用于先兆子癇的生物標志物和參數(shù)的制作方法
【專利摘要】本申請公開了用于預測、診斷、預后和/或監(jiān)測妊娠期高血壓病癥且特別是先兆子癇的包括生物標志物和臨床參數(shù)的新測試組；及相關方法、用途、試劑盒和裝置。
【專利說明】用于先兆子癇的生物標志物和參數(shù)發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及在受試者中對于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測疾病和狀況(condit1n)有用的生物標志物和參數(shù)，尤其是妊娠期高血壓病癥，更尤其是先兆子癇(preeclampsia)；并且涉及相關的方法、用途、試劑盒和裝置。
[0002]發(fā)明背景
[0003]在許多疾病和狀況中，預防性和/或治療性治療的有利結(jié)果強烈地與疾病或狀況的早期和/或準確預測、診斷、預后和/或監(jiān)測相關。因此，存在對于用于疾病和狀況的早期和/或準確預測、診斷、預后和/或監(jiān)測的另外的和優(yōu)選改善的方式的持續(xù)需要，以指導治療方法的選擇。
[0004]在妊娠期間發(fā)生的高血壓病癥代表全世界產(chǎn)婦的發(fā)病率和死亡率的主要原因，并且也與增加的圍產(chǎn)期死亡率相關。
[0005]在妊娠期高血壓病癥中的顯著位置屬于先兆子癇(PE)，其在約5 %至10 % 的懷孕女性中會發(fā)生(Solomon&Seely 2006, Endocrinol Metab Clin NorthAm35(l): 157-71，vii)。
[0006]PE可以被描述為在以前血壓正常懷孕女性中在20周妊娠以后的新發(fā)作高血壓和蛋白尿，其可以是輕度或嚴重的。在20周妊娠以后患有輕度疾病的患者顯示>140/90的血壓和基于24小時尿樣本記錄具有>300mg蛋白的蛋白尿，并且通常接近預產(chǎn)期分娩而沒有顯著的復合病變(co-morbidity)。然而，約25%的PE傾向于是嚴重的，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀和體征、肝細胞損傷、減少的尿量和顯著升高的血壓(收縮壓>160mmHg或舒張壓>110mmHg)。通常在妊娠中三個月的后期和妊娠末三個月的早期發(fā)生嚴重的PE并且與增加的產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率相關。
[0007]PE的嚴重并發(fā)癥包括DHELLP綜合征，其特征在于溶血、升高的肝酶和低血小板，和2)子癇，其特征在于癲癇的發(fā)展。盡管上述兩種病癥均是罕見的，它們與較差的預后相關(Solomon&Seely 2006，在上文中)。
[0008]先兆子癇還與胎兒并發(fā)癥如宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)和小孕齡(SGA)相關。
[0009]對于PE，僅有的療法是娩出嬰兒和胎盤。超過37周的妊娠，可以保證分娩。在小于34周的孕齡時，治療高血壓和嚴密的胎兒監(jiān)視可以防止腦血管意外并延長妊娠，而沒有治愈潛在疾病過程。對于嚴重的PE或子癇的發(fā)展,分娩也是認為正當?shù)?Sibai&Barton2007, Am J Obstet Gynecol196(6):514.el_9)。
[0010]很大程度上仍然未解決PE的病因?qū)W和病理生理學并且它的診斷目前完全基于疾病顯現(xiàn)后的臨床標準(Roberts等2003，Hypertens1n 41(3):37-45)。然而,最近的數(shù)據(jù)表明，導致PE的事件可以早在妊娠前三個月就潛在地開始和進展。
[0011]因而，在妊娠性高血壓疾病尤其包括PE中，可靠的且早期的預測和/或診斷對于成功的治療干預是關鍵的。因此，用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測妊娠性高血壓疾病的長遠的準備、可選擇的和優(yōu)選改善的方法和工具仍然是最重要的。
[0012]然而,用來預測PE的發(fā)展的臨床上有用的篩選試驗是稀少的(Conde-Agudelo等2004, Obstet Gynecol 104:1367-91)。依賴于風險因子也是不夠標準的，因為(雖然已確定了 PE的許多風險因子)50%以上的病例特別地發(fā)生于年輕的、低風險的、未經(jīng)產(chǎn)的女性中。因此，在它們的發(fā)作和疾病進展方面妊娠性高血壓疾病尤其是PE很大程度上仍是不可預測的。
[0013]Lewitt等，1998 (Journal of Endocrinology 159:265)記載認為在妊娠中胰島素樣生長因子(IGF)系統(tǒng)是重要的，并且與先兆子癇的病理生理學相關。
[0014]Mistry等，2008 (Hypertens1n 52:881)報道在先兆子癇孕婦中降低的硒濃度和谷胱甘肽過氧化物酶活性。
[0015]Rayman等2003 (Am J Obstet Gynecol 189:1343)觀察到先兆子癇的受試者的腳中趾甲的硒濃度顯著低于其匹配的對照。
[0016]PerkinElmer Health Sciences Inc.的 WO 2009/094665 涉及利用包括來自受試者的血樣的胎盤生長因子(PIGF)水平和妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)水平的測試組和受試者中血壓的測量用于測定妊娠的個體中先兆子癇的風險的方法。
[0017]Pronota NV的WO 2011/128357描述了用于妊娠期高血壓病癥，更特別是先兆子癇的幾種新生物標志物。
[0018]發(fā)明概述
[0019]發(fā)明人進行了廣泛的實驗和測試，鑒定出包含生物標志物和/或臨床參數(shù)的組(panels)，所述組緊密預測和/或指示妊娠期高血壓病癥(此后為“HDP”)，更具體是先兆子癇(此后為“PE”)。
[0020]依照本發(fā)明，在本發(fā)明的一個方面，通過提供測試組實現(xiàn)其它的且明顯改善的用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或特別是PE的方法和手段(means)，所述測試組(test panel)包含兩種或更多種選自下組的組分或由兩種或更多種選自下組的組分組成:測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平，測量所述受試者中的細胞表面糖蛋白(CD146、MUC18、MCAM)水平，測量所述受試者中的內(nèi)皮因子(可溶性內(nèi)皮因子、s-ENG或ENG)水平，測量所述受試者中的含有解聯(lián)蛋白(disintegrin)和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平,測量所述受試者中的胎盤生長因子(PIGF)的水平，測量所述受試者中的多聚蛋白_2(MMRN2)水平，測量所述受試者中的Kunitz型蛋白酶抑制劑I (SPINTl)水平，測量所述受試者中的硫氫基氧化酶I (QS0X1)水平，測量所述受試者中的含硒蛋白質(zhì)P (SEPPl)水平，測量所述受試者中的胞外基質(zhì)蛋白I(ECMl)水平,測量所述受試者中的Roundabout同系物4(R0B04)水平,測量所述受試者中的亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP，0TASE)水平，測量所述受試者中的果糖-二磷酸醛縮酶A(ALDOA)水平，測量所述受試者中的微管相關蛋白RP (特別是測量MAPREl和/或MAPRE3)水平，測量所述受試者中的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2(ENPP2)水平，測量所述受試者中的磷脂酰膽堿-固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)水平，測量所述受試者中的過氧化物氧還蛋白_2(PRDX2)水平，測量所述受試者中的溶酶體Pro-X羧肽酶(PRCP)水平，測量所述受試者中的三葉草(trefoil)因子3(TFF3)水平，測量所述受試者中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C(cystatin-C，CST3)水平，測量所述受試者中的C反應蛋白(CRP)水平，測量所述受試者中的膠原alpha-3 (VI)鏈(C0L6A3)水平，測量所述受試者中的白介素-6受體亞基beta(IL6ST)水平，測量所述受試者中的維生素K依賴性蛋白C (PROC)水平，測量所述受試者中的原I丐粘蛋白(Protocadherin)-12 (PCDH12)水平,測量所述受試者的血壓(BP)，參數(shù)“妊娠頭三個月喝酒”(是/否)(尤其是妊娠頭三個月)(“alcoh”)的得分，測量所述受試者的體重指數(shù)(bmi)，所述受試者中母系史參數(shù)“受試者的父親患有缺血性心臟病”(“father_any_ihd”或“fihd”)的得分，所述受試者中母系史參數(shù)“受試者的母親或姐妹患有先兆子癇”(“fh_pet”或“fhpet”)的得分，參數(shù)“發(fā)生陰道出血(尤其是15周訪視前持續(xù)(超過)5天)”(是/否)(“vagbl”)的得分，參數(shù)“所述受試者的出生重量”(“pbwgt”)的數(shù)值，參數(shù)“從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算的血液取樣時的孕齡”的數(shù)值，參數(shù)“受試者年齡”(“age”)的數(shù)值，母系史參數(shù)“受試者的母親具有先兆子癇”(“mothpet”)的得分，母系史參數(shù)“受試者的姐妹具有先兆子癇”(“sispet”)的得分，及測量所述受試者中的腰圍(“waist”)。
[0021 ] 在某些實施方案中，依照本發(fā)明，在本發(fā)明的一個方面，通過提供測試組實現(xiàn)其它的且明顯改善的用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或特別是PE的方法和手段，所述測試組包含兩種或更多種選自下組的組分或由兩種或更多種選自下組的組分組成:測量受試者中的IGFALS水平，測量受試者中的MCAM水平，測量受試者中的s-ENG水平，測量受試者中的ADAM12水平，測量受試者中的PIGF水平，測量受試者中的MMRN2水平，測量受試者中的SPINTl水平，測量受試者中的QSOXl水平，測量受試者中的SEPPl水平，測量受試者中的ECMl水平，測量受試者中的R0B04水平，測量受試者中的LNPEP水平，測量受試者中的ALDOA水平，測量受試者中的MAPREl和/或MAPRE3水平，測量受試者中的ENPP2水平，測量受試者中的LCAT水平，測量受試者中的PRDX2水平，測量受試者中的PRCP水平，測量受試者中的TFF3水平，測量受試者中的CST3水平，測量受試者中的CRP水平，測量受試者中的C0L6A3水平，測量受試者的BP (BP)，alcoh得分，測量受試者的bmi，father_any_ihd得分，fh_pet得分，vagbl得分，pbwgt得分，gest得分，age得分，mothpet得分，sispet得分，及waist測量。
[0022]為了簡明，IGFALS,MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPI, ECMl, ROB04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC和P⑶H12貫穿整個說明書又可以表示或稱為“標志物”或“生物標志物”。BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist 貫穿整個說明書又可以表示或稱為“臨床參數(shù)”或“臨床項(clincal) ”。
[0023]此外，短語“測量[生物標志物]的水平”在本文中可以與諸如“測量[生物標志物]”、“[生物標志物]水平”或甚至僅“[生物標志物]”等短語同義使用，只要上下文沒有另外規(guī)定。因此，舉例而言，“包括IGFALS的測試組”表示包括測量受試者中的IGFALS水平的測試組”。
[0024]此外，在MAPREl和MAPRE3兩者中存在實施例部分(參見表3)中用于測量微管相關蛋白RP水平的肽FFDANYDGK(SEQ ID N0:12)。因而，適當?shù)?，本說明書可以涉及測量MAPREl和/或MAPRE3的水平，其表示測量MAPREl和MAPRE3中任一種或兩者的水平，即測量MAPREl水平或測量MAPRE3水平或測量MAPREl和MAPRE3水平(分開或共同)。為了簡明，短語“測量MAPRE1/3水平”、“測量MAPREl/3”、“MAPREl/3水平”或僅“MAPRE1/3”意圖指測量MAPREl和/或MAPRE3水平，諸如測量MAPREl水平，或優(yōu)選地，測量MAPREl和MAPRE3水平。此外，在貫穿本說明書中公開的任何一個測試組中，可以通過測量硒水平補充或替代測量含硒蛋白質(zhì)P(SEPPl)水平。因此，對于本文中規(guī)定為包括測量含硒蛋白質(zhì)P(SEPPl)水平的任何一個組，本說明書還公開了包括測量硒水平代替測量SEPPl水平的其它方面相同的組及在測量SEPPl水平外還測量硒水平的另一種其它方面相同的組。然而，至少或僅SEPPl水平的測量可以是優(yōu)選的。
[0025]在特別優(yōu)選的實施方案中，本測試組中使用的生物標志物可以是基于蛋白質(zhì)、多肽或肽的生物標志物。可以在血液、血漿或血清樣品中檢測特別優(yōu)選的此類基于蛋白質(zhì)、多肽或肽的生物標志物。
[0026]在某些優(yōu)選的實施方案中，本說明書中公開的任何測試組可以包含3種或更多種前述組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分，或由3種或更多種前述組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成。
[0027]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分，或由3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTI, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC 和 PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPI, ECMI, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2,LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest,age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTI, QS0X1, SEPPI, ECMI, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh,bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。
[0028]在某些優(yōu)選的實施方案中，本說明書中公開的任何測試組中包含的臨床參數(shù)可以是可以在受試者中客觀測量(諸如通過常規(guī)分析方法)的臨床參數(shù)。比較而言，此類臨床參數(shù)趨于更可靠。此類臨床參數(shù)的例子包括血壓(BP)、體重指數(shù)(bmi)和腰圍。
