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微流體顆粒分析裝置的制作方法

文檔序號:11287280閱讀:202來源:國知局
微流體顆粒分析裝置的制造方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種微流體顆粒分析裝置以及涉及使用該微流體顆粒分析裝置檢測流體中的顆粒的方法。該裝置可用于檢測和計量飲用水、工業(yè)生產(chǎn)液流和其它類似粘度的液體中的細菌?,F(xiàn)有技術(shù)飲用水分析是一個這樣的領(lǐng)域,即,在該領(lǐng)域中目前不存在允許檢測飲用水中的有害細菌,以便防止污染供應(yīng)給家庭的水的足夠快的技術(shù)。當(dāng)前的細菌測試通常需要孵育,這意味著最快的測試需要至少24小時才能提供結(jié)果??梢栽趲讉€小時內(nèi)給出細菌水平指示的分析方法確實存在,但是它們不能提供準(zhǔn)確的計量結(jié)果。在所有情況下,需要手動提取,并且所提取的樣品必須送到實驗室。由于與讓人采集樣本相關(guān)聯(lián)的高成本,這嚴(yán)重限制了測試頻率。在水公用事業(yè)方面,這意味著早在測試結(jié)果可獲得之前,感染有危險細菌的水將被提供給民眾。細菌污染可導(dǎo)致包含嘔吐和流感樣癥狀的感染,這通常需要住院治療。由于分析慢,在民眾生病之前,常常不會發(fā)現(xiàn)飲用水的污染。另外,在食品和制藥行業(yè)的情況中,如果沒有及時發(fā)現(xiàn)感染的水已被用于生產(chǎn)產(chǎn)品,則對于不得不收回成批產(chǎn)品的公司而言,浪費了大量資金。因此,針對細菌污染,非常需要實時監(jiān)測飲用水。存在用于檢測懸浮在液體中的諸如細菌的顆粒的數(shù)種技術(shù)。在實驗室中用于檢測和計量液體中的細胞的常用技術(shù)是電阻抗圖譜法(eis)。因此,例如cheung等人的綜述文章2010(cytometryparta,2010,77a:648-666)總結(jié)了在微流體系統(tǒng)中在使用eis的范圍內(nèi)的背景知識。gawad等人的(labchip,2004,4:241-251)介紹了使用eis分析細胞的微流體流式細胞儀的理論思考。提出了近似懸浮在12,880μs/cm電導(dǎo)率的kcl溶液中的細胞的表征,但沒有示出實際的示例。gawad等人的工作由cheung等人進行了實踐,2005(cytometryparta,2005,65a:124-132)。cheung等人2005年研究了紅細胞和所衍生的成分和相當(dāng)大小(即直徑約5μm)的珠粒的區(qū)別。展示了微流體裝置的制造和測試,并且示出了使用兩種不同頻率的eis如何可以使用該裝置來執(zhí)行。該裝置使用10mm/s的流速,并使細胞懸浮在高電導(dǎo)率的磷酸鹽緩沖鹽水中。houssin等人(ieeesensors2009conference,396-399)報道了在微型裝置中使用eis來分析低電導(dǎo)率的水中的物種隱孢子蟲的寄生蟲的卵囊。david等人(biotechnologyandbioengineering,2011,109:483-492)提供了流式細胞術(shù)和微流體eis之間的比較。然而存在的微流體eis裝置的數(shù)個示例似乎都不適合于分析飲用水。特別地,飲用水具有低電導(dǎo)率并且與其中細胞可能已經(jīng)被增加到已知濃度的特征樣品相比,細菌以非常低的數(shù)量存在的事實使得執(zhí)行eis來分析飲用水是有問題的。此外,對飲用水的分析需要處理過量的樣品液體,并且由于eis需要電極隔開僅幾倍于感興趣顆粒的尺寸的距離,所以eis和飲用水分析之間存在尺度不匹配。us2002/081744公開了方法和設(shè)備,其用于表征單一聚合物,例如用于測定單一長形聚合物的速度、單一聚合物的長度和分子量、或單一聚合物上的界標(biāo)之間的距離。這些方法基于在多個檢測區(qū)域中的每一個處的長形大分子的時間相關(guān)的測量,該多個檢測區(qū)域沿著長形大分子的行進路徑定位在預(yù)定間隔處。當(dāng)大分子通過檢測區(qū)域中的每一個區(qū)域時,測量長形大分子的信號幅度分布,例如當(dāng)使用基于熒光的測量時的強度-時間曲線。該設(shè)備包含具有輸送區(qū)域和聚合物延伸的區(qū)域的通道,其中輸送區(qū)域是直徑在1μm至1000μm范圍內(nèi)的“寬通道”,并且聚合物延伸的區(qū)域優(yōu)選具有將通道的高度從1μm減小到0.25μm的漏斗狀部(funnel)。當(dāng)用注射泵操作時,系統(tǒng)可以包括將流速降低到1pl/s以下的旁路通道。us2002/081744的系統(tǒng)既不適合于分析微顆粒也不適合于用作流動系統(tǒng)。us2010/116647公開了一種大規(guī)模水處理設(shè)施,例如壓載水處理設(shè)施,用于去除沉積物和/或去除和/或破壞活生物體,該大規(guī)模水處理設(shè)施具有至少一個過濾器單元和至少一個消毒單元。該系統(tǒng)可以具有旁路。e.a.ring,designandcharacterizationofamicrofluidicsystemforscanningtransmissionelectronmicroscopy(2010年8月提交給范德比爾特大學(xué)研究院的學(xué)院的論文)公開了一種系統(tǒng),該系統(tǒng)旨在理解分子水平上的細胞過程,其被縮放到允許樣品上的電子顯微鏡分析,并進一步允許以秒或分鐘的量程交換流體。該系統(tǒng)具有主通道和旁路通道,旁路通道大于主通道,其中主通道具有觀察細胞的窗口。然而,用于構(gòu)建系統(tǒng)的方法不具有足夠的公差以用于產(chǎn)生用于流動的流中的顆粒分析的系統(tǒng),并且特別地,可用的公差不允許制造用于計量細胞的系統(tǒng)。鑒于上述情況,本發(fā)明的目的是提供一種微流體裝置,其用于監(jiān)測飲用水和具有相似粘度的其它液體,其特別是允許使用eis技術(shù)來檢測細菌。長時間持續(xù)地監(jiān)測飲用水尤為重要,本發(fā)明尋求解決這個問題。本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明涉及一種微流體顆粒分析裝置,其包括入口,入口經(jīng)由界定主流動方向的主通道與入口歧管流體連通,入口歧管提供與以下部分的并聯(lián)的流體連通-具有流體動力學(xué)阻力r旁路的旁路通道,和-具有流體動力學(xué)阻力r測量的測量通道,測量通道具有在1μm至50μm的范圍內(nèi)的橫截面尺寸,并且還具有用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng),其中流量分布參數(shù)x測量=r測量-1(r測量-1+r旁路-1)-1在10-6至0.25的范圍內(nèi),其中測量通道相對于主流動方向的角度在0°至60°的范圍內(nèi),并且其中旁路通道相對于主流動方向的角度在0°至60°的范圍內(nèi),并且微流體顆粒分析裝置還包括與旁路通道和測量通道流體連通的出口。在使用中,液體的流動被引導(dǎo)穿過微流體顆粒分析裝置,即從入口到出口,并且流動穿過微流體顆粒分析裝置的液體針對顆粒含量被分析,例如“檢測”顆粒。微流體顆粒分析裝置也可以稱為流動系統(tǒng)。通常,對于待檢測的顆粒,用于檢測顆粒的傳感器需要顆粒以有限的流速穿過傳感器,并且使用本發(fā)明,微流體顆粒分析裝置可以被設(shè)計成匹配所需要的傳感器,因為在10-6至0.25范圍內(nèi)的流量分布參數(shù)x測量允許施加到測量通道的流速匹配用于檢測顆粒的特定傳感器系統(tǒng)。因此,可以使用特定的傳感器,使得微流體顆粒分析裝置被提供,其允許有效地檢測到顆粒,并且允許針對細菌含量可以監(jiān)測飲用水。例如,當(dāng)x測量在10-6至0.05的范圍內(nèi)時,例如在10-4至0.01的范圍內(nèi)時,微流體顆粒分析裝置可以采用使用電阻抗圖譜法(eis)的傳感器,因為x測量值的該范圍通常將允許測量通道中的流速與eis傳感器所需的流速匹配。本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置可以說是界定了三個大致的流動方向:主通道的主流動方向、旁路通道的旁路流動方向和測量通道的測量流動方向。三個大致流動方向可以特別地在入口歧管處或附近來界定,使得主流動方向是入口歧管上游的主通道中的流動液體的方向,并且旁路流動方向和測量流動方向是在相應(yīng)通道中的入口歧管的下游。流動方向也可以用向量來描述,使得可以在流動方向之間和/或在流動方向和通道之間界定角度。本發(fā)明人現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn),如果主流動方向和測量流動方向(例如由測量通道界定)之間的角度超過60°,則對于如上面所界定的原本的系統(tǒng),測量通道,特別是測量通道的進入口,僅在將30μl/min的飲用水的總流量施加穿過該系統(tǒng)三天后將被細菌堵塞。然而,如果將顆粒流施加到本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置,則即使在超過8天后觀察,也未觀察到測量通道或測量通道的入口的堵塞。當(dāng)旁路通道(例如旁路流動方向)與主流動方向之間的角度超過60°時,發(fā)現(xiàn)了類似的觀察結(jié)果;當(dāng)施加液體流動持續(xù)延長的時間,例如三天或更長時間,發(fā)生了入口流動歧管中的顆粒的不期望的沉積。相比之下,當(dāng)旁路通道相對于主流動方向的角度低于60°時,不發(fā)生顆粒沉積。入口歧管中的細菌沉積可能導(dǎo)致假陽性檢測結(jié)果,因為細菌可能未穩(wěn)定地沉積,并且液體的流的微小波動可以將細菌推入到測量通道中,并且此外沉積的細菌可能在入口歧管中生長,這也可能導(dǎo)致假陽性檢測,特別是對于長時間的操作。因此,旁路通道,例如旁路流動方向相對于主流動方向的角度在0°至60°的范圍內(nèi)。