本發(fā)明屬于分析檢測(cè)領(lǐng)域，具體涉及一種測(cè)定布洛芬混懸液中布洛芬藥物粒度及粒度分布的方法。

背景技術(shù)：

布洛芬是一種常用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎類非處方藥物，臨床上廣泛應(yīng)用于消炎、鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕，相較于其他非甾體類抗炎藥物，其療效確切、不良反應(yīng)小，是世界衛(wèi)生組織和美國食品藥品監(jiān)督管理局推薦為兒童用解熱鎮(zhèn)痛的首選藥物，且應(yīng)用于兒童的劑型主要為布洛芬混懸液和混懸滴劑。

布洛芬是ph值依賴的難溶性藥物，有研究表明，難溶性藥物的溶解速度、釋放度與藥物粒徑有明確的關(guān)系；同時(shí)混懸液制劑工藝、質(zhì)量及穩(wěn)定性考察中的一項(xiàng)重要指標(biāo)為藥物粒度的變化。

目前，布洛芬混懸劑中粒度的測(cè)定方法有顯微鏡法、庫爾特計(jì)數(shù)法、激光散射測(cè)定法，但測(cè)定的對(duì)象是布洛芬藥物和制劑中水不溶輔料的混合物；其結(jié)果未能有效的區(qū)分和測(cè)定布洛芬藥物顆粒的粒度及其分布。

經(jīng)顯微鏡下觀察布洛芬混懸液的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)不同品牌的產(chǎn)品體系中除了有晶體狀顆粒之外還有2μm～150μm的多孔塊狀、針狀、顆粒狀的三類輔料物質(zhì)，處方中使用到的水中不溶解或僅在水中分散的輔料，有預(yù)膠化淀粉、黃原膠、阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、可溶性淀粉、羥丙甲纖維素鈉等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有布洛芬藥物粒度檢測(cè)方法未能去除輔料顆粒，對(duì)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性產(chǎn)生不良影響的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種測(cè)定布洛芬混懸液中布洛芬藥物粒度及粒度分布的方法，該方法使用堿性的緩沖鹽溶解布洛芬藥物，制得僅含有輔料顆粒的背景溶液，對(duì)背景溶液檢測(cè)后予以扣除，從而避免了輔料顆粒對(duì)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的影響。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種測(cè)定布洛芬混懸液中布洛芬藥物粒度及粒度分布的方法，包括以下步驟：

將背景溶液加入到測(cè)試分散液中，采用激光粒度分布檢測(cè)儀測(cè)定空白；然后再加入與背景溶液等體積的測(cè)試溶液，使用激光散射粒度分析儀檢測(cè)，經(jīng)軟件扣除空白后換算得到布洛芬混懸液中布洛芬藥物的粒度及粒度分布；

采用激光散射粒度分析儀檢測(cè)時(shí)，背景溶液及測(cè)試溶液的掃描時(shí)間為15～60s，攪拌速率為850～2500r·min^-1；分散液為一級(jí)水，以僅含有輔料顆粒的溶液作為背景溶液，顆粒折射率為1.400～1.600；顆粒的吸收率為0～0.1；遮光度為2～20％。

所述的測(cè)試分散液是一級(jí)水；

所述的測(cè)試溶液由以下步驟制得：

將待測(cè)樣品搖勻后，量取4ml至離心管中，加水10ml，充分振搖，5000r·min^-1離心3-5分鐘，棄去上層水層和大部分凝膠層；加入2ml表面活性劑溶液渦旋1min，再加水至10ml，充分振搖，5000r·min^-1離心3-5分鐘，棄去上層水層和凝膠層；加入表面活性劑溶液重復(fù)清洗一次；最后加入表面活性劑溶液2ml，渦旋1min，再加水至5ml，充分振搖，為測(cè)試溶液；測(cè)試前超聲30～200s；

所述的背景溶液由以下步驟制得：

吸取測(cè)試溶液0.5～2ml，加入表面活性劑溶液1ml，加ph值6～9磷酸緩沖液至10ml，充分振搖，5000r·min^-1離心3-5分鐘，棄去上清層；重復(fù)兩次這個(gè)操作；最后加入表面活性劑溶液1ml，渦旋1min，再加ph值2～3磷酸緩沖液至2ml，搖勻，測(cè)試前超聲30～200s；

所述的表面活性劑是陰離子表面活性劑或非離子型表面活性劑；

所述的陰離子表面活性劑優(yōu)選十二烷基硫酸鈉(sds-na)或油酸鈉；

所述的非離子型表面活性劑優(yōu)選吐溫-60、吐溫-80或泊洛沙姆；

所述的表面活性劑優(yōu)選吐溫-80；

所述表面活性劑溶液的濃度為0.1～10.0g/l。

本發(fā)明激光散射法的測(cè)試原理是單色光束照射到顆粒供試品后發(fā)生散射現(xiàn)象，由于散射光能量分布與顆粒大小相關(guān)，因此通過測(cè)量散射光的能量分布，依據(jù)米氏散射理論和弗朗霍夫理論計(jì)算出顆粒的粒度分布；其粒度結(jié)果是通過計(jì)算擬合后得到的數(shù)據(jù)，并不是待測(cè)物質(zhì)的真實(shí)顆粒直徑；其粒度分布結(jié)果是以擬合后得到的體積比與粒徑之間的關(guān)系來表示。

激光散射法測(cè)定的技術(shù)不能分辨所測(cè)定的樣品是輔料顆粒還是藥物顆粒，通過設(shè)計(jì)樣品的前處理方法，獲得僅含有輔料顆粒的背景溶液樣品，作為激光散射測(cè)試的空白結(jié)果；再測(cè)試含有輔料顆粒和布洛芬藥物顆粒的混合樣品獲得測(cè)試溶液結(jié)果，經(jīng)軟件扣除空白結(jié)果后換算而得布洛芬藥物顆粒的粒度及其粒度分布結(jié)果。

本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果：

1、本發(fā)明的方法在測(cè)試體系中加入表面活性類的分散助劑，即吐溫-80溶液，這增加了布洛芬藥物和水不溶輔料表面的浸潤性，在分離、離心前處理過程中避免產(chǎn)生藥物或其它顆粒漂浮的現(xiàn)象；同時(shí)可以使布洛芬藥物和水不溶輔料在測(cè)試溶液中充分分散，避免團(tuán)聚現(xiàn)象。

2、本發(fā)明的方法采用ph值6～9緩沖鹽溶解布洛芬藥物制得的背景溶液作為激光粒度測(cè)試的空白溶液，對(duì)測(cè)試溶液進(jìn)行粒度測(cè)定，通過扣除空白溶液中背景從而計(jì)算得到測(cè)試溶液中布洛芬顆粒的真實(shí)粒度及其分布，保證了測(cè)試結(jié)果的有效和準(zhǔn)確。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

對(duì)比例

一種測(cè)定布洛芬混懸液中布洛芬藥物粒度及粒度分布的方法，以一級(jí)水為背景溶液，測(cè)試背景后，加入測(cè)試溶液0.5～2ml以滿足測(cè)試遮光度在2～20％之間，使用激光散射粒度分析儀測(cè)試含有布洛芬和輔料顆粒的混合樣品的粒度及粒度分布；結(jié)果如表1所示。

測(cè)試溶液由以下步驟制得：

充分搖勻待測(cè)的a品牌布洛芬混懸液，量取4ml至15ml尖頭離心試管中，加水10ml，充分振搖1分鐘，5000r·min^-1離心3分鐘；取出后棄去上層水層和大部分凝膠層，加入2ml吐溫-80溶液渦旋1min，再加水至10ml，充分振搖1分鐘，5000r·min^-1離心3分鐘，棄去水層和凝膠層，加入吐溫-80重復(fù)清洗一次；最后加入吐溫-80溶液2ml，渦旋1min，再加水至5ml，充分振搖，為測(cè)試溶液；使用前超聲60s；

采用激光散射粒度分析儀檢測(cè)時(shí)，測(cè)試溶液的掃描時(shí)間為15s，攪拌速率為850r·min^-1；分散液為一級(jí)水，顆粒折射率為1.400；顆粒的吸收率為0.001；遮光度為2～20％。

實(shí)施例

一種測(cè)定布洛芬混懸液中布洛芬藥物粒度及粒度分布的方法，使用激光散射粒度分析儀測(cè)試，以一級(jí)水為測(cè)試分散液；加入背景溶液0.5～2ml至測(cè)試分散液中，測(cè)試背景后，加入與背景溶液等體積的測(cè)試溶液后，同時(shí)滿足測(cè)試遮光度范圍在2～20％之間，采用激光散射粒度分析儀測(cè)試，經(jīng)軟件扣除背景溶液的空白數(shù)據(jù)后，經(jīng)換算求得布洛芬混懸液中布洛芬藥物的粒度及粒度分布；結(jié)果見表1。

測(cè)試溶液的制備步驟同對(duì)比例。

背景溶液由以下步驟制得：

吸取測(cè)試溶液0.5～2ml，加入吐溫-80溶液1ml，加ph值7.4磷酸緩沖液至10ml，充分振搖1分鐘，5000r·min^-1離心3分鐘；棄去上清水層，重復(fù)兩次；最后加入吐溫-80溶液1ml，渦旋1min，再加ph值2.0磷酸緩沖液至2ml，搖勻，使用前超聲60s；

采用激光散射粒度分析儀檢測(cè)時(shí)，測(cè)試溶液和背景溶液的掃描時(shí)間為15s，攪拌速率為850r·min^-1；分散液為一級(jí)水，以僅含有輔料顆粒的溶液作為背景溶液；顆粒折射率為1.400；顆粒的吸收率為0.001；遮光度為2～20％。

表1對(duì)比例和實(shí)施例的粒度結(jié)果對(duì)比

注：①為以水為空白，測(cè)試溶液的結(jié)果，即對(duì)比例；②為以水為空白，背景溶液的結(jié)果；③為以背景溶液為空白，測(cè)試溶液的結(jié)果，即實(shí)施例；

①號(hào)實(shí)驗(yàn)的測(cè)試結(jié)果是布洛芬藥物粒度和輔料顆粒粒度的，②號(hào)實(shí)驗(yàn)的測(cè)試結(jié)果是屬于輔料顆粒的，③號(hào)實(shí)驗(yàn)的測(cè)試結(jié)果是屬于布洛芬藥物粒度的。

從表1可以看出，②號(hào)背景溶液的輔料顆粒粒徑較大，d[4,3]達(dá)到45.247μm。由于輔料與藥物顆粒之間的含量和光能量有較大不同，因此①號(hào)含有輔料和藥物顆粒的粒度結(jié)果受輔料顆粒影響較大，其結(jié)果與②號(hào)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果接近。③號(hào)測(cè)試溶液的結(jié)果將輔料的數(shù)據(jù)作為空白扣除之后得到的是布洛芬藥物顆粒的真實(shí)結(jié)果，其粒度結(jié)果與①、②號(hào)相比明顯減小，d[4,3]為32.211μm，50％藥物顆粒其粒徑在29.865μm以下。因此采用扣除輔料的測(cè)試方法所得到的粒度及其粒度分布的數(shù)據(jù)更為真實(shí)可靠。

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。