[0029]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX I, SEPP I, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC 和 PCDH12, BP, bmi 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2，PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, bmi 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2，PIGF, MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT,PRDX2, PRCP, BP, bmi 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QS0X1，SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP 和 bmi。
[0030]因此，在某些優(yōu)選的實施方案中，本說明書中公開的任何測試組可以排除(即不包括)基于既往癥的臨床參數(shù)，其趨于是不太可靠的，諸如特別是臨床參數(shù)alcoh，fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet 和 sispet。一些臨床參數(shù)，諸如 age 和 pbwgt 在諸如出生和醫(yī)學報告等報告良好保存的群體中可以是可靠的，但是比較而言在此類報告保存達不到標準的社會中是不太可靠的。
[0031]在某些優(yōu)選的實施方案中，本說明書中公開的任何測試組可以排除所有臨床參數(shù)(即僅生物標志物組)，或者可以排除臨床參數(shù)BP, alcoh, BP, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age和mothpet,而包括一項或多項其它臨床參數(shù)。
[0032]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX I, SEPP I, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC,和 PCDH12 ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTI, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3 ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2,和 PRCP。
[0033]本發(fā)明的其它備選實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成,所述組分選自:
[0034]a)由下列各項組成的組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI,SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd,fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet ;或
[0035]b)由下列各項組成的組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI,SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP 和 bmi ;或
[0036]c)由下列各項組成的組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI,SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2 和 PRCP。
[0037]體現(xiàn)本發(fā)明原則的例示性的非限制性測試組包括表4A的I至1008行中個別化(individualise)的那些測試組,及包含表4A的I至1008行中個別化的那些測試組的如本文中定義的測試組。
[0038]貫穿本說明書應當領會雖然表4A的某些測試組5Ma、5Na、和12可以包括BP15或BP20，這不僅個別化所述組，而且還意味著個別化一般含有血壓(BP)測量的其它方面相同的組(即不區(qū)別BP15和BP20)。
[0039]體現(xiàn)本發(fā)明原則的其它例示性的非限制性測試組包括表13F的行中個別化的
2-組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的3或更多組分組。
[0040]體現(xiàn)本發(fā)明原則的其它例示性的非限制性測試組包括表13G的行中個別化的
3-組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的4或更多組分組。
[0041]體現(xiàn)本發(fā)明原則的其它例示性的非限制性測試組包括表13H的行中個別化的3-組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的4或更多組分組。
[0042]其它例示性的非限制性方面和實施方案提供如下文列出的(1.1)至(1.xvi)中任一項定義的測試組:
[0043](1.1)用于在受試者中預測妊娠期高血壓病癥(HDP)，優(yōu)選先兆子癇(PE)的測試組，所述測試組包含下列各項或由下列各項組成:
[0044]-測量所述受試者中的胎盤生長因子(PIGF)的水平；和
[0045]-測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平。
[0046](1.1i)如上述(1.1)中所列的測試組，其中測試組進一步包括:
[0047]-測量所述受試者中的細胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平；和/或
[0048]-測量所述受試者的血壓(BP)。
[0049](1.1ii)如上述(1.1i)中所列的測試組，其中其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
[0050](1.1v)如上述(1.1)至(1.1ii)中任一項所列的測試組,其中測試組進一步包括:
[0051]-測量所述受試者中的內(nèi)皮因子(ENG)水平；和/或
[0052]-測量所述受試者中的Kunitz型蛋白酶抑制劑I(SPINTl)水平。
[0053](1.V)如上述(1.1)至(1.1v)中任一項所列的測試組,其中測試組進一步包含:
[0054]-測量所述受試者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
[0055]-測量含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或
[0056]-測量從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算的血液取樣時孕齡數(shù)值。
[0057](1.vi)用于在受試者中預測妊娠期高血壓病癥(HDP)，優(yōu)選先兆子癇(PE)的測試組，所述測試組包含下列各項或由下列各項組成:
[0058]-測量所述受試者中的含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；和