因此,本發(fā)明提供了一種微流體顆粒分析裝置,其允許長期,例如超過3天的連續(xù)監(jiān)測飲用水。特別要注意的是,當(dāng)監(jiān)測飲用水時,測量通道的入口或測量通道被細菌阻塞時,用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)將產(chǎn)生假陰性結(jié)果,并且如果顆粒沉積在入口歧管中,則這可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。這些問題不適用于本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置。不受任何特定理論約束,本發(fā)明人認(rèn)為,當(dāng)雷諾數(shù)(reynoldsnumber)接近1時,非斯托克斯流動(non-stokesflow)并且因此水的慣性將促進顆粒的沉積,并且本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在流動的突然的方向性變化期間,即,從旁路通道岔出測量通道,特別是當(dāng)測量通道相對于主流動方向的角度超過60度時,以及當(dāng)旁路通道相對于主流動方向的角度超過60度時上述效應(yīng)特別相關(guān)。在本發(fā)明的實施方案中,測量通道在主通道的橫截面中界定進口面,該進口面與主流動方向正交。由于進口面與主流動方向正交,所以在主通道中流動的液體中的顆粒可以進入測量通道,而不碰撞到任何壁上,特別是因為測量通道相對于主流動方向的角度小于60度。同樣,進入旁路通道的顆粒也可以在不碰撞到任何壁的情況下進入旁路通道。因此,當(dāng)微流體顆粒分析裝置具有在主通道的橫截面中界定進口面的測量通道時,測量通道的入口的堵塞和/或入口歧管中顆粒沉積的風(fēng)險最小化。通常,該實施方案允許測量通道相對于主流動方向的角度是0°。進口面將通常存在于主通道橫截面的一部分中,因為測量通道的尺寸將小于主通道的尺寸。當(dāng)測量通道在主通道的橫截面中界定正交的進口面時,測量通道相對于主流動方向的角度也可以大于0°。在具體實施方案中,測量通道和旁路通道之間的角度在0°至60°的范圍內(nèi)。例如,測量通道和旁路通道可以界定在主通道中,其中壁與主通道的流動方向平行,因此提供0°的角度。在另一個實施方案中,測量通道和旁路通道之間的角度在0°至60°的范圍內(nèi),例如在0°至45°之間,例如30°,并且測量通道在主通道的橫截面中界定進口面,該進口面與主流動方向正交。用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)可以是能夠檢測顆粒的任何傳感器系統(tǒng)。顆??梢允侨魏挝㈩w粒。特別地,顆粒具有從0.1μm至10μm,例如從0.5μm至5μm范圍內(nèi)的尺寸。顆??梢允巧锛毎?,例如原核細胞,例如細菌或真核細胞,例如酵母、原生動物、寄生蟲、變形蟲、植物細胞,例如藻類或哺乳動物細胞,例如血細胞。其它相關(guān)顆粒可以是銹蝕顆?;蚱渌蚋g產(chǎn)生的顆粒。傳感器系統(tǒng)將通常具有所界定的檢測限度,使得當(dāng)顆粒濃度超過檢測限度時,傳感器系統(tǒng)可以發(fā)出警告。檢測限度可以根據(jù)需要按照傳感器系統(tǒng)的具體使用來自由地設(shè)定,但這將取決于待監(jiān)測的液體和疑似包含在液體中的顆粒。例如,對于純凈水(pw),檢測限度可以在1ml-1至100ml-1的范圍內(nèi),或更低,例如10ml-1。對于飲用水,根據(jù)飲用水的來源和可能的污染,檢測限度也可以更高,例如在1000ml-1至107ml-1,如10000ml-1至1,000,000ml-1的范圍內(nèi)。傳感器系統(tǒng)還可以監(jiān)測液體樣品中的顆粒,例如液體樣品中顆粒的濃度。微流體顆粒分析裝置包含在襯底中,并且可以使用任何合適的襯底材料。通道可以使用適合于特定襯底的任何技術(shù)在襯底中形成。例如,襯底可以是硅,例如硅晶片,并且通道可以使用光刻或蝕刻技術(shù)形成。可以使用平版印刷或蝕刻技術(shù)來制備相同高度的通道,但是也可以制造具有不同高度的測量通道和旁路通道。例如,如果使用各向同性或各向異性蝕刻,則可以在整個設(shè)計中改變旁路通道的高度,以改變旁路通道的流體動力學(xué)阻力。在實施方案中,其中旁路通道比測量通道更深的設(shè)計可以通過組合例如玻璃中的旁路通道的氫氟酸(hf)蝕刻和干膜抗蝕劑中的測量通道的構(gòu)圖來進行。襯底也可以是聚合物材料,并且通道可以使用例如微機械加工、微型成型、顯微注射成型、激光燒蝕、3d印刷等形成。平版印刷或蝕刻技術(shù)允許比宏觀制造更低的公差,導(dǎo)致每個設(shè)計相同,并因此實際上極大地使所得產(chǎn)品的任何大規(guī)模制造變得容易。因此,在具體實施方案中,微流體顆粒分析裝置中的特征,例如通道的寬度和高度,具有約±1μm,例如約±0.5μm的公差。這些公差反映在x測量的值中,使得進入系統(tǒng)的液體的顆粒的濃度比在具有較高公差的系統(tǒng)中被更準(zhǔn)確地確定。用于微顆粒檢測的系統(tǒng),特別是流動系統(tǒng)將通常具有與系統(tǒng)中待檢測的顆粒相同數(shù)量級的尺寸的通道,例如具有在1μm至50μm的范圍內(nèi)的橫截面尺寸。這樣的通道將具有流體動力學(xué)阻力,并且流體動力學(xué)阻力的概念可以被認(rèn)為是電壓電勢和電流之間的電動定律、歐姆定律的類似情況,使得通道中的流速q與通道上所施加的壓降δp和流體動力學(xué)阻力r以下列方式有關(guān):δp=r·q。微流體通道具有小尺寸,例如<1mm,并因此將始終具有顯著的流體動力學(xué)阻力。對于矩形橫截面的微通道,流體動力學(xué)阻力可以使用等式1來近似:其中μ是動態(tài)粘度,l是通道的長度,w是通道的寬度,以及h是通道的高度。當(dāng)h<w時,等式1有效,但當(dāng)h≈w時,也可用于近似流體動力學(xué)阻力。然而,當(dāng)h≈w時可以使用等式2來獲得流體動力學(xué)阻力的更好的近似:貫穿該文件,術(shù)語“高度”用于描述垂直于由結(jié)構(gòu),例如通道的寬度和長度界定的平面的結(jié)構(gòu)的橫截面尺寸。然而高度也可以成為“深度”,并且這兩個術(shù)語可以互換使用。流體動力學(xué)阻力的近似的計算是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的,如例如由theoreticalmicrofluidics(henrikbruus,2007,oxfordmasterseriesinphysics18,oxforduniversitypress,isbn978-0-19-923508-7)所示出的,其內(nèi)容具體通過引用并入本文;特別是第1、2、3、4和6章。微流體系統(tǒng)的大的流體動力學(xué)阻力對于外部壓力誘導(dǎo)的部件,例如對于施加穿過微流體系統(tǒng)的流動是個問題。由于流體動力學(xué)阻力,單個微流體通道可能需要1至50巴的壓差以在通道中獲得所需要的流速。例如,具有10μm×10μm的橫截面尺寸和2cm的長度的單通道在2μl/min的流速下具有9.2巴的壓降。對于以連續(xù)運行為特征的應(yīng)用,超過5巴的壓力要求限制了壓力誘導(dǎo)單元的選擇。這對于以約μl/min至ml/min分配體積的泵特別有關(guān),因為非常昂貴的產(chǎn)品將在高背壓下起作用,但由于成本而與大批量生產(chǎn)無關(guān)。因此,在分析諸如飲用水之類的介質(zhì)的情況下,該問題變得更加相關(guān),在這種情況下,需要監(jiān)測大量體積,例如數(shù)千立方米。就本發(fā)明而言,“監(jiān)測”不要求待監(jiān)測的液體的總體積通過微流體顆粒分析裝置,并且總體積的一部分的分析被認(rèn)為給出了總的液體體積的代表性結(jié)果。對于包含電子傳感器和相應(yīng)的電子部件的微流體裝置,將裝置中的所有電子部件集成到,例如,硅芯片上會成為問題,使得需要比根據(jù)部件的尺寸看起來是必要的長度更長的通道。然而,由于本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置采用旁路通道,與不具有旁路通道的微流體裝置相比,可以使用較短的測量通道。當(dāng)微流體顆粒分析裝置使用eis傳感器時,這個優(yōu)點尤其相關(guān)。此外,對于這種尺度的通道,例如具有約1mm或更小的橫截面尺寸,在通道中流動的液體被限制為以層流方式流動,如從雷諾數(shù)的計算可以看出的。層流意味著在微通道中流動的液體將處于“無滑移(no-slip)”狀態(tài),其中在微通道壁處的液體的線速度將為零。就存在于流中的顆粒的分析而言,無滑移狀態(tài)是特別有挑戰(zhàn)性的,因為無滑移狀態(tài)可能導(dǎo)致顆粒在微通道的橫截面上的不均勻的流量分布。為了分析以低濃度存在的顆粒,例如在檢測飲用水或純凈水(pw)中的細菌時,細菌的分布不均勻可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果。本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn),盡管有無滑移邊界狀況,當(dāng)將包含顆粒的液體施加到微流體顆粒分析裝置的入口時,本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置允許檢測測量通道中的顆粒。因此,例如,設(shè)計了本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置,其包括中心旁路通道,在入口歧管處,兩個測量通道從中心旁路通道岔出(參見圖1)。通道尺寸變化以便使測量通道各自具有在2%至20%的范圍內(nèi)的目標(biāo)x測量值,并且將包含2μm聚苯乙烯珠的流施加到微流體顆粒分析裝置,并且對測量通道中的顆粒進行測量。測量結(jié)果總結(jié)在表格1中。