一類可修飾的熒光化合物，合成方法及其作為近紅外二區(qū)報(bào)告分子的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種可修飾的最大發(fā)射波長(zhǎng)在1000nm~1600nm（近紅外窗口II區(qū)）的熒光化合物及其制備方法。本發(fā)明在苯并噻二唑基團(tuán)（D-A-D）結(jié)構(gòu)化合物上引入了可修飾集團(tuán)，增加的可修飾位點(diǎn)可用于連接生物活性物質(zhì)，進(jìn)而改善其水溶性和生物相容性。本發(fā)明為一類有機(jī)小分子化合物，具有無(wú)毒，可吸收等極好的生物相容性，并且具有極高的顯像靈敏度；可在未來(lái)的醫(yī)學(xué)光學(xué)檢查中發(fā)揮重要的作用，具有極好的應(yīng)用前景。本發(fā)明的化合物可以作為紅外窗口二報(bào)告分子進(jìn)行體外檢測(cè)和體內(nèi)成像，可用于檢測(cè)細(xì)胞標(biāo)志物，組織標(biāo)本，疾病早期診斷，疾病分期，術(shù)中導(dǎo)航治療，術(shù)后療效評(píng)價(jià)等。
【專利說(shuō)明】一類可修飾的熒光化合物，合成方法及其作為近紅外二區(qū)報(bào)告分子的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種可修飾的最大發(fā)射波長(zhǎng)在1000nm~1600nm(近紅外窗口 II區(qū))的熒光化合物，可以用于體外檢測(cè)和體內(nèi)成像，屬于近紅外二區(qū)熒光探針染料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)以及全球，癌癥(又稱惡性腫瘤)是人類非正常死亡的一個(gè)主要原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)2007年全球癌癥死亡人數(shù)達(dá)790萬(wàn)(約占所有死亡人數(shù)的13% ) ο WHO國(guó)際腫瘤研究理事會(huì)(IARC)負(fù)責(zé)人Dr.Bernard Stewart預(yù)測(cè)，到2020年全球腫瘤發(fā)病率將上升50%。更令人憂慮的是，數(shù)據(jù)顯示，全世界20%的新發(fā)癌癥病人在中國(guó)，24%的癌癥死亡病人在中國(guó)，目前中國(guó)的癌癥生存患者和治愈患者僅為13%。我國(guó)衛(wèi)生部在《2010中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)提要》中發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，惡性腫瘤已成為我國(guó)人口因疾病死亡的第一病因。
[0003]癌癥的早期診斷是降低癌癥死亡率的關(guān)鍵，可以顯著提高癌癥患者的存活率。早期腫瘤治愈率可達(dá)83%。美國(guó)從1960年到1990年的30年間，腫瘤患者的五年存活率由50%上升為63%，主要?dú)w功于早期診斷技術(shù)的發(fā)展，而中晚期的患者的五年存活率，幾乎沒(méi)有提高。臨床上，早期診斷率每增加I %，全球就有約76萬(wàn)人免于死亡，中國(guó)約有16萬(wàn)人可獲得新生，可挽回?cái)?shù)以10億計(jì)的經(jīng)濟(jì)損失。因此，大力推進(jìn)早期預(yù)警和診斷技術(shù)的發(fā)展，具有極大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。
[0004]分子醫(yī)學(xué)影像以非侵入方式，建立標(biāo)的分子與特定生理功能的影像偵測(cè)，用來(lái)研究生物體在分子層次的各種功能及病征表現(xiàn)，是近年來(lái)個(gè)人化預(yù)防醫(yī)學(xué)發(fā)展中的主要技術(shù)之一，尤其在癌癥檢測(cè)的臨床應(yīng)用方面，能在癌癥發(fā)生早期，在體內(nèi)注射分子追蹤劑，能迅速找到癌癥細(xì)胞，進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)時(shí)偵測(cè)出微量異常生物分子，從而判斷癌癥發(fā)生的部位，進(jìn)而掌握處置先機(jī)，降低傷害及死亡率，解決了早期癌癥診斷的難題。
[0005]常用的分子影像技術(shù)有正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)、磁共振顯像(MRI)、光學(xué)顯像、超聲(US)以及計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)。每種顯像技術(shù)在靈敏度、成本和分辨率方面各有優(yōu)缺點(diǎn)(表1)(何緒軍，糖修飾卟啉和酞菁類近紅外熒光分子探針研究)。
[0006]表1成像模式比較
【權(quán)利要求】
1.一種近紅外二區(qū)探針化合物，其特征在于:具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的近紅外二區(qū)探針化合物，其特征在于:所述的具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，其最大發(fā)射波長(zhǎng)為1000~1600nm。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述的近紅外二區(qū)探針化合物的方法，反應(yīng)路線如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a和步驟b所述的化合物2、化合物3、三苯基膦、碳酸鈉的摩爾比為13:10:2:20 ;所述的甲苯和水的體積比為4:1 ;步驟c所述的中間體6和鐵粉的摩爾比為1:12，所述的中間體6和N-亞磺酰苯胺的摩爾比為1:4，所述的中間體6和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:4~20。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟a所述的化合物2與化合物3的反應(yīng)時(shí)間為6~48h。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟b所述的中間體4與化合物5的反應(yīng)時(shí)間為6~48h。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟c所述的中間體6和鐵粉在冰醋酸中的反應(yīng)時(shí)間為5~12h，加入N-亞磺酰苯胺后的反應(yīng)時(shí)間為5~25min，加入三甲基氯硅烷后的反應(yīng)時(shí)間為4~IOh。
8.權(quán)利要求1或2所述的近紅外二區(qū)探針化合物在體外檢測(cè)和體內(nèi)成像中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】G01N21/64GK103980295SQ201410221459
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月23日
【發(fā)明者】洪學(xué)傳, 程震, 陳浩, 鄧子新 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)