[0059]-測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平；和
[0060]-測量所述受試者中的胎盤生長因子(PIGF)的水平。
[0061](1.vii)如(1.vi)中所列的測試組,其中測試組進一步包括:
[0062]-測量所述受試者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
[0063]-測量所述受試者的血壓(BP)。
[0064](1.viii)如(1.vii)中所列的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
[0065](1.1x)如上述(1.vi)至(1.viii)中任一項所列的測試組,其中測試組進一步包含:
[0066]-測量所述受試者中的細胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平；和/或
[0067]-測量所述受試者中的內(nèi)皮因子(ENG)水平；和/或
[0068]-測量所述受試者中的(SPINTl)水平。
[0069](1.x)用于在受試者中預測妊娠期高血壓病癥(HDP)，優(yōu)選先兆子癇(PE)的測試組，所述測試組包含下列各項或由下列各項組成:
[0070]-測量所述受試者中的內(nèi)皮因子(ENG)水平；和
[0071]-測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平；和
[0072]-測量所述受試者中的細胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)水平。
[0073](1.xi)如(1.X)中所列的測試組，其中測試組進一步包含:
[0074]-測量所述受試者中的胎盤生長因子(PIGF)的水平；和/或
[0075]-測量所述受試者中的Kunitz型蛋白酶抑制劑I(SPINTl)水平；和/或
[0076]-測量所述受試者中的多聚蛋白-2(MMRN2)水平；和/或
[0077]-測量所述受試者的血壓(BP)。
[0078](1.xii)如(1.xi)中所列的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
[0079](1.xiii)如上述(1.x)至(1.xii)中任一項所列的測試組,其中測試組進一步包含:
[0080]-測量所述受試者中的含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；和/或
[0081]-測量從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算的血液取樣時孕齡數(shù)值。
[0082](1.xiv)用于在受試者中預測妊娠期高血壓病癥(HDP)，優(yōu)選先兆子癇(PE)的測試組，所述測試組包含下列各項或由下列各項組成:
[0083]-測量所述受試者中的三葉草因子3(TFF3)的水平；和
[0084]-測量所述受試者中兩種或更多種選自下組的組分的水平:細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)，含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12 (ADAM12)，胞外基質(zhì)蛋白I (ECMl)，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)，胎盤生長因子(PIGF)，多聚蛋白-2 (MMRN2)，過氧化物氧還蛋白-2 (PRDX2)，硫氫基氧化酶I (QSOXl)和血壓(BP)。
[0085](1.XV)如上述(1.xiv)中所列的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
[0086](1.xvi)如上述(1.xiv)或(1.xv)中所列的測試組,其中測試組進一步包括測量所述受試者中一種或多種選自下組的組分的水平:膠原alpha-3(VI)鏈(C0L6A3),內(nèi)皮因子(ENG) ,Kunitz型蛋白酶抑制劑I (SPINTl)，亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)，C反應蛋白(CRP)，磷脂酰膽堿-固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員
2(ENPP2)，微管相關蛋白RP (MAPRE1/3)，果糖-二磷酸醛縮酶A (ALDOA)和體重指數(shù)(bmi)。
[0087]基于體現(xiàn)本發(fā)明原則的例示性組的分析，比較而言，已經(jīng)觀察到某些標志物和/或臨床參數(shù)在例示性組中趨于更普遍或復現(xiàn)(參見表4C)，因此可以特別期望其納入依照本發(fā)明的組中。
[0088]例如，若標志物或臨床參數(shù)存在于如表4C中所列的例示性組的25%或更多，更優(yōu)選50%或更多，或甚至更優(yōu)選75%或更多中(關于標志物和臨床項，參見表4C的AP和AS欄；注意到表4C的欄AS中的B15和BP20的頻率合計產(chǎn)生BP的頻率)，則優(yōu)選地，標志物或臨床參數(shù)可以包含在如本文中意圖的測試組中。
[0089]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINT1,QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet,且其中所述組含有 a) IGFALS, MCAM, ENG,ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl和BP中的任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項或優(yōu)選b) IGFALS, MCAM和BP中的任一項、任兩項或所有三項，或更優(yōu)選c) IGFALS和BP中任一項或兩項。
[0090]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:ENG，IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAMl2, PIGF, SEPPI, QSOXI, ECMl, R0B04, LNPEP, LCAT, PRCP, ENPP2, BP, fihd, alcoh, bmi, fhpet, vagbl, gest,age。優(yōu)選地，所述組可以含有 a) ENG, IGFALS, MCAM, SPINTl, MMRN2, ADAM12, PIGF 和 BP 的任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b)ENG，IGFALS, MCAM, SPINTl和BP中的任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或更優(yōu)選c)ENG，IGFALS, MCAM和BP的任一項、任兩項、任三項或所有四項。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表5A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0091]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，ADAMl2, MMRN2, PIGF, MCAM, QSOXI, SEPPI, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, LNPEP, alcoh, BP, fhpet, bmi, pbwgt, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有