表格1-實驗記錄的流量分布與目標(biāo)x測量值目標(biāo)x測量旁路通道中的目標(biāo)流量記錄x測量2%96%2.57%5%90%6.90%10%80%13.92%20%60%25.46%表格1中所總結(jié)的結(jié)果在圖8中示出,并且從圖8中可以看出,微流體顆粒分析裝置提供了在多達2.0μl/min的所分析的系統(tǒng)流速上的一致結(jié)果。微流體顆粒分析裝置包括入口,入口經(jīng)由主通道與入口歧管流體連通。入口可以具有允許連接到用于分析的外部液體供應(yīng)的任何設(shè)計。例如,入口可以包括管狀連接部,管狀連接部具有在100μm至1000μm,例如500μm或250μm的范圍內(nèi)的內(nèi)徑。入口還可以包括用于在微流體顆粒分析裝置中產(chǎn)生液體流的裝置,例如泵。如果微流體顆粒分析裝置包括泵,則可以使用任何類型的泵,并且特別地,泵可以提供10μl/min至1000ml/min,例如100μl/min至1ml/min,或1ml/min至10ml/min范圍內(nèi)的液體流量。通常,測量通道中的線性流動速度將在1mm/s至1000mm/s的范圍內(nèi)。在具體的實施方案中,使用外部繞行部分(circumventingsection),其中轉(zhuǎn)移150ml/min的流量,使得30μl/min進入微流體顆粒分析裝置,而其余部分穿過外部繞行部分轉(zhuǎn)移。在另一個實施方案中,外部部件包括過濾單元,過濾單元用于移除大于界限值的顆粒。界限值可以基于微流體顆粒分析裝置的目的來選擇,例如關(guān)于用于分析的顆粒的尺寸來選擇,使得在進入微流體顆粒分析裝置之前,超過界限值的顆粒從液體中被移除。例如,過濾單元可以具有在2μm至20μm,例如5μm或10μm的范圍內(nèi)的界限值。微流體顆粒分析裝置具有入口歧管,入口歧管提供與旁路通道和測量通道并聯(lián)的流體連通。從微流體顆粒分析裝置的入口到入口歧管的部分稱為“主通道”。在其最簡單的形式中,“入口歧管”是測量通道從主通道岔出的位置。在具體實施方案中,旁路通道和測量通道以及任選地還有主通道以平面設(shè)計來布置。在本發(fā)明的上下文中,“平面設(shè)計”中的通道不限于具有相同的高度,即,垂直于該平面的橫截面尺寸;微流體顆粒分析裝置可以具有不同高度的通道,不同高度的通道仍被認(rèn)為在同一平面中。在具體實施方案中,測量通道以主通道和測量通道之間的在135°至175°范圍內(nèi)的角度從主通道岔出,即,測量通道相對于主流動方向的角度在5°至45°內(nèi)。入口歧管可以包括與測量通道在上游流體連通的流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)。該流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)包括通向主通道的開口,開口具有比測量通道大的橫截面面積,并且流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)具有是測量通道寬度的2至10倍的長度,如果測量通道和主通道具有不同的高度,則在該長度上流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)變窄到該寬度,以及任選地測量通道的高度。因此,流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)可以被認(rèn)為具有漏斗形狀,其中寬端部面向入口歧管,并且窄端部面向測量通道。在具體實施方案中,流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)具有與測量通道相同的高度。隨著朝向測量通道的流動速度顯著降低,流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)改善了流動狀況。由于流動速度降低,雷諾數(shù)局部減小,這導(dǎo)致navier-stokes方程的慣性貢獻變得不明顯。由于慣性力變得不明顯,流動變成蠕變流動,并且因此較少的顆粒撞擊到通道壁上,減少了測量通道入口沉淀。蠕變流動還確保測量通道中的顆粒的濃度將更接近于施加到微流體顆粒分析裝置的液體中的顆粒的濃度。在一個實施方案中,主通道經(jīng)由與平面設(shè)計平面成一定角度的通道與入口流體連通,例如,入口歧管或主通道經(jīng)由與平面設(shè)計的平面正交的通道與入口流體連通。因此,在微流體顆粒分析裝置中待分析的液體以一定角度例如正交地施加到微流體顆粒分析裝置中的通道的平面設(shè)計。使入口與平面設(shè)計的平面成一定角度,通常簡化了微流體顆粒分析裝置至外部部件,例如泵或管的連接。同樣地,在該實施方案中簡化了微流體顆粒分析裝置的制造。在另一個實施方案中,入口與測量通道和旁路通道的平面設(shè)計在平面內(nèi)。使用微流體顆粒分析裝置的平面設(shè)計使待分析的液體在平面中施加是有利的,因為它可以在液體進入入口歧管之前使顆粒沉積最小化。例如,當(dāng)入口與微流體顆粒分析裝置的平面正交時,顆??梢栽谌肟谂c主通道或入口歧管會合的地方沉積,然而,當(dāng)入口與平面設(shè)計在平面內(nèi)時,該顆粒沉積被阻止,使得“入口沉淀”被阻止。在具體實施方案中,微流體顆粒分析裝置包括在入口下游的流量分配裝置,其用于接收來自入口的液體流。入口可以與容納流量分配裝置的平面成一定角度,例如正交,并且流量分配裝置包括定位在入口點周圍,例如圍繞入口點對稱定位的2至8個收集通道,其中每個收集通道與主通道流體連通,例如在主通道的收集點處與主通道流體連通。優(yōu)選地,每個收集通道具有從入口點到收集點的相同的流體動力學(xué)阻力。流量分配裝置將使微流體顆粒分析中待分析的液體中的顆粒在入口和主通道或入口歧管之間的界面中沉淀的風(fēng)險最小化,例如流量分配裝置減少了入口沉淀。入口沉淀的減少對于連續(xù)檢測細菌的裝置尤其重要,因為靜止的細菌可以在沉淀處生長,并因此影響裝置中的濃度測量并提供假陽性結(jié)果。此外,當(dāng)外部部件包括具有比旁路通道更大的橫截面積的流動部分時,與微流體顆粒分析裝置中的線性流動速度相比,外部部分中的線性流動速度減小,并且減小的線性流動速度可產(chǎn)生顆??梢猿恋碓谄渲械目臻g,使得它們對微流體顆粒分析裝置的進入被延遲或甚至被阻礙。微流體顆粒分析裝置包括與旁路通道和測量通道流體連通的出口。因此,出口的主要功能是提供微流體顆粒分析裝置中的液體的出口,并且出口不受特別的限制。例如,微流體顆粒分析裝置不限于單個出口。在某個實施方案中,旁路通道和測量通道與出口歧管流體連通,在該出口歧管處流動在離開微流體顆粒分析裝置之前會合。入口和出口可以在各方面相同,使得微流體顆粒分析裝置可以被描述為相對于穿過系統(tǒng)的流動“對稱”,并且“入口”可以用作“出口”,反之亦然。這確保了可以將反向流動的操作施加到裝置上,以便移除可能已經(jīng)沉積在系統(tǒng)中的顆粒。例如,在例如超過3天的延長的時間段的期間的操作后,例如間隔5至10天,在重新建立在原始方向上的流動之前,使流動簡單地反向。也可以更頻繁地使流動反向,這可以增加微流體顆粒分析裝置的使用壽命,因為可以防止顆粒的任何積聚。測量通道和旁路通道的流體動力學(xué)阻力從入口歧管到出口歧管,如果存在,或在測量通道和旁路通道的流體流動會合的任何位置處計算。優(yōu)選地,出口包括用于連接到外部部件,例如附加管、輔助泵或類似物的裝置。進一步優(yōu)選的是,與測量通道的流體動力學(xué)阻力相比,出口、任選的出口歧管和任何外部部件的流體動力學(xué)阻力是不明顯的。旁路通道和測量通道由流動分布參數(shù)以及由它們的流體動力學(xué)阻力之間的比來界定。旁路通道和測量通道的流體動力學(xué)阻力通常由通道的橫截面面積和長度來控制。旁路通道和測量通道可以具有任何形狀的橫截面面積,但優(yōu)選地,橫截面面積是矩形的。例如,旁路通道可以具有多達約1500μm的寬度,例如多達約1000μm,諸如多達約500μm。測量通道可以具有橫截面尺寸,該橫截面尺寸處在與在微流體顆粒分析裝置中待檢測的顆粒的尺寸的一個數(shù)量級內(nèi),并且在優(yōu)選實施方案中,測量通道是矩形的并且具有在1μm至50μm的范圍內(nèi)的橫截面尺寸,例如測量通道具有在5μm至20μm的范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸,以及在5μm至20μm的范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸。在具體實施方案中,測量通道是矩形的,具有10μm×10μm或10μm×5μm的尺寸。微流體顆粒分析裝置可以具有任何數(shù)量的測量通道,但優(yōu)選的是,微流體顆粒分析裝置具有單個旁路通道。例如,微流體顆粒分析裝置可以具有1或2個測量通道。當(dāng)微流體顆粒分析裝置包括2個或更多個測量通道時,可以為每個測量通道界定流體動力學(xué)阻力,并且每個測量通道可以具有相同或不同的流體動力學(xué)阻力,并且同樣地,可以為每個測量通道界定流動分布參數(shù)。例如,測量通道n的流體動力學(xué)阻力表示為r測量,n,微流體顆粒分析裝置的流體動力學(xué)阻力如上所描述地,例如從入口歧管計算為:并且測量通道n的流動分布參數(shù)相應(yīng)地是:微流體顆粒分析裝置的總的流體動力學(xué)阻力也將考慮到主通道和其它部件的流體動力學(xué)阻力,主通道和其它部件的流體動力學(xué)阻力相加,因為這些部分是串聯(lián)地聯(lián)接的。當(dāng)微流體顆粒分析裝置具有兩個或更多個具有不同流動分布參數(shù)的測量通道時,流動分布參數(shù)上的差異提高了測量的質(zhì)量。優(yōu)選的是,當(dāng)微流體顆粒分析裝置具有兩個或更多個測量通道時,對于每個測量通道,流動分布參數(shù)相同。在具體實施方案中,微流體顆粒分析裝置具有兩個或更多個測量通道,其中第一測量通道經(jīng)由第一入口歧管從第二入口歧管上游的主通道岔出,其中第二測量通道從旁路通道岔出,使得在第一入口歧管和第二入口歧管之間具有距離。