所組成的組中極體、卵裂球、降解的細(xì)胞、較低級(jí)的胚胎，以及滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述基因組分析是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的整個(gè)基因組序列的染色體分析、部分基因組序列的染色體分析、轉(zhuǎn)錄組分析、拷貝數(shù)變異分析，以及單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述基因組分析是通過一種化驗(yàn)來執(zhí)行，所述化驗(yàn)是從由以下項(xiàng)所組成的組中選擇出來的熒光原位雜交(FISH)、比較基因組雜交(CGH)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、半定量實(shí)時(shí)PCR、多重PCR、寡核苷酸或核苷酸陣列、抗體陣列，以及染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述甲基化位點(diǎn)分析是選自由以下項(xiàng)組成的組中全基因組DNA甲基化、特定基因DNA甲基化，及其組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述軟件應(yīng)用的運(yùn)行是實(shí)時(shí)的。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述軟件應(yīng)用的運(yùn)行是分批的。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述軟件應(yīng)用被整合到一個(gè)平臺(tái)中，所述平臺(tái)選自以下項(xiàng)所組成的組臺(tái)式電腦、筆記本電腦、網(wǎng)絡(luò)、基于網(wǎng)絡(luò)的軟件即服務(wù)應(yīng)用、云服務(wù)器、共存服務(wù)器、本地服務(wù)器、存儲(chǔ)媒介、移動(dòng)裝置、智能手機(jī)應(yīng)用、用于臨床環(huán)境中的手提式裝置、電子病歷，以及醫(yī)療裝置。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置是選自由以下項(xiàng)所組成的組中超聲波機(jī)、顯微鏡、質(zhì)量控制設(shè)備，以及診斷設(shè)備。
28.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述多胎分娩預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)分析應(yīng)用到診斷或預(yù)后平臺(tái)或裝置上以預(yù)測(cè)女性患者的胚胎存活能力。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述診斷或預(yù)后平臺(tái)或裝置測(cè)量所述胚胎的一個(gè)或多個(gè)生理的、基因的，或發(fā)育的特征。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述胚胎的一個(gè)或多個(gè)生理的、基因的，或發(fā)育的特征選自由以下項(xiàng)組成的組中培養(yǎng)基中胚胎的代謝產(chǎn)物分析、胚胎的基因缺陷、胚胎的基因變異、胚胎的染色體缺陷、胚胎的染色體結(jié)構(gòu)變異、胚胎的轉(zhuǎn)錄組學(xué)圖譜、胚胎細(xì)胞分裂的速率、形態(tài)學(xué)參數(shù)、發(fā)育的測(cè)量，及其組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述形態(tài)學(xué)參數(shù)由顯微鏡成像、視頻示波器成像，或其組合來確定。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種多胎分娩預(yù)后工具，所述工具用于分析數(shù)據(jù)以預(yù)測(cè)接受不孕癥治療的女性患者的多胎分娩事件。所述MBP預(yù)后工具也可用于提高對(duì)胚胎存活能力進(jìn)行預(yù)測(cè)的診斷或預(yù)后試驗(yàn)的準(zhǔn)確度。本發(fā)明的MBP預(yù)后工具可以是專用診所的，或者其也可經(jīng)改裝以用于多個(gè)診所方法。
文檔編號(hào)G06F19/00GK102985926SQ201180033899
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者梅林·姚 申請(qǐng)人:尤尼維公司