a)IGFALS, ADAMl2, MMRN2, PIGF, MCAM, alcoh, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)IGFALS，ADAM12中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表5B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0092]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分選自下組:MMRN2，ADAM12，IGFALS, MCAM, PIGF, BP0此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表5C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值等于或大于0.495，且表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0093]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTl，QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ENPP2, ALDOA, MAPREI/3, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet。優(yōu)選地，該組可以含有 a) IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTl, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS和BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0094]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, MMRN2, ADAMl2, ENG, PIGF, SPINTI, ECMl, LNPEP, QSOXI, SEPPI, BP, alcoh, vagbl, bmi。優(yōu)選地，該組可以含有a) IGFALS, MCAM,MMRN2, ADAMl2, ENG, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表5E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值等于或大于0.775)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0095]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOX I, SEPP I, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi,fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表5F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一個數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0096]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:SPINT1，ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF, ECMl, QSOXI, R0B04, PRCP, LNPEP, ENPP2, BP, alcoh, bmi, vagbl, gest。優(yōu)選地，組可以含有 a) SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF, ECMl, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) SPINTl, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或所有六項，或更優(yōu)選c)SPINTl。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表5G中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4B的欄J中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0097]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，ENG, SPINTl, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF，QSOXI, SEPPI, R0B04, LNPEP, BP, alcoh, fihd, bmi, gest, fhpet, age。優(yōu)選地，組可以含有 a)IGFALS, ENG, SPINTl, MCAM, MMRN2, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ENG, SPINTl, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c) IGFALS, ENG, SPINTl, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔(Australasianancestry)患者中進行。還可參見表5H中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此,表4B的欄S中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0098]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:SPINT1，ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF, QSOXl, SEPPI, R0B04, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, gest, vagbl, age。優(yōu)選地，組可以含有a) SPINTl, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) SPINTl, ENG, IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c)SPINTl，ENG，IGFALS中任一項、任兩項、或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)(ancestry)。還可參見表51中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4B的欄AD中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0099]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、
5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ADAMl2, ENG, PIGF, MMRN2, SEPPI, QSOXI, SPINTl, LNPEP, ECMl, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, bmi, vagbl, fhpet, fihd。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MCAM, ADAMl2, ENG, PIGF, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表5J中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此,表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0100]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ADAMl2, PIGF, ENG, SPINTI, MMRN2, SEPPI, QS0X1, ECMI, R0B04, ALDOA, LNPEP, ENPP2, MAPREI/3, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, ADAM 12，PIGF, ENG, SPINTl, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b)IGFALS, MCAM, ADAMl2, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表5K中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0101]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, PIGF, ADAMl2, SPINT
I,MMRN2, QSOXI, SEPPI, R0B04, ECMl, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ENPP2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet, age。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, ADAM12, SPINTl, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b)IGFALS, MCAM, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表5L中的例示性信息。
[0102]特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的組(對此，表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0103]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，SPINTl, ENG, MCAM, PIGF, ADAMl2, MMRN2，BP, gest。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, SPINTl, ENG, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINTl, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和/或“排除”測試中預測PE。還可參見表5M中的例示性信息和表5Ma中的個別化的優(yōu)選組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的測試組。
[0104]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，SPINTl, ENG, MCAM, PIGF, ADAMl2, MMRN2, BPo優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, SPINTl, ENG, MCAM, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或所有六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINTl, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和/或“排除”測試中預測PE。還可參見表5N中的例示性信息和表5Na中個別化的例示性優(yōu)選組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的測試組。
[0105]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5 或 6 種組分組成，所述組分選自下組:IGFALS，ENG, ADAMl2, SPINTl, MCAM, SEPPI, MMRN2，ECMl, MAPRE1/3, ALDOA, PIGF和BP。參見表14中個別化的例示性優(yōu)選組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的測試組。
[0106]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有IGFALS水平的測量。
[0107]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之I是IGFALS，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP，TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOX I, SEPP I, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist。組可以含有a) ENG, MCAM, ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTl和BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或優(yōu)選地b) ENG, MCAM和BP中任一項、任兩項或所有三項，或更優(yōu)選c) BP。
[0108]此外，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之I是IGFALS，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF,MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。組可以含有 a)ENG, MCAM，ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTl和BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或優(yōu)選地
b)ENG, MCAM和BP中任一項、任兩項或所有三項，或更優(yōu)選c)BP。
[0109]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的含有IGFALS的測試組包括表13A的行中個別化的含有IGFALS的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0110]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有BP水平的測量。
[0111]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之I是BP，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2，PIGF, MMRN2, SPINTl, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2，PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt,gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2，SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREIMAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist。
[0112]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之I是BP，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2，PIGF, MMRN2, SPINTl, QS0X1, SEPPI, ECMI, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2,PRCP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。
[0113]一些其它測試組不含IGFALS水平的測量。
[0114]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，其中組分無一是IGFALS，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF，MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt,gest, age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl,QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist。此類組可以含有或不含BP作為其組分之一。
[0115]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，其中組分無一是IGFALS，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF，MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。
[0116]一些其它測試組不含BP的測量。
[0117]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，其中組分無一是BP，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF,MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest，age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST
3,CRP, C0L6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist。此類組可以含有或不含IGFALS作為其組分之一。
[0118]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，其中組分無一是BP，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM,ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2,PRCP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。此類組可以含有或不含IGFALS作為其組分之一。
[0119]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有受試者中IGFALS水平的測量和血壓(BP)的測量。
[0120]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2個是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl,pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist ；或選自下組:MCAM, ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2，SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和waist。在某些實施方案中，所述組可以具有以下備選特征:aa)其含有PIGF，并且任選且優(yōu)選不含ENG和ADAM12，或ab)它含有ENG，并且任選且優(yōu)選不含PIGF和ADAM12，或ac)它含有ADAM12，并且任選且優(yōu)選不含PIGF和ENG，或ad)它含有PIGF和ENG，并且任選且優(yōu)選不含ADAM12，或ae)它含有PIGF和ADAM12，并且任選且優(yōu)選不含ENG，或af)它不含PIGF和ENG 和 ADAMl2。
[0121]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，ENG, ADAMl2, PIGF, MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT,PRDX2, PRCP, TFF3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。
[0122]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:ENG，MCAM, SPINTl, MMRN2, ADAMl2, SEPPI, PIGF, R0B04, QSOXI, LNPEP, ECMl, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, gest,bmi, age。優(yōu)選地，組可以含有a) ENG, MCAM, SPINTl, MMRN2中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b)ENG，MCAM, SPINTl中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)ENG，MCAM中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0123]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM, SEPPI, LNPEP, alcoh, fhpet, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有a)ADAM12，MMRN2, PIGF, MCAM, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b)ADAMl2，MMRN2, PIGF, MCAM中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0124]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MMRN2, ADAMl2, MCAM, PIGF0在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值等于或大于0.495，且表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0125]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或
6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:ENG，MCAM, MMRN2, ADAMl2, SPINTl, PIGF, SEPPI, QSOXI, R0B04, LNPEP, ALDOA, ECMl, MAPRE1/3, ENPP2, PRDX2,alcoh, fihd, vagbl, bmi, fhpet, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有a) ENG, MCAM, MMRN2, ADAMl2, SPINTI，PIGF中任一項、任兩項、任三項、或任四項或更優(yōu)選b) ENG, MCAM中任一項或兩項，或更優(yōu)選c)ENG。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0126]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS and BP,其它組分選自下組:MCAM, ADAMl2, MMRN2, PIGF, ENG, SPINTl, SEPPI, ECMl, LNPEP, QSOXI, alcoh, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有a)MCAM，ADAMl2, MMRN2, PIGF, ENG中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b)MCAM, ADAMl2, MMRN2, PIGF中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)MCAM。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值等于或大于0.775)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0127]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:ENG，MCAM, ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTl, SEPPI, QSOXI, R0B04, LNPEP, ALDOA, ECMl, ENPP2, PRDX2, alcoh, fihd, vagbl, bmi, fhpet, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有ENG, MCAM, ADAMl2, MMRN2, PIGF, SPINTI中任一項、任兩項、任三項、或任四項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表6F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0128]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:SPINT1，ENG，MMRN2, MCAM, ADAMl2, R0B04, PIGF, alcoh.優(yōu)選地，組可以含有 a) SPINTl, ENG, MMRN2, MCAM，ADAMl2，alcoh中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b) SPINTl, ENG, MMRN2, MCAM中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)SPINTl，ENG中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別在歐洲裔患者中。還可參見表6G中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄J中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0129]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:ENG，SPINTl, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF, QSOXI, SEPPI, R0B04, LNPEP, alcoh, fihd, bmi, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有a)ENG，SPINTl, MCAM, MMRN2中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b)ENG，SPINTl, MCAM中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)ENG，SPINTl中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別在澳大拉西亞裔患者中。還可參見表6H中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄S中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0130]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:SPINT1，ENG, MCAM, MMRN2, ADAMl2, PIGF, QSOXI, SEPPI, R0B04, LNPEP, alcoh, fihd, bmi, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有a) SPINTl, ENG, MCAM, MMRN2中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b) SPINTl, ENG, MCAM中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c) SPINTl, ENG中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別不管患者的血統(tǒng)。還可參見表61中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄AD中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0131]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，ADAM12，PIGF, MMRN2, ENG, SEPPI, QSