一種用于治療孤獨(dú)癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于治療孤獨(dú)癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥的組合物，特別設(shè)及一種 針對腸道源性短鏈脂肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂或過度表達(dá)所致的孤獨(dú) 癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 孤獨(dú)癥，又稱自閉癥或孤獨(dú)譜系障礙，是一類起病于3歲W前的小兒廣泛性屯、理 發(fā)育障礙性疾病，具有社會交流與交往障礙、狹隘興趣與刻板行為等臨床特征。雖然孤獨(dú)癥 的病因至今還不完全清楚，但目前的研究表明：某些遺傳、環(huán)境危險因素可能與孤獨(dú)癥的發(fā) 病密切相關(guān)，其主要因素可W歸納為：遺傳基因突變、腸道微生態(tài)構(gòu)成素亂、特異性感染、 免疫功能異常和孕期理化因子過度刺激等。鑒于此，孤獨(dú)癥的病因?qū)W研究者們提出了多種 假說，至今，除5-20%孤獨(dú)癥有明確遺傳因素外，80-95%的孤獨(dú)癥仍沒有任何一種假說能 從根本上完美地解釋孤獨(dú)癥的發(fā)病率越來越高的成因。
[0003] 據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中屯、值CD)統(tǒng)計(jì)：1975年，全美孤獨(dú)癥的發(fā)病率為 1/5000 ;2009年發(fā)病率是1/100, 2014年發(fā)病率是1/68,；孤獨(dú)癥造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也逐 年增長，截至2012年，在發(fā)病率為1/88的情況下，已達(dá)1370億美元。根據(jù)《中國自閉癥兒 童發(fā)展?fàn)顩r報告》的數(shù)據(jù)顯示，截至2014年末，我國孤獨(dú)癥病患可能超過1000萬，0-14歲兒 童病患的數(shù)量可能超過200萬，據(jù)中國殘聯(lián)提供的數(shù)據(jù)，我國學(xué)齡前孤獨(dú)癥兒童就有60萬。 但是，由于孤獨(dú)癥的病因至今還不完全清楚，缺乏病因?qū)W治療有效措施，長期康復(fù)治療費(fèi)用 高，康復(fù)機(jī)構(gòu)少，專業(yè)醫(yī)療人員匿乏，近九成得不到有效治療，孤獨(dú)癥的康復(fù)事業(yè)任重道遠(yuǎn)。 但是，由于孤獨(dú)癥的病因至今還不完全清楚，缺乏病因?qū)W治療有效措施，長期康復(fù)治療費(fèi)用 高，康復(fù)機(jī)構(gòu)少，專業(yè)醫(yī)療人員匿乏，近九成得不到有效治療，孤獨(dú)癥的康復(fù)事業(yè)任重道遠(yuǎn)。
[0004] 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和前期基礎(chǔ)研究所取得的新發(fā)現(xiàn)和大量研究結(jié)果，針對孤獨(dú)癥等的 病因?qū)W至今還不明確的客觀事實(shí)，結(jié)合其他同領(lǐng)域的發(fā)明人并沒有發(fā)現(xiàn)針對孤獨(dú)癥等病因 學(xué)和相關(guān)藥物可W有效地治療腸道源性短鏈脂肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂 或過度表達(dá)所致的且具有共同的病因和發(fā)病機(jī)制的孤獨(dú)癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥，從而提 交本專利申請。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是，提供一種藥物組合物，可W治療針對腸道源性短鏈脂 肪酸，和/或腸道源性氨基酸類似物等素亂或過度表達(dá)所致的甲酸、乙酸、丙酸、下酸、戊 酸、己酸、異下酸、異戊酸及異己酸（含它們的P-氧化、氧化、甘氨酸化等產(chǎn)物）等短 鏈脂肪酸（SCFAs)過度表達(dá)；W及m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環(huán)亮氨酸、環(huán)鄉(xiāng)氨 酸和環(huán)異亮氨酸等氨基酸類似物，和或其構(gòu)成的膚類等過度表達(dá)，引起的且具有共同的病 因和發(fā)病機(jī)制的孤獨(dú)癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是，提供一種用于治療孤獨(dú)癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥的組合物， 按重量份包括w下組分： 陽007] 組分A 鄉(xiāng)氨酸或/和k鄉(xiāng)氨酸鹽酸鹽1份、D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸 鹽0. 2-4份、S-腺巧甲硫氨酸或/和S-腺巧甲硫氨酸鹽酸鹽0. 2-4份；
[0008] 組分B:嬰兒型雙歧桿菌粉0. 2-2份、嬰兒型擬桿菌粉0. 2-2份。
[0009] 進(jìn)一步地，所述藥物還包括：組分C:N-乙酷-k半脫氨酸或/和N-乙酷-k半脫 氨酸鹽酸鹽0. 2-4份、維生素B12或/和甲鉆胺-賴氨酸鹽酸鹽復(fù)合物0. 2-4份、1，25-徑 基維生素D3或/和1，25-徑基維生素D3-軟脂酸醋復(fù)合物0. 2-4份。
[0010] 進(jìn)一步地，所述藥物還包括：組分D:中藥提取物，所述中藥為石富蒲、厚樸、馬齒 寬、虎杖和黃連中的一種或幾種。
[0011] 進(jìn)一步地，所述中藥提取物的提取方法是：在中藥中加入8-15倍于中藥重量份的 水，在100-110°C下提取2次，得上清液，將上清液濃縮后干燥成粉。
[0012] 進(jìn)一步地，所述中藥提取物的重量份為3-5份。
[0013] 進(jìn)一步地，所述中藥為石富蒲25份、馬齒寬15份、厚樸15份、虎杖15份；黃連10 份。
[0014] 進(jìn)一步地，所述組分A中，D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸鹽為0. 5-1. 5份、S-腺 巧甲硫氨酸或/和S-腺巧甲硫氨酸鹽酸鹽為0. 5-1. 5份。
[0015] 進(jìn)一步地，所述組分B中，嬰兒型雙歧桿菌粉0. 4-0. 6份、嬰兒型擬桿菌粉0. 4-0. 6 份。
[0016] 本發(fā)明首次提出："天然毒素、化學(xué)毒物、抗生素、農(nóng)藥、轉(zhuǎn)基因食品W及除草劑等 環(huán)境因素誘導(dǎo)腸道微生態(tài)優(yōu)勢菌群（如耐除草劑、耐轉(zhuǎn)基因食品毒蛋白、耐抗生素等基因 突變新菌株）產(chǎn)生，導(dǎo)致腸道微生態(tài)構(gòu)成素亂產(chǎn)生腸道源性短鏈脂肪酸（SCFAs)過度表 達(dá)，W及腸道源性m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環(huán)亮氨酸、環(huán)鄉(xiāng)氨酸和環(huán)異亮氨酸 等氨基酸類似物，和或其構(gòu)成的膚類等過度表達(dá)，均經(jīng)口靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致機(jī)體 出現(xiàn)異常的甲基化和去甲基化、乙酷化和去乙酷化、憐酸化和去憐酸化等關(guān)鍵表觀遺傳學(xué) 機(jī)制，干擾機(jī)體DNA、組蛋白、非組蛋白的酶蛋白、mRNA、tRNA、siRNA、iRNAW及蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn) 錄、翻譯W及修飾等過程，導(dǎo)致具有共同的病因和發(fā)病機(jī)制的80-95%原因不明的孤獨(dú)癥、 60-65%原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和60-70%原因不明的不孕癥等疾病的發(fā)生"，此觀點(diǎn)可W 解釋80-95 %原因不明的孤獨(dú)癥、60-65 %原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和60-70 %原因不明的不 孕癥等大部分的病因、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)等。
[0017] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)：腸道微生態(tài)構(gòu)成素亂所致的m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下 酸、環(huán)亮氨酸、環(huán)鄉(xiāng)氨酸和環(huán)異亮氨酸等氨基酸類似物和/或其構(gòu)成的膚類等過度表達(dá)，運(yùn) 些氨基酸類似物和/或其構(gòu)成的膚類的病理性產(chǎn)物，在大腦發(fā)育關(guān)鍵期"窗口期"（如孤獨(dú) 癥《3歲）、腦細(xì)胞增殖、發(fā)育及分裂等細(xì)胞周期（如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和不孕癥：從受精卵、胚胎 到胎兒等），共同抑制甲基化酶（CpG結(jié)合蛋白2 ;MeCP2)和組蛋白去乙酷化酶化DACs)復(fù) 合物形成，阻遏或過度激活相關(guān)基因啟動子的甲基化或（和）去乙酷化酶功能，從而干擾相 關(guān)基因的表達(dá)和關(guān)閉。
[0018] 本發(fā)明首次臨床證實(shí)：腸道微生態(tài)構(gòu)成素亂所致的甲酸、乙酸、丙酸、下酸、戊酸、 己酸、異下酸、異戊酸及異己酸（含它們的P-氧化、《-氧化、甘氨酸化等產(chǎn)物）等短鏈脂 肪酸（SCFAs)過度表達(dá)，經(jīng)口靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，或直接進(jìn)入細(xì)胞的胞漿內(nèi)或通過細(xì) 胞膜SCFAs上過度激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPR41、GPR43和GPR109a)信號路徑，引起核內(nèi)諸 如組蛋白H3T6的憐酸化和去憐酸化素亂，阻遏或過度激活相關(guān)信號路徑的級聯(lián)生理效應(yīng)， 進(jìn)而干擾相關(guān)基因的表達(dá)和關(guān)閉。
[0019] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn):m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環(huán)亮氨酸、環(huán)鄉(xiāng)氨酸和環(huán) 異亮氨酸等氨基酸類似物和/或其構(gòu)成的膚類等過度表達(dá)，還通過降低S-腺巧蛋氨酸合成 酶活性10-50%，W及m-酪氨酸、0-酪氨酸等氨基酸類似物"錯誤插入"相關(guān)功能蛋白質(zhì)中， 使維生素Bi2代謝路徑、葉酸代謝路徑和同型半脫氨酸-蛋氨酸代謝路徑出現(xiàn)代謝障礙。誘 發(fā)全身性甲基化異常，W及"錯誤插入"相關(guān)功能蛋白質(zhì)處于"過度氧化應(yīng)激狀態(tài)"而被滅 活失去其生理功能，導(dǎo)致其參與腦細(xì)胞神經(jīng)元胸腺喀晚核巧的合成，維生素Bi2、維生素D3、 葉酸等利用，DNA和RNA核酸代謝，腦突觸形成、修剪和再生等障礙。
[0020] 至少上述=者不可分割的關(guān)鍵或核屯、協(xié)調(diào)作用，通過表觀遺傳學(xué)一系列復(fù)雜和關(guān) 鍵機(jī)制導(dǎo)致：全身性T淋己細(xì)胞和B淋己細(xì)胞等免疫學(xué)機(jī)制素亂；催產(chǎn)素受體、雌激素受 體和雄激素受體等下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌機(jī)制素亂；大腦海馬區(qū)、扣帶回區(qū)、杏仁核和 額區(qū)等神經(jīng)遞質(zhì)分泌素亂、突觸形成和修剪等腦發(fā)育障礙和維持腦功能素亂，從受精卵、胚 胎、胎兒到3歲W內(nèi)大腦基本形成的嬰幼兒，孤獨(dú)癥（起病于3歲內(nèi)）、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（胚胎 腦組織等發(fā)育停止：死胎）和不孕癥（受精卵腦細(xì)胞等程序化發(fā)育不良：受精卵停止發(fā)育） 等均具有相同的表觀遺傳學(xué)一系列復(fù)雜而有序機(jī)制。最終，特別是孤獨(dú)癥出現(xiàn)"內(nèi)分泌（含 激素）-免疫-代謝-神經(jīng)"等多系統(tǒng)病變，具有"社會交流與交往障礙、狹隘興趣與刻板行 為"臨床特征等。
[0021] 本發(fā)明中的k鄉(xiāng)氨酸或/和k鄉(xiāng)氨酸鹽酸鹽；D-絲氨酸或/和D-絲氨酸鹽酸 鹽；N-乙酷-k半脫氨酸或/和N-乙酷-k半脫氨酸鹽酸鹽；S-腺巧甲硫氨酸或/和S-腺 巧甲硫氨酸鹽酸鹽，作為相關(guān)蛋白酶激動劑或括抗劑，能消除腸道微生態(tài)構(gòu)成素亂所致的 m-酪氨酸、0-酪氨酸、2-氨基異下酸、環(huán)亮氨酸、環(huán)鄉(xiāng)氨酸和環(huán)異亮