在該實施方案中,在第一測量通道和第二測量通道的入口之間將存在距離,使得與第一測量通道中的相應(yīng)檢測活動相比,第二測量通道中的檢測活動將延遲。該實施方案與僅具有單個測量通道或者其中兩個或更多個測量通道使用同一入口歧管的實施方案相比,提供了更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)輸出。例如,可以使假陽性檢測結(jié)果最小化。優(yōu)選地,微流體顆粒分析裝置的整體流體動力學(xué)阻力盡可能低。因此,在優(yōu)選實施方案中,測量通道具有長度,該長度對應(yīng)于容納用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)所需的最小長度。例如,測量通道的長度可以在10μm至5000μm的范圍內(nèi),例如100μm至2000μm,諸如1000μm,或20μm至500μm。旁路通道的橫截面積可以等于或大于連接到入口和/或出口的外部部件,例如管的橫截面面積,使得旁路通道的每長度的流體動力學(xué)阻力也等于或小于外部管的每長度的流體動力學(xué)阻力。優(yōu)選地,外部部件和旁路通道和/或主通道的橫截面面積近似相等。例如,旁路通道可以具有在50μm至300μm的范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸和在50μm至300μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸。在某些實施方案中,旁路通道的尺寸是200μm×200μm。當(dāng)旁路通道和/或主通道的橫截面面積等于外部管的橫截面積時,施加在微流體顆粒分析裝置中的液體的線速度將等于外部管中的流體的線速度,并且因此在進入微流體顆粒分析裝置之前顆粒的沉淀被最小化,這如上所描述地對于用于檢測液體中的顆粒的流動系統(tǒng)是特別有利的。在具體實施方案中,測量通道和旁路通道具有在5μm至100μm,例如5μm至50μm,諸如10μm至30μm范圍內(nèi)的橫截面尺寸,例如高度;例如,兩個通道具有相同的高度,例如10μm。通常,微流體顆粒分析裝置中的所有通道可具有相同的高度。在該實施方案中,測量通道的每長度的流體動力學(xué)阻力與旁路通道每長度的流體動力學(xué)阻力的比通常在50至500的范圍內(nèi)。該實施方案中的旁路通道可以具有在200μm至1000μm的范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸,例如寬度。在某個實施方案中,測量通道和旁路通道具有在5μm至30μm的范圍內(nèi)的高度,測量通道具有在5μm至15μm范圍內(nèi)的寬度,并且旁路通道具有在200μm至1000μm范圍內(nèi)的寬度。在具體實施方案中,測量通道和旁路通道具有約10μm的高度,測量通道具有約10μm的寬度,并且旁路通道具有約500μm的寬度。在該實施方案中,進一步優(yōu)選地,測量通道的長度在1000μm至2500μm的范圍內(nèi),例如約2000μm,并且旁路通道的長度在1000μm至2500μm的范圍內(nèi),例如約2000μm,使得x測量在約0.003至0.02的范圍內(nèi)。在另一個實施方案中,測量通道具有約5μm×約5μm的橫截面尺寸,并且旁路通道具有約300μm×約300μm的橫截面尺寸。當(dāng)該實施方案中的旁路通道的長度為測量通道的長度的約10倍時,x測量將為約10-6;當(dāng)旁路通道的長度為測量通道長度的約100倍時,x測量將約為10-5。在又一個實施方案中,測量通道具有約10μm×約10μm的橫截面尺寸,并且旁路通道具有約100μm×約100μm的橫截面尺寸。當(dāng)該實施方案中的旁路通道的長度為測量通道的長度的約10倍時,x測量將為約0.001;當(dāng)旁路通道的長度與測量通道的長度大約相同時,x測量將約為10-4。在其它實施方案中,測量通道的長度可以比容納用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)所需的最小長度長。例如,測量通道可以具有多達3000μm的長度,例如多達2000μm或多達1500μm。特別地,測量通道可以包含另外的傳感器系統(tǒng),使得測量通道的長度可以反映出這一點。盡管主通道也可以具有比旁路通道更小或更大的橫截面尺寸,但主通道大致具有與旁路通道相同的尺寸,例如具有相同橫截面尺寸。測量通道、旁路通道和主通道的高度可以是相同的,盡管優(yōu)選的是,測量通道的高度低于旁路通道和/或主通道的高度。在具體實施方案中,通過增加旁路通道的長度可以微調(diào)旁路通道的流體動力學(xué)阻力。如在等式1或在等式2中所示,決定矩形通道的流體動力阻力的參數(shù)主要是高度,特別是寬度,并且可以通過控制旁路通道的長度來實現(xiàn)流體動力學(xué)阻力的微調(diào)。當(dāng)需要旁路通道比測量通道長得多時,旁路通道可以采取曲折的形式,或者旁路通道可以具有螺旋形圖案。在優(yōu)選實施方案中,測量通道具有10μm×10μm的橫截面尺寸,并且旁路通道具有200μm×200μm的橫截面尺寸。在該實施方案中,例如當(dāng)使用等式2來計算流體動力學(xué)阻力時,測量通道的每通道長度的流體動力學(xué)阻力是旁路通道每長度的流體動力學(xué)阻力的約1.6×105倍。測量通道的每通道長度的流體動力學(xué)阻力與旁路通道的每長度的流體動力學(xué)阻力的比通常在1至100,000的范圍內(nèi)。對于某些實施方案,測量通道的每通道長度的流體動力學(xué)阻力與旁路通道每長度的流體動力學(xué)阻力的比在1000至100,000或更大,例如多達約1,000,000的范圍內(nèi)。當(dāng)旁路通道的深度,例如在100μm至200μm的范圍內(nèi),比例如在5μm至20μm的范圍內(nèi)的測量通道的深度大得多時,優(yōu)選地,旁路通道的長度與測量通道的長度的比在10至1,000,例如100至200的范圍內(nèi)。例如,當(dāng)測量通道具有10μm×10μm的橫截面尺寸,并且旁路通道具有200μm×200μm的橫截面尺寸時,旁路通道的長度與測量通道的長度的比是約20至約400,x測量在0.0001至0.0025的范圍內(nèi)。x測量的優(yōu)選值在10-4至0.001的范圍內(nèi),例如約0.001,當(dāng)測量通道具有10μm×10μm橫截面尺寸,并且旁路通道具有200μm×200μm的橫截面尺寸時,用比測量通道長約150至約170倍的旁路通道可以獲得上述x測量的優(yōu)選值。測量通道和旁路通道的橫截面尺寸的其它組合也可以提供x測量該數(shù)值。例如,在具體實施方案中,旁路通道具有在50μm至300μm范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸,和在50μm至300μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸,并且測量通道具有在5μm至20μm范圍內(nèi)第一橫截面尺寸,和在5μm至20μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸。在測量通道和旁路通道的橫截面尺寸的該范圍內(nèi),優(yōu)選地,旁路通道的長度與測量通道的長度的比在10至200的范圍內(nèi),例如約為100或約150。旁路通道的長度與測量通道的長度的比也可以在1至10的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的實施方案中,旁路通道具有在50μm至300μm的范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸和在50μm至300μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸,并且測量通道具有在5μm至20μm范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸和在5μm至20μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸。例如,旁路通道可以具有200μm×200μm的橫截面尺寸,并且測量通道可以具有10μm×10μm的橫截面尺寸。在本發(fā)明的上下文中,使用在該尺寸內(nèi)的測量通道,雷諾數(shù)在相關(guān)的流動狀況下,例如在適當(dāng)?shù)牧魉傧聦⑹羌s1或小于1。傳統(tǒng)上,在微流體中,流動被認(rèn)為是斯托克斯流動。然而,當(dāng)雷諾數(shù)約為1或大于1時,流動可以稱為非斯托克斯流動;在非斯托克斯流動中,慣性力變得相關(guān),這對于含有顆粒的流動液體而言,并且特別是當(dāng)流動改變方向(例如由于彎曲的通道或流入兩個或更多個通道的分流)時是重要的。由于非斯托克斯流動,當(dāng)微流體顆粒分析裝置具有在主通道的橫截面中界定進口面的測量通道(該進口面與主流動方向正交)時,這是特別有利的,因為顆粒,例如細菌,可以被引導(dǎo)到測量通道中,而不突然改變方向。因此,對于微流體顆粒分析裝置的該實施方案而言,獲得了更準(zhǔn)確的濃度測定。此外,可以使測量通道中的入口堵塞進一步最小化。此外,還可以根據(jù)等式3計算出在通道中流動的顆粒的具體雷諾數(shù)rp:其中re是雷諾數(shù),а是粒徑,以及dh是通道的液壓直徑。當(dāng)rp約為1時,將觀察到顆粒的慣性聚集,使得當(dāng)旁路通道具有在50μm至300μm范圍內(nèi)的第一橫截面尺寸和在50μm至300μm范圍內(nèi)的第二橫截面尺寸時,約10μm或10μm以上的顆粒將在旁路通道中慣性地聚集,使得防止了測量通道的入口被大顆粒堵塞。微流體顆粒分析裝置旨在監(jiān)測可能包含處于該尺寸范圍內(nèi)的顆粒的飲用水,并且因此當(dāng)旁路通道的橫截面尺寸在50μm至300μm的范圍內(nèi)時,大顆粒的慣性聚集是有利的。當(dāng)旁路通道的橫截面尺寸是或大于100μm×100μm時,旁路通道可具有與通常用于微流體系統(tǒng)的外部管相同的近似橫截面面積,并且因此旁路通道的整體流體動力學(xué)阻力不顯著增加微流體顆粒分析裝置的整體流體動力學(xué)阻力,例如與外部管的流體動力學(xué)阻力相比,并且旁路通道的長度可以自由選擇。例如,旁路通道的長度與測量通道的長度的比可以多達500。微流體顆粒分析裝置通常適合于與施加到微流體顆粒分析裝置的入口處的在10μl/min至10ml/min范圍內(nèi)的體積流量一起使用。例如,當(dāng)x測量在0.0001至0.001的范圍內(nèi)時,微流體顆粒分析裝置的合適體積流速在100μl/min至10ml/min的范圍內(nèi),例如0.5ml/min至5ml/min。當(dāng)x測量在0.001至0.25的范圍內(nèi)時,微流體顆粒分析裝置的合適的體積流速在10μl/min至1ml/min的范圍內(nèi),例如50μl/min至500μl/min。在具體示例中,測量通道具有10μm×10μm的橫截面尺寸,并且在這種情況下,優(yōu)選地,測量通道中的體積流速在0.1μl/min至10μl/min的范圍內(nèi),例如0.5μl/min至2μl/min。測量通道中的流速也可以表示為線性流動速度,并且優(yōu)選地,測量通道中的線性流動速度在5mm/s至500mm/s的范圍內(nèi),例如20mm/s至300mm/s,諸如20mm/s至100mm/s。測量通道中的流速可以通過x測量的知識和施加到微流體顆粒分析裝置的總流速來計算。微流體顆粒分析裝置不限于該范圍內(nèi)的體積流量,并且在其它實施案中,體積流量可以在10ml/min至100ml/min的范圍內(nèi)。微流體顆粒分析裝置還可以包括外部繞行部分,例如當(dāng)x測量在10-6至0.001的范圍內(nèi),例如在0.0001至0.001的范圍內(nèi),特別是當(dāng)測量通道的橫截面尺寸在5μm至20μm的范圍內(nèi)時。外部繞行部分可以包括例如微流體顆粒分析裝置的入口的上游的入口分支,用于將液體流分成用于施加到微流體顆粒分析裝置的分析流和將不進入微流體顆粒分析裝置的繞行流。例如,當(dāng)旁路通道和主通道的橫截面尺寸在50μm至300μm的范圍內(nèi)時,繞行部分(例如繞行部分的管)可以具有在200μm至1000μm,例如500μm至1000μm范圍內(nèi)的橫截面尺寸。繞行部分的橫截面面積和長度可以選擇成將預(yù)定量的,例如從80%至90%或更多的流量轉(zhuǎn)移到繞行部分中。外部繞行部分可以與泵一體化并且可以采取分流器的形式。外部繞行部分允許微流體顆粒分析裝置以更高的體積流量操作,因為繞行部分允許用于分析的液體的較小部分施加到微流體顆粒分析裝置,并且從而允許線性流動速度,特別是在測量通道中的線性流動速度可被控制在用于檢測顆粒的傳感器所需的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的實施方案中,用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)使用eis來檢測顆粒。在微流體系統(tǒng)的背景下的eis由cheung等人在2010年(cytometryparta,2010,77a:648-666)評述,其在此通過引用并入。因此,在本發(fā)明的實施方案中,微流體顆粒分析裝置具有顆粒檢測系統(tǒng),該系統(tǒng)包括第一電極和第二電極,該第一電極和第二電極界定第一電極和第二電極之間的操作空間,該第一電極和第二電極經(jīng)由包括交流(ac)或直流(dc)源和用于監(jiān)測來自第一電極和/或第二電極的電信號的裝置的電路而電連接。特別是用于檢測飲用水中的細菌的流動系統(tǒng)中的eis光譜受以下事實控制,該事實即,容納電極的通道的橫截面尺寸由待檢測的顆粒的尺寸來控制。例如,用于檢測細菌的eis系統(tǒng)在容納eis電極的通道中應(yīng)具有約20μm或更小的至少一個橫截面尺寸,因為較大通道中的eis電極可能不檢測通道中的細菌。本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置對于大體積液體如飲用水的分析特別有利,因為旁路通道允許將大體積的液體施加到系統(tǒng),同時允許一小部分,例如在10-6至0.25的范圍內(nèi),例如在0.0001至0.01范圍內(nèi),特別是約0.001的總體積流量,從微流體顆粒分析裝置中的液體流轉(zhuǎn)移,以用于在測量通道中進行分析。這允許微流體顆粒分析裝置與多達約10ml/min的總體積流量一起使用,這適合于篩選飲用水的裝置。此外有利的是,轉(zhuǎn)移到測量通道中的液體流具有足夠比例的來自液體的顆粒,以便例如通過eis來檢測顆粒。微流體顆粒分析裝置還允許eis用于檢測顆粒,而不需要流體動力學(xué)聚集或者使用介電泳聚集來定位顆粒。因此,在本發(fā)明的實施方案中,微流體顆粒分析裝置不使用流體動力學(xué)聚集。在另一個實施方案中,微流體顆粒分析裝置不使用介電泳聚集。然而,不排除介電泳聚集和流體動力學(xué)聚集,并且這兩個原理都可以用于微流體顆粒分析裝置中。第一電極和第二電極可以在測量通道的同一壁上,例如,第一電極和第二電極可以是“共面的”設(shè)置,或者第一電極和第二電極可以定位在測量通道相對的壁上,例如第一電極和第二電極可以處于“平行重疊的”設(shè)置中。當(dāng)兩個電極共面時,操作空間平行于測量通道中的流動方向,并且操作空間是電極之間的距離,即,從第一電極的邊緣到第二電極的邊緣。共面電極的操作空間可以在1μm至50μm的范圍內(nèi),例如1μm至20μm。當(dāng)兩個電極處于平行重疊的設(shè)置中時,操作空間垂直于測量通道中的流動方向,并且操作空間是測量通道的相對壁之間的距離,例如1μm至50μm。第一電極和第二電極通常具有相同的尺寸,例如具有在1μm至100μm,例如5μm至50μm范圍內(nèi)的表面尺寸,盡管第一電極和第二電極也可具有不同的尺寸。電極可以是任何導(dǎo)電材料,但通常是金屬的,例如由鈦、金、鎳、銅、銥、鉑、鈀或其組合以及其合金來制備。電極經(jīng)由包括ac或dc源和用于監(jiān)測電信號的裝置的電路而電連接。電路可以包括在微流體顆粒分析裝置的襯底中與微流體顆粒分析裝置是一體的導(dǎo)體。可以適當(dāng)?shù)剡x擇ac或dc源,并且ac源可以提供從khz到mhz,例如從100khz到20mhz范圍的頻率。第一電極和第二電極之間的電壓通常將在0.1v至10v,例如0.5v至5v的范圍內(nèi)。用于監(jiān)測電信號的裝置可包括處理裝置,處理裝置用于分析從電極記錄的信號。用于監(jiān)測電信號的裝置還可以包括輸出裝置,輸出裝置用于顯示或傳送來自監(jiān)測電信號的裝置的數(shù)據(jù)。用于傳送數(shù)據(jù)的裝置可以使用任何無線或有線數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議來操作。在使用中,對第一電極施加電壓,并且在第二電極處測量電流。第一電極也可以稱為“激勵電極”,并且第二電極也可以稱為“參考電極”。例如以預(yù)定的采樣率連續(xù)地記錄測量到的電流。當(dāng)不具有任何顆粒的液體通過電極,例如操作空間時,參考電極將提供“基本信號”,并且當(dāng)諸如生物細胞,例如細菌的顆粒通過操作空間時,該信號將改變。在具體實施方案中,電極被布置在共面設(shè)置中,并且顆粒檢測系統(tǒng)包括位于兩個參考電極之間的激勵電極。測量電極包括在激勵電極上游的第一參考電極和在激勵電極下游的第二參考電極。在該實施方案中,操作空間被劃分為第一參考電極和激勵電極之間的起始操作空間以及激勵電極和第二參考電極之間的平衡操作空間。在使用中,對激勵電極施加電壓,并且在兩個參考電極處測量電流。穿過操作空間的顆粒將首先遇到起始操作空間,其中顆粒的存在將通過激勵電極和第一參考電極之間的信號的變化被記錄。當(dāng)顆粒處于起始操作空間時,在激勵電極和第二參考電極之間沒有信號的變化將被記錄,但是當(dāng)顆粒到達平衡操作空間時,顆粒的存在將通過激勵電極和第二參考電極之間的信號的變化被記錄,而在激勵電極和第一參考電極之間沒有信號的變化將被記錄。這允許通過電極設(shè)置兩次記錄同一顆粒,并從而可以測量顆粒的速度。顆粒速度的測量允許估計測量通道中的液體的總體流動速度,例如線性流動速度。因此,該實施方案允許估計穿過微流體顆粒分析裝置的流速。對于測量通道中的流體速度的了解還提供了比當(dāng)僅使用單個參考電極時可以記錄的更好的對液體中的顆粒濃度的估計,因為信號可以與所估計的流體速度相關(guān)。當(dāng)顆粒檢測系統(tǒng)包括以平行重疊設(shè)置來布置的兩組或更多組電極時,可以獲得相同的效果,其中第一,即上游組的電極界定起始操作空間,并且第二,即下游組電極界定平衡操作空間。在兩個實施方案中,起始操作空間和平衡操作空間的尺寸可以相同,或者該尺寸可以彼此不同。在另一方面,本發(fā)明涉及一種檢測流體中的顆粒的方法,該方法包括:提供根據(jù)本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置,提供疑似含有尺寸在0.1μm至10μm范圍內(nèi)的顆粒的樣品流體,施加從微流體顆粒分析裝置的入口到出口的樣品流體的流動,使用用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)檢測測量通道中的顆粒。本發(fā)明的任何微流體顆粒分析裝置可以在該方法中使用,但是優(yōu)選的是,如上所概述,微流體顆粒分析裝置包括第一電極和第二電極,第一電極和第二電極界定第一電極和第二電極之間的操作空間,該第一電極和第二電極經(jīng)由包括ac或dc源和用于監(jiān)測來自該第一電極和/或第二電極的電信號的裝置的電路而電連接。該實施方案包括以下步驟:施加來自電流源的ac或dc電流以在操作空間中產(chǎn)生電場,以及監(jiān)測第一和第二電極之間的差分電信號。微流體顆粒分析裝置特別適用于分析飲用水,并且優(yōu)選的是,疑似含有顆粒的樣品流體是飲用水。然而,該方法不限于飲用水,并且該方法可以用于檢測任何適當(dāng)液體中的顆粒。優(yōu)選的顆粒是如上所概述的生物細胞。在優(yōu)選的實施方案中,疑似含有顆粒的樣品流體含有濃度為0ml-1至108ml-1,例如100ml-1至106ml-1,諸如1000至104ml-1范圍內(nèi)的顆粒。當(dāng)疑似含有顆粒的樣品流體是飲用水時,顆粒,例如細菌的濃度將通常在0ml-1至105ml-1,例如102ml-1至105ml-1的范圍內(nèi)。105ml-1、104ml-1、103ml-1、500ml-1、200ml-1、100ml-1、50ml-1、10ml-1、或1ml-1的細菌濃度可以被設(shè)置為檢測限度,根據(jù)應(yīng)用,檢測限度將激活警告。警告也可以設(shè)定為考慮其它參數(shù),如顆粒濃度的增加速率。微流體顆粒分析裝置不限于分析飲用水,并且微流體顆粒分析裝置也可以例如在細胞監(jiān)測和細胞的濃度是相關(guān)的食品應(yīng)用中使用。示例性的食品應(yīng)用在乳品工業(yè)和酒精飲料,例如啤酒、葡萄酒、蘋果酒等生產(chǎn)中。本發(fā)明的方法也與來自用于生產(chǎn)化學(xué)或生物化合物的發(fā)酵的處理液相關(guān)。在另一方面,本發(fā)明涉及一種監(jiān)測方法,例如測量流體中顆粒濃度。該方法包括提供根據(jù)本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置,提供含有尺寸在0.1μm至10μm范圍內(nèi)的顆粒的樣品流體,施加從微流體顆粒分析裝置的入口到出口的樣品流體的流動,使用用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)來監(jiān)測,例如測量測量通道中的顆粒的濃度。優(yōu)選的是,該實施方案中使用的微流體顆粒分析裝置包括如上所述的用于eis的顆粒檢測系統(tǒng)。特別優(yōu)選的是,用于eis的顆粒檢測系統(tǒng)包括電極,電極設(shè)置成界定如上所述的起始操作空間和平衡操作空間。該方面特別適用于過程流體包含指定尺寸范圍內(nèi)的顆粒的領(lǐng)域。示例性顆粒是用于食品,例如乳制品或酒精飲料的發(fā)酵中,或用于生產(chǎn)生物化學(xué)化合物或生物化合物,例如藥物蛋白質(zhì)或肽,小分子等的發(fā)酵中的微生物細胞,例如細菌或酵母。通常,關(guān)于微流體顆粒分析裝置的方面所概述的特征也與本發(fā)明的方法方面相關(guān),反之亦然。在任何方面的上下文中描述的任何特征可以與任何其它特征結(jié)合而在任何其它方面中使用,并且本發(fā)明設(shè)想了所有這些組合,即使這些組合未明確地提及。特別地,關(guān)于微流體顆粒分析裝置的方面所討論的任何特征也與本發(fā)明的方法方面相關(guān)。附圖簡述在下文中,將借助于示例并且參考示意圖來更詳細地解釋本發(fā)明,在附圖中,圖1示出本發(fā)明的實施方案的俯視圖。圖2示出了本發(fā)明的實施方案的細節(jié)。圖3示出了本發(fā)明的實施方案中的流量分配裝置的俯視圖。圖4示出了本發(fā)明的實施方案中的通道布局的俯視圖。圖5示出了本發(fā)明的實施方案的通道布局的俯視圖。圖6示出了本發(fā)明的實施方案的電極布局。圖7示出了本發(fā)明的實施方案的俯視圖。圖8示出了本發(fā)明的實施方案的顆粒分配。圖9比較了兩個入口歧管設(shè)計的實驗數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種微流體顆粒分析裝置,其包括入口,入口經(jīng)由界定主流動方向的主通道與入口歧管流體連通,入口歧管提供與以下部分的并聯(lián)的流體連通-具有流體動力學(xué)阻力r旁路的旁路通道,和-具有流體動力學(xué)阻力r測量的測量通道,測量通道具有在1μm至50μm的范圍內(nèi)的橫截面尺寸,并且還具有用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng),其中流量分布參數(shù)x測量=r測量-1(r測量-1+r旁路-1)-1在10-6至0.25的范圍內(nèi),其中測量通道相對于主流動方向的角度在0°至60°的范圍內(nèi),并且其中旁路通道相對于主流動方向的角度在0°至60°的范圍內(nèi),并且微流體顆粒分析裝置還包括與旁路通道和測量通道流體連通的出口。在另一方面,本發(fā)明涉及使用微流體顆粒分析裝置檢測流體中的顆粒的方法。在另一方面,本發(fā)明涉及使用微流體顆粒分析裝置監(jiān)測流體中的顆粒濃度的方法。在圖1中示出了微流體顆粒分析裝置1的實施方案,其中兩個測量通道11和旁路通道12與入口歧管3流體連通。微流體顆粒分析裝置具有用于檢測顆粒的傳感器系統(tǒng)13,在圖1的實施方案中,傳感器系統(tǒng)13具有用于電阻抗圖譜法(eis)的兩個電極14。圖2示出了本發(fā)明的入口歧管3的不同實施方案(一幅一幅的,a至d)的俯視圖。因此,圖2示出了入口歧管3、主通道15、測量通道11和旁路通道12;通道在圖2中沒有按比例繪制,例如沒有關(guān)于通道的橫截面尺寸按比例繪制,因為附圖示出了通道的布局。圖2還示出了主通道15中的主流動方向151、旁路通道12中的旁路流動方向121和測量通道11中的測量流動方向111。流動方向被示出為向量,并且可以例如根據(jù)向量來計算不同通道之間的角度。圖2a示出了測量通道11從主通道分離的實施方案,而圖2b、2c和2d示出了測量通道在主通道的橫截面中界定進口面的實施方案,該進口面與主流動方向正交。本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置特別適用于檢測飲用水或工業(yè)生產(chǎn)用水,例如凈化水(pw)中的細菌。監(jiān)測飲用水將通常包括連續(xù)監(jiān)測來自源的水,其被分配給終端用戶。飲用水將具有低的電導(dǎo)率,例如<1ms/cm,但是微流體顆粒分析裝置也可以與較高電導(dǎo)率的液體,例如生產(chǎn)用水,諸如發(fā)酵液、牛奶、啤酒、葡萄酒等,或與較低電導(dǎo)率的液體,例如,諸如用于藥物生產(chǎn)的pw一起使用。在本發(fā)明的上下文中,術(shù)語“微流體”旨在覆蓋一系列尺寸,其中通道的最小尺寸在約1μm至約1mm的范圍內(nèi),例如約10μm至約200μm,并且通常通道將不包含收縮。通??梢哉f,微流體系統(tǒng)中的流體將在層流狀態(tài)下流動,并且只要系統(tǒng)中含有的流體在層流狀態(tài)下流動,具有與上文界定的那些通道不同的通道的流體系統(tǒng)就可以被很好地描述為“微流體”系統(tǒng)。微流體顆粒分析裝置也可以稱為流動系統(tǒng)?!傲鲃酉到y(tǒng)”,諸如本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置,可以連續(xù)操作。相比之下,某些微流體分析裝置以“批次”方式操作,其中一個或更多個樣品被添加到系統(tǒng),以用于分析,但是系統(tǒng)不允許連續(xù)的流動穿過系統(tǒng)。連續(xù)流動分析比批次分析更有優(yōu)勢,因為與當(dāng)采樣需要提取和分析時相比,可以更快地獲得陽性檢測結(jié)果,例如采樣之間的時間減少到零。微流體顆粒分析裝置是流動系統(tǒng),其中液體的流進入入口并經(jīng)由出口離開微流體顆粒分析裝置。因此,入口和出口界定微流體顆粒分析裝置中的流動方向,并且在這種情況下,微流體顆粒分析裝置的元件可以相對于流動方向在相對于彼此的“上游”或“下游”。微流體顆粒分析裝置可以具有通道,通道具有特定的流體動力學(xué)阻力。通道的流體動力學(xué)阻力通常由通道的橫截面尺寸以及還由通道的長度決定。然而,通道還可以包括已經(jīng)被處理以改變流體動力學(xué)阻力的表面。例如,通道,例如測量通道的表面可以被處理成降低流體動力學(xué)阻力,例如通過涂覆表面或通過使表面微觀結(jié)構(gòu)化或納米結(jié)構(gòu)化。微流體顆粒分析裝置包括通道。在本發(fā)明的上下文中,通道可以具有任何橫截面形狀,例如,通道可以是正方形、矩形、圓形等。優(yōu)選地,通道,特別是測量通道是矩形的。微流體顆粒分析裝置不限于具有相同橫截面形狀的通道,并且單個通道的橫截面形狀可以在通道的長度上變化。微流體顆粒分析裝置可以包括泵,例如用于經(jīng)由入口推動液體穿過微流體顆粒分析裝置,并且微流體顆粒分析裝置還可以包括輔助泵,例如用于經(jīng)由出口抽吸液體。泵可以是適合于特定任務(wù)的任何泵,并且示例性的泵是活塞泵、注射器泵、蠕動泵、膜式泵、隔膜泵、齒輪泵、微環(huán)形齒輪泵(microannulargearpump)或任何其它適當(dāng)?shù)念愋偷谋?。微流體顆粒分析裝置可以包括過濾單元。根據(jù)本發(fā)明的“過濾單元”應(yīng)從廣義上理解為能夠分離固體,例如比旨在檢測或計量的顆粒大的顆粒,和液體的單元。因此,過濾單元可以是,例如篩子、顆粒填充床(apackedbedofparticles)、濾紙、過濾膜等。在圖1和圖3中所圖示的實施方案中,微流體顆粒分析裝置1包括布置在同一平面中的兩個測量通道11和旁路通道12。微流體顆粒分析裝置1具有流量分配裝置20,其中入口與還容納流量分配裝置20的平面正交,流量分配裝置20包括圍繞入口點10對稱定位的3個收集通道21,每個收集通道21與主通道15流體連通。在圖1的微流體顆粒分析裝置1中,入口歧管3包括流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu),流動引導(dǎo)結(jié)構(gòu)與測量通道11在上游流體連通。圖4示出了主通道15和旁路通道12具有相同橫截面積的實施方案,例如具有200μm×200μm的橫截面尺寸,并且單個測量通道11具有10μm×10μm的橫截面尺寸。旁路通道12具有曲折形狀和是測量通道11的長度的160倍的長度,使得x測量為0.001。旁路通道的長度可以容易地減小以獲得較小的x測量值或可以容易地增加以獲得較大的x測量值。因此,改變旁路通道的長度允許微調(diào)x測量值。圖4也表示了入口點10和出口4以及入口歧管3和出口歧管41。圖4中所示的實施方案在圖7中所示的實施方案中使用,圖7也表示了微流體顆粒分析裝置1的入口2和出口4。圖5示出了微流體顆粒分析裝置1的另一實施方案,其中主通道15、旁路通道12和測量通道11具有相同的10μm的高度。主通道15和旁路通道12具有相同的橫截面面積,該橫截面面積具有500μm的寬度。測量通道的寬度為10μm。測量通道的長度為1920μm,并且旁路通道的長度,例如從入口歧管到出口歧管的長度為1800μm。因此,x測量為0.008。圖5還表示了入口2,入口2與具有三個收集通道21的流量分配裝置20流體連通,該三個收集通道21圍繞入口點對稱地定位。在出口4處表示了類似于流量分配裝置20的結(jié)構(gòu)。具有在出口處的這種結(jié)構(gòu),通道布局是旋轉(zhuǎn)對稱的,這簡化了微流體顆粒分析裝置的制造,并且能夠進行逆流操作,其中也可以去除堵塞。本發(fā)明的某些實施方案采用eis。eis是技術(shù)人員公知的。因此,例如,cheung等人2010(cytometryparta,2010,77a:648-666)描述了eis,特別是在impedanceanalysisasalabel-freeandnon-invasivetechnique段落中(第649頁),其通過引用并入本文。同樣,houssin等人(ieeesensors2009conference,396-399),特別是397頁;gawad等人(labchip,2004,4:241-251);cheung等人2005(cytometryparta,2005,65a:124-132),特別是阻抗光譜流式細胞術(shù),125頁;和david等人(biotechnologyandbioengineering,2011,109:483-492),都描述了eis,并且所有這些據(jù)此通過引用并入本文。在具體實施方案中,電極被布置成共面設(shè)置,并且微流體顆粒分析裝置包括位于兩個參考電極之間的第一激勵電極,如在圖6中所示。對激勵電極c施加電壓,并且在兩個參考電極a、b處測量電流。減去來自兩個參考電極的信號(idiff=iac-ibc),以獲得如圖6中所示的特征遷移信號(characteristictransitionsignal)。當(dāng)電極之間不存在顆粒時,在電極a和電極b處所測量的電流相等(iac=ibc),因此差分信號為零(idiff=0)。當(dāng)顆粒17移動到上游參考電極a和激勵電極c之間的體積中,即移動到操作空間中時,在上游參考電極a上測量的信號發(fā)生變化。然而,下游參考電極b上的信號將不改變,并且差分電流將不同于零(idiff≠0)。當(dāng)顆粒正好定位在上游參考電極a和激勵電極c之間時,測量到最大差分電流。當(dāng)該微粒正好在激勵電極c的中心之上時,所測量的信號將再次相等(idiff=0)。當(dāng)顆粒正好定位在激勵電極c和下游參考電極b之間時,測量到最小差分電流。數(shù)個頻率下的遷移信號的幅度和形狀用于表征顆粒特性和樣本特征。具體地說,通過考慮顆粒已經(jīng)移動的長度和遷移時間,遷移信號可用于確定顆粒在電極上移動的速度。通過評估從最大峰到最小峰的時間,可以根據(jù)遷移信號直接確定該時間。通過考慮兩個方面來評估由顆粒行進的距離。首先,考慮電極的寬度和電極之間的距離,電極的寬度和電極之間的距離是芯片設(shè)計期間所選擇的具體尺寸,并且非常明確。其次,由于通道的微觀尺寸,通道中的流動是層流的。這意味著在遷移期間,顆粒將保持在通道中的相同位置,并且將以直線移動跨過電極。因此,通過確定最大差分電流和最小差分電流之間的時間以及顆粒已經(jīng)行進的物理距離s,可以計算顆粒的確切速度(見圖6)。通過評估顆粒的流速并使用非常明確界定的通道尺寸,可以容易地確定測量通道中的流速,因為在本發(fā)明中存在的任何給定條件下,顆粒將遵循測量通道中的流動。微流體顆粒分析裝置可以使用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)制造,但是優(yōu)選的是,由于測量通道的小的臨界尺寸,所以使用潔凈室設(shè)備來制造微流體顆粒分析裝置。因此,制造過程可以涉及標(biāo)準(zhǔn)制造程序,例如電極剝離工藝、光刻和直接粘合,這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。微流體顆粒分析裝置的兩個實施方案的布局分別如圖5和圖7中所示。通常,微流體顆粒分析裝置1包括與主通道15流體連通的入口2,主通道15具有與旁路通道12相同的橫截面尺寸。圖5和圖7的微流體顆粒分析裝置1具有在第二測量通道的上游的第一測量通道11。圖7中的兩個測量通道的長度是100μm。圖5中的兩個測量通道的長度是1930μm。圖7中的旁路通道12的寬度是200μm,而測量通道的寬度和高度是10μm。第一測量通道11和第二測量通道之間的線性距離約為16,000μm,使得旁路通道12的長度為測量通道長度的160倍,并且在第二測量通道的入口歧管和第二測量通道的出口歧管之間的旁路通道12中的線性距離約為16,000μm。測量通道各自包含參考電極和激勵電極,并且電極相對于測量通道的長度的長度是25μm。電極的寬度跨越測量通道的寬度。電極間的操作空間是50μm。在另一實施方案中,電極相對于測量通道長度的長度是10μm。電極的寬度跨越測量通道的寬度。電極間的操作空間是10μm。在一個實施方案中,例如,如圖5中所示,旁路通道12和測量通道11具有相同的高度,并且通道特征以施加的光致抗蝕劑聚合物制造。微流體通道可以封閉在底部襯底和頂部襯底之間,例如頂部襯底和底部襯底可以由硼硅酸鹽玻璃制成,然而硅或聚合物也可以用作襯底。在第一工藝步驟中,將電極14沉積到底部襯底上以便產(chǎn)生具有共面電極14的微流體顆粒分析裝置1,或者將電極14沉積到底部襯底和頂部襯底上,以便產(chǎn)生具有平行的重疊電極14的微流體顆粒分析裝置1。電極14可以在潔凈室中通過電極金屬的電子束沉積,例如ti作為粘合層,au或pt作為導(dǎo)電層,使用標(biāo)準(zhǔn)剝離工藝制成。電極的總厚度通常在100nm和200nm之間。第二工藝步驟可以包括在頂部襯底上形成入口孔和出口孔(未示出),例如使用粉末噴射。在微流體中的玻璃襯底中的孔的粉末噴射是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。由光致抗蝕劑制成的掩??梢杂糜诒Wo電極和除入口孔和出口孔外的一切。這將提供微流體顆粒分析裝置1,其中入口歧管或主通道經(jīng)由與平面設(shè)計的平面正交的通道(未示出)與入口2流體連通。當(dāng)入口2與測量通道11和旁路通道12的平面設(shè)計一起處在平面中時,通常不采用在頂部襯底上產(chǎn)生入口孔和出口孔的工藝步驟。在第三工藝步驟中,對通道界定在其中的光致抗蝕劑進行圖案化和沉積。由于實際原因,通常使用旋涂法或噴涂法將光致抗蝕劑施加到底部平面襯底??蛇x地,光致抗蝕劑也可以用干膜光致抗蝕劑層壓到襯底上。在特定的制造工藝中,將光致抗蝕劑層壓到底部襯底上。使用標(biāo)準(zhǔn)光刻工藝對光致抗蝕劑進行圖案化,其中uv曝光和顯影在堿性溶液中進行。在第四工藝步驟中,頂部襯底和底部襯底被對齊并結(jié)合。結(jié)合工藝可以在切割之前或之后進行。在具體實施方案中,結(jié)合工藝是直接粘合,其中頂部襯底和底部襯底被對齊并經(jīng)受溫度和壓力以密封微流體通道。如果結(jié)合工藝已經(jīng)在切割之前進行,這是最有益的分批方法,最后的步驟是將結(jié)合的晶片切割成單獨的芯片。微流體顆粒分析裝置1現(xiàn)在可以通過連接外部組件,視情況而定,例如管、泵和電氣部件來完成。在另一個實施方案中,例如如圖7中所示旁路通道12具有比測量通道11的高度(例如10μm)更大的高度,例如200μm。旁路通道12在玻璃,例如硼硅酸鹽襯底中使用標(biāo)準(zhǔn)氫氟酸(hf)蝕刻工藝來界定,而測量通道11被界定在層壓的干膜光致抗蝕劑中。也可以使用硅代替硼硅酸鹽作為襯底,在這種情況下,可以使用諸如深反應(yīng)離子蝕刻的標(biāo)準(zhǔn)蝕刻工藝來界定旁路通道12。使用硼硅酸鹽的優(yōu)點是可以光學(xué)地確定芯片中是否存在由操作產(chǎn)生或由制造產(chǎn)生的故障。在第一工藝步驟中,將電極14沉積到底部襯底上以便產(chǎn)生具有共面電極14的微流體顆粒分析裝置1,或者將電極14沉積到底部襯底和頂部襯底上,以便產(chǎn)生具有平行的重疊電極14的微流體顆粒分析裝置1。電極14可以在潔凈室中通過電極金屬的電子束沉積,例如ti作為粘合層,au或pt作為導(dǎo)電層,使用標(biāo)準(zhǔn)剝離過程制成。電極的總厚度通常在100nm和200nm之間。在第二工藝步驟中,使用標(biāo)準(zhǔn)的hf蝕刻工藝來界定底部和頂部襯底中的100μm深的通道12。將背面保護層施加到襯底上,并且標(biāo)準(zhǔn)光刻工藝用于界定具有蝕刻劑開口的掩模。由于hf蝕刻的深度,使用金屬作為掩模材料是有利的,然而,為了在金屬掩模剝離期間保護電極14,也可以在金屬掩模和襯底之間使用薄的中間光致抗蝕劑層。由于hf蝕刻工藝是各向同性蝕刻,通道12的寬度將等于蝕刻深度加上掩模開口。當(dāng)旁路通道12已經(jīng)界定在硼硅酸鹽襯底中時,可以相應(yīng)地剝離掩模材料。第三工藝步驟可以包括在頂部襯底(未示出)上形成入口孔和出口孔,例如使用粉末噴射。在微流體中的玻璃襯底中的孔的粉末噴射是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。由光致抗蝕劑制成的掩模可以用于保護電極14和除入口孔和出口孔外的一切。這將提供微流體顆粒分析裝置1,其中入口歧管或主通道經(jīng)由與平面設(shè)計的平面正交的通道(未示出)與入口2流體連通。當(dāng)入口2與測量通道和旁路通道的平面設(shè)計一起處在平面中時,通常不使用在頂部襯底上產(chǎn)生入口孔和出口孔的工藝步驟。在第四工藝步驟中,將干膜光致抗蝕劑層壓到底部襯底上。由于來自hf蝕刻工藝的不均勻類型,如果干膜光致抗蝕劑選項不可用,則光致抗蝕劑不可以被旋轉(zhuǎn)到襯底上,但是可以使用噴涂。使用標(biāo)準(zhǔn)光刻工藝對光致抗蝕劑進行圖案化,其中uv曝光和顯影在堿性溶液中進行。在第五工藝步驟中,頂部襯底和底部襯底被對齊并結(jié)合。結(jié)合工藝可以在切割之前或切割之后進行。在具體實施方案中,結(jié)合工藝是直接粘合,其中頂部襯底和底部襯底被對齊并經(jīng)受溫度和壓力以密封微流體通道。如果結(jié)合工藝已經(jīng)在切割之前進行,這是最有益的分批方法,最后的步驟是將結(jié)合的晶片切割成單獨的芯片。微流體顆粒分析裝置1現(xiàn)在可以通過連接外部部件,視情況而定,例如管、泵和電氣部件來完成?,F(xiàn)在將通過以下非限制性示例來描述本發(fā)明。如對本領(lǐng)域技術(shù)人員將明顯的是,在不偏離本發(fā)明的情況下,變化是可能的。示例示例1為了證明在阻抗流式細胞儀中使用旁路通道的概念論證,制作了以旁路通道和測量通道為特征的四個設(shè)計。這些設(shè)計與圖1中所示的系統(tǒng)相似,但是具有三個共面電極而不是兩個共面電極。使用三個共面電極允許準(zhǔn)確估計遷移時間,并從而允許準(zhǔn)確估計流速,因為2μm的聚苯乙烯珠跟隨層流。在差分測量中提取遷移時間和所產(chǎn)生的流速作為峰間值(peak-to-peakvalue),見圖6。差分測量的操作原理允許阻抗流式細胞儀用作流量傳感器,如果液體具有跟隨流動的顆粒的話。結(jié)果總結(jié)在表格1中并在圖8中示出。每個設(shè)計有兩個測量通道,對于每個微流體顆粒分析裝置,每個測量通道分別具有2%、5%、10%和20%所預(yù)測的(projected)x測量值,并且單個大旁路通道具有分別為96%、90%、80%和60%的流量分布參數(shù)。在四個不同的旁路通道設(shè)計上進行了測量,總的系統(tǒng)流速由精確的注射泵設(shè)定。在單個電極組上的單個測量通道中進行測量。通過使用通道中的體積,根據(jù)峰間信號以及遷移時間,可以發(fā)現(xiàn)測量通道中的流量。根據(jù)理論,測量通道流速將一定與系統(tǒng)流速成比例,并且預(yù)計測量通道中的流速將直接與測量通道和旁路通道之間的流體動力學(xué)阻力比相關(guān)。結(jié)果總結(jié)在表格1中。測量通道中的理論流速和實驗流速之間的不匹配通過制造方法來說明。用于將通道構(gòu)圖轉(zhuǎn)移到晶片的光刻工藝表現(xiàn)出使通道略大于預(yù)期的趨勢。在該實驗設(shè)置中,通道比在掩模設(shè)計中大0.5μm和2μm之間,這對測量通道和旁路通道之間的比有顯著影響。使用專用制造設(shè)備,公差將較好,例如在±0.5μm。優(yōu)化的制造工藝將提供測量流速和預(yù)期流速之間的直接相關(guān)性??梢酝ㄟ^檢查數(shù)據(jù)進行更詳細的分析。作為由注射泵引起的流速的函數(shù)的測量通道中的流速用于證明旁路通道的工作原理,而不考慮制造不確定性。如前所提到的,測量通道的流速將一定與整個系統(tǒng)的流速成比例,以便成功地證明旁路通道概念的工作原理。作為芯片中的系統(tǒng)流速的函數(shù)的測量通道的流速示出在圖8中,芯片具有“測量通道中的2%”,“測量通道中的5%”,“測量通道中的10%”和“測量通道中的20%”的設(shè)計。明顯的是,測量通道中的流速與系統(tǒng)中的流速成比例,正如預(yù)期的那樣。示例2如圖5中所示的微流體顆粒分析裝置如上面所描述的制造成具有旁路通道,旁路通道具有與測量通道的高度相同的高度。微流體顆粒分析系統(tǒng)包括粗過濾器(孔徑5μm)、壓力誘導(dǎo)單元、分流器、操作電子器件和微流體顆粒分析裝置。引入分流器以在樣品進入微流體顆粒分析裝置之前增加流速。通過將水引入入口,并從而引入測量通道并測量非差分電流來測試微流體顆粒分析裝置。該值可用于確定通道中是否有水??梢酝ㄟ^引入已知量的聚苯乙烯珠(1μm或2μm)并隨后沖洗該裝置以確保其清潔并準(zhǔn)備好進行操作,例如如上述示例1所概述的,可以測試芯片的另外的功能。示例3制造如圖5中所示的微流體顆粒分析裝置。微流體顆粒分析裝置具有旁路通道12,旁路通道12具有約1800μm的長度和500μm的寬度。測量通道11的長度約為1920μm,并且其寬度為10μm。主通道15的長度約為19200μm,并且其寬度約為500μm。所有通道具有10μm的深度。旁路通道12和測量通道11之間的角度,以及測量通道相對于主流動方向的角度約為30°。對于該裝置,x測量為0.008。為了比較,制造了其中旁路通道和測量通道之間的角度為90°(未示出)的裝置。該裝置與圖5的以及上面描述的裝置不同之處在于,該裝置具有測量通道、旁路通道以及主通道,測量通道約1320μm長和10μm寬,旁路通道約1090μm長和500μm寬,主通道19,800μm長和500μm寬。對于該裝置,x測量為0.0063。兩個裝置都包含如圖6中所圖示的eis傳感器設(shè)置。在將2μm聚苯乙烯珠的流以15μl/min的流速施加到水中(5.68·106ml-1)后通過檢測顆粒來分析兩種裝置的性能。結(jié)果總結(jié)在表格2中。表格2-本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置中的顆粒和對比裝置中的顆粒的檢測裝置記錄峰值時間[s]流速[μl/min]濃度[珠/ml]發(fā)明61658.95155.22·106對比48258.95154.67·106明顯的是,在本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置中測量到的濃度比對比裝置測量的濃度高約12%,并且使用本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置所測量到的濃度也更接近于預(yù)期濃度。認(rèn)為是水中的慣性力導(dǎo)致了兩個裝置之間的測量偏差。當(dāng)測量通道相對于主流動方向的角度大于60度時,即,在該示例中是90度,則水推動經(jīng)過測量通道入口,并且測量通道中的水量少于人們根據(jù)近似于斯托克斯流動的層流系統(tǒng)所期望的。水的慣性在兩個裝置的長期運行中變得特別相關(guān)。為了比較這兩個裝置的長期運行情況,作為飲用水的代表性示例,自來水(來自kongenslyngby,丹麥)的流以30μl/min的連續(xù)體積的流速在8天的時間段內(nèi)被施加。在進入裝置之前,使飲用水穿過10μm的孔徑過濾器進行過濾。使用光學(xué)顯微鏡監(jiān)測兩個裝置的入口歧管。在實驗開始時以及以每日一次的間隔(atdailyintervals)記錄圖像。圖9示出了針對兩個裝置在實驗開始時記錄的顯微照片和3天后記錄的顯微照片。對于本發(fā)明的微流體顆粒分析裝置(圖5中示出)示出了8天后拍攝的顯微照片,并且對于對比裝置,示出了5天后拍攝的顯微照片。圖9中的結(jié)果顯示當(dāng)測量通道與旁路通道/主通道之間的角度為90°時,測量通道的入口僅在操作3天后就被堵塞。5天后,入口堵塞已經(jīng)增加。因此,對比裝置不可以用于長期監(jiān)測液體中的顆粒,例如飲用水中的細菌。相比之下,微流體顆粒分析裝置未經(jīng)歷測量通道入口的任何堵塞。示例4如圖7中所圖示的微流體顆粒分析裝置被如上所述地制造成具有200μm×200μm橫截面尺寸的旁路通道和10μm×10μm橫截面尺寸的兩個測量通道。微流體顆粒分析系統(tǒng)包括粗過濾器(孔徑10μm)、壓力誘導(dǎo)單元、操作電子器件和微流體顆粒分析裝置。可以省略分流器,因為x測量的值比在其中所有通道被界定在例如在示例2中的光致抗蝕劑聚合物中設(shè)計明顯大得多。類似地,微流體顆粒分析裝置通過將過濾的水引入到測量通道并測量非差分電流來測試。該值可用于確定通道中是否有水??梢酝ㄟ^引入已知量的聚苯乙烯珠(1μm或2μm)并隨后沖洗該裝置以確保其清潔并準(zhǔn)備好進行操作,例如如上述示例1所概述的,可以測試芯片的另外的功能。示例5制造微流體顆粒分析裝置,如下所述。在旋涂1.5μm的可逆光致抗蝕劑(az5214e,microchemicals)層之前,pyrex玻璃晶片(0.5mm厚)被六甲基二硅烷(hmds)蒸氣涂底。在曝光和顯影后,通過濺射(qlc800,wordentec)沉積20nm的cr粘合層和100nm的au膜。通過剝離顯現(xiàn)出所得的電極圖案,其具有3個共面的10μm寬的電極以及5μm間距。通過旋涂5μm光敏su8(su-82005,hdmicrochem)層、預(yù)烘烤(35℃)、曝光、顯影和后烘烤(50℃),界定了10μm寬的測量通道和308μm寬的旁路通道。通過使用碳化硅鉆頭,在單獨的pyrex晶片(0.5mm厚)中鉆出直徑為500μm的進入孔(accessholes)。將潔凈室加工的晶片和具有進入孔的晶片對齊并裝配,并且通過斜升地?zé)崽幚磉_到180℃,同時將兩個晶片牢固地壓在一起(520熱壓機,ev組)來完成結(jié)合。芯片隨后被切割(dad321,disco)。在實驗期間,將制造的微流體顆粒分析裝置安裝在含有流體連接部和用于電氣讀出器的屏蔽連接器的鋁定制保持架中,以便減少外部電氣噪聲的影響。o形圈和彈簧加載的觸點確保了快速的流體連接和電氣連接。通過向激勵電極施加具有3v(v峰間)的振幅和231khz的頻率的ac信號來進行測量。與常規(guī)阻抗流式細胞術(shù)測量相對照,只有一個頻率被施加,因為為了確定芯片的顆粒流動性質(zhì),樣品的多頻表征不是必需的。電極之間的交流電流變化由hf2ta電流放大器(蘇黎世儀器公司)放大,并轉(zhuǎn)換為電壓信號,并由hf2is阻抗譜儀(蘇黎世儀器公司)進行檢測。通過計算機以預(yù)定的采樣速率(例如28800個采樣/秒)連續(xù)記錄兩個外部電極之間的差分輸出電流。當(dāng)前第1頁12
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