成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法及成像質(zhì)量分析裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及適用于成像質(zhì)量分析裝置的數(shù)據(jù)處理方法以及使用了該數(shù)據(jù)處理方法的成像質(zhì)量分析裝置，該成像質(zhì)量分析裝置能夠獲取表示試樣上的特定的質(zhì)量電荷比或質(zhì)量電荷比范圍的離子的信號強度分布的成像圖像。
【背景技術(shù)】
[0002]質(zhì)量分析成像是通過對生物體組織切片等試樣的二維區(qū)域內(nèi)的多個測量點(微小區(qū)域)分別進行質(zhì)量分析，來研究具有特定質(zhì)量的物質(zhì)的分布的方法，質(zhì)量分析成像正不斷應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)記探索、各種疾病、疾患的原因探明等。用于實施質(zhì)量分析成像的質(zhì)量分析裝置一般被稱為成像質(zhì)量分析裝置。另外，因為通常對試樣上的任意的二維區(qū)域進行顯微觀察，并基于該顯微觀察圖像來確定分析對象區(qū)域并執(zhí)行該區(qū)域的成像質(zhì)量分析，所以有時也稱為顯微質(zhì)量分析裝置、質(zhì)量顯微鏡等，但在本說明書中決定稱為“成像質(zhì)量分析裝置”。例如在非專利文獻1、2中公開了一般的成像質(zhì)量分析裝置的結(jié)構(gòu)、分析例。
[0003]在成像質(zhì)量分析裝置中，在試樣上的二維區(qū)域內(nèi)的多個測量點處分別獲取規(guī)定的質(zhì)量電荷比范圍的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。為了實現(xiàn)高質(zhì)量分辨率，通常利用飛行時間型質(zhì)量分析器(TOFMS)來作為質(zhì)量分析器，例如與由四極型質(zhì)量分析裝置等得到的質(zhì)譜數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量相比，每個測量點的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(或者飛行時間譜數(shù)據(jù))的數(shù)據(jù)量變得相當(dāng)多。另外，為了獲得精確的成像圖像(即提高空間分辨率)，需要縮小測量點的間隔，于是，針對一個試樣的測量點的數(shù)量變多。因此，當(dāng)想要進行高質(zhì)量分辨率、高空間分辨率的質(zhì)量分析成像時，每個試樣的數(shù)據(jù)的總量變得龐大。
[0004]為了通過使用了一般的個人計算機的數(shù)據(jù)處理來制作、顯示成像圖像，或者對成像圖像進行統(tǒng)計解析，就需要將處理對象的所有數(shù)據(jù)讀入該計算機的主存儲器(一般為RAM)。然而，在一般的個人計算機中能夠?qū)嶋H使用的主存儲器的存儲容量有限，難以讀入所有如上所述的高精細(xì)的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)。在這種情況下，需要根據(jù)能夠讀入主存儲器的數(shù)據(jù)量的制約來限制能夠制作、顯示的成像圖像的范圍，或者進行以下處理:允許降低處理速度并將硬盤驅(qū)動器等外部存儲裝置的一部分用作虛擬的主存儲器。
[0005]針對這樣的問題，在專利文獻I?3中公開了一種對由成像質(zhì)量分析裝置得到的質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行壓縮并保存的技術(shù)。通過利用這種數(shù)據(jù)壓縮技術(shù)，能夠縮小作為處理對象的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量并讀入主存儲器。另外，在專利文獻I所記載的方法中，預(yù)先制作將壓縮前的原質(zhì)譜數(shù)據(jù)的排列上的位置與壓縮數(shù)據(jù)的排列上的位置相關(guān)聯(lián)的索引，將該索引與壓縮數(shù)據(jù)一起存儲或者與壓縮數(shù)據(jù)分開存儲。而且，在需要讀出與某個質(zhì)量電荷比對應(yīng)的數(shù)據(jù)(離子強度值)的情況下，通過參照索引信息，找出與目標(biāo)數(shù)據(jù)對應(yīng)的壓縮數(shù)據(jù)并將其解碼。通過這樣做，能夠一邊進行數(shù)據(jù)壓縮，一邊迅速地獲取目標(biāo)數(shù)據(jù)。
[0006]可是，成像質(zhì)量分析裝置中通常利用的MALDI離子源雖然是適用于生物體試樣的離子化法，但具有以下缺陷:每次測量(即每次照射激光)時的離子強度的偏差比較大。為了彌補這種缺陷，在獲取對應(yīng)于一個測量點的質(zhì)譜時，將針對同一測量點執(zhí)行的多次測量的離子強度信號進行累計。然而，有時即使進行這種累計也不能充分消除每個測量點的離子強度的偏差的影響。因此，即使根據(jù)按每個測量點得到的與特定的質(zhì)量電荷比對應(yīng)的離子強度值直接制作成像圖像，也不一定正確地反映物質(zhì)的分布。因此，以往提出了以下方案:在制作成像圖像時，不直接使用各測量點的離子強度值，而使用按規(guī)定的基準(zhǔn)進行標(biāo)準(zhǔn)化后的離子強度值。
[0007]例如在非專利文獻I中示出了以下內(nèi)容:在對成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)進行TIC標(biāo)準(zhǔn)化、XIC標(biāo)準(zhǔn)化之后，進行成像圖像的制作、顯示或者進行成像圖像的統(tǒng)計解析是有效的。在此，TIC是“Total 1n Current”的簡稱，是在各測量點獲取到的質(zhì)譜的所有質(zhì)量電荷比范圍的離子強度值的和。如果進行TIC標(biāo)準(zhǔn)化，則各質(zhì)量電荷比下的強度值被標(biāo)準(zhǔn)化，使得各測量點的TIC相同。另一方面，XIC是“Extract 1n Current”的簡稱，是在各測量點獲取到的質(zhì)譜中的所指定的質(zhì)量電荷比的離子強度或者所指定的質(zhì)量電荷比范圍的離子強度的和。如果進行XIC標(biāo)準(zhǔn)化，則各質(zhì)量電荷比下的強度值被標(biāo)準(zhǔn)化，使得各測量點的XIC相同，因此能夠使與特定的質(zhì)量電荷比對應(yīng)的峰值的高度在各測量點處一致。
另外，操作者(用戶)為了決定想要顯示為成像圖像的質(zhì)量電荷比、質(zhì)量電荷比范圍，大多參照所有測量點或者操作者所關(guān)注的關(guān)心區(qū)域內(nèi)的測量點的平均質(zhì)譜，但如果基于對平均質(zhì)譜也進行TIC標(biāo)準(zhǔn)化或者XIC標(biāo)準(zhǔn)化而得到的離子強度值來制作成像圖像是有效的。
[0008]然而，如果進行這樣使用了標(biāo)準(zhǔn)化后的離子強度值來進行成像圖像的制作、平均譜的制作或者統(tǒng)計解析的執(zhí)行等，存在如下問題。
[0009]根據(jù)例如在顯示基于標(biāo)準(zhǔn)化后的離子強度值的成像圖像的情況下，進行哪種標(biāo)準(zhǔn)化(例如TIC標(biāo)準(zhǔn)化或XIC標(biāo)準(zhǔn)化)，或者，在XIC標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，以哪個質(zhì)量電荷比(或質(zhì)量電荷比范圍)為基準(zhǔn)這樣的標(biāo)準(zhǔn)化的條件，成像圖像的形態(tài)會大幅變化。因此，需要操作者指定標(biāo)準(zhǔn)化的條件，實際上，大多數(shù)是進行如下那這樣的作業(yè)，即，改變標(biāo)準(zhǔn)化的條件并且多次使成像圖像、平均質(zhì)譜顯示，操作者自己對它們進行比較并且決定適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化條件。在進行標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，需要各測量點的質(zhì)譜的強度值乘以根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)化條件而不同的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)。因此，一旦標(biāo)準(zhǔn)化條件被變更，則每次需要標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)的計算、利用了其標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化運算處理等的處理，數(shù)據(jù)處理上會耗費時間。又，如上所述，即使壓縮各測量點的質(zhì)譜數(shù)據(jù)并保存，如果保存全部按照各種標(biāo)準(zhǔn)化條件而被標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)譜數(shù)據(jù)，則會需要相當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)量，沒有實用性。
[0010]又，為了比較多個試樣的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)而實施統(tǒng)計解析的情況下，根據(jù)平均質(zhì)譜、在所有測量點中提取出各質(zhì)量電荷比的最大強度值的最大強度質(zhì)譜，選出代表峰值的質(zhì)量電荷比(或質(zhì)量電荷比范圍)，根據(jù)各測量點的質(zhì)譜，求出其質(zhì)量電荷比的離子強度值，制作質(zhì)量電荷比值和離子強度值成套的峰值陣列。然后，對該峰值陣列執(zhí)行各種統(tǒng)計解析。為了進行確切的統(tǒng)計解析，有時變更峰值陣列的質(zhì)量電荷比值并多次重復(fù)進行統(tǒng)計解析，但在峰值陣列的計算上會耗費時間，因而作業(yè)效率差。又，如果想要執(zhí)行基于在各種條件下被標(biāo)準(zhǔn)化后的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)的統(tǒng)計解析處理，處理會更加地?zé)╇s，作業(yè)上會變得耗費時間。
[0011]又，一般來說，由于計算機中可使用的主存儲器的容量的制約，過去，基于成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)來制作、顯示特定的質(zhì)量電荷比的成像圖像、特定的關(guān)心區(qū)域中的平均譜的軟件與進行統(tǒng)計解析的軟件是獨立的軟件。因此，如對判斷為統(tǒng)計解析的結(jié)果是有效的質(zhì)量電荷比所對應(yīng)的詳細(xì)的成像圖像進行確認(rèn)那樣的情況下，各軟件間的數(shù)據(jù)文件的交換、各自的軟件的啟動、結(jié)束操作是必要的，對操作者來說存在作業(yè)非常煩雜的問題。
現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻
[0012]專利文獻1:日本專利特開2012-169979號公報專利文獻2:日本專利特開2012-038459號公報
專利文獻3:美國專利公開2012/0133532號說明書非專利文獻
[0013]非專利文獻1:小河、其他五位，“顯微質(zhì)量分析裝置的開發(fā)”，島津評論，第62卷，第3、4號，2006年3月31日發(fā)行，p.125-135
非專利文獻2:原田、其他八位，“由顯微質(zhì)量分析裝置進行的生物體組織分析”，島津評論，第64卷，第3、4號，2008年4月24日發(fā)行，p.139-145
非專利文獻3:杉浦(Y Sugiura)、其他六位，“飽和脂肪酸的質(zhì)譜成像含有小鼠腦磷脂酰膽堿的細(xì)胞選擇性分布的可視化”(Visualizat1n of the cell-selectivedistribut1n of PUFA—containing phosphatidylcholines in mouse brain by imagingmass spectrometry) ”，脂質(zhì)研究雜志(Journal of Lipid Research)，Vol.50，2009 年，pp.1766-1788

【發(fā)明內(nèi)容】

發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0014]本發(fā)明正是鑒于上述技術(shù)問題而做出的，其第一目的在于，提供一種在基于通過成像質(zhì)量分析裝置得到的數(shù)據(jù)，進行為了降低每個測量點的離子強度值的偏差的影響等而進行了標(biāo)準(zhǔn)化的成像圖像、質(zhì)譜的制作、顯示時，能夠有效地運用計算機所搭載的主存儲器來進行高速處理的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法及成像質(zhì)量分析裝置。
[0015]又，本發(fā)明的第二目的在于，提供一種在基于通過成像質(zhì)量分析裝置得到的數(shù)據(jù)來進行統(tǒng)計解析時，能夠有效地運用計算機所搭載的主存儲器來進行高速處理的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法及成像質(zhì)量分析裝置。
解決技術(shù)問題的手段
[0016]為了解決上述技術(shù)問題而做出的本發(fā)明的第一形態(tài)如下:一種成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法，對成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)進行處理，該成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)是將通過對試樣上的多個測量點分別執(zhí)行質(zhì)量分析而收集到的、作為離子強度值的一維排列的質(zhì)譜數(shù)據(jù)與上述測量點的空間位置信息相關(guān)聯(lián)而得到的，所述成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法的特征在于，包括以下步驟:
a)壓縮步驟，按照規(guī)定的算法對各測量點的質(zhì)譜數(shù)據(jù)執(zhí)行壓縮處理，并將得到的壓縮數(shù)據(jù)儲存到存儲部的第一存儲區(qū)域；
b)標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)制作步驟，按每個測量點計算標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)并將其結(jié)果儲存到所述存儲部的第二存儲區(qū)域，所述標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)用于按照規(guī)定的基準(zhǔn)將各測量點的質(zhì)譜數(shù)據(jù)的強度值標(biāo)準(zhǔn)化； c)標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)譜制作步驟，利用被儲存于所述存儲部的第一存儲區(qū)域的與各測量點對應(yīng)的強度值的壓縮數(shù)據(jù)、被儲存于該存儲部的第二存儲區(qū)域的各測量點的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)、以及這些測量點的空間位置信息，來計算出所指定的或特定的多個測量點的標(biāo)準(zhǔn)化后的質(zhì)譜的累計質(zhì)譜、平均質(zhì)譜、或者按每個質(zhì)量電荷比提取出的最大強度值的最大強度質(zhì)譜中的至少任一個，作為標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)譜；以及
d)標(biāo)準(zhǔn)化圖像制作步驟，利用被儲存于所述存儲部的第一存儲區(qū)域的與各測量點對應(yīng)的強度值的壓縮數(shù)據(jù)、被儲存于該存儲部的第二存儲區(qū)域的各測量點的標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)、以及這些測量點的空間位置信息，來制作成像圖像，其中，所述成像圖像表示與所指定的或特定的質(zhì)量電荷比或質(zhì)量電荷比范圍對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化后的強度值的二維分布。
[0017]本發(fā)明的第一形態(tài)的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)處理方法中，如果由成像質(zhì)量分析裝置收集的成像質(zhì)量分析數(shù)據(jù)作為解析對象被給予，則首先在壓縮步驟中，對各測量點的質(zhì)譜數(shù)據(jù)的一維排列進行壓縮處理，壓縮數(shù)據(jù)被存儲到例如計算機的主儲存器等的存儲部。在此，質(zhì)譜數(shù)據(jù)的一維排列是指，除了按質(zhì)量電荷比的順序排列每個質(zhì)量電荷比的強度值的數(shù)據(jù)列以外，也包含將例如用飛行時間型質(zhì)量分析裝置得到的每個飛行時間的強度值按其飛行時間的順序來加以排列的數(shù)據(jù)列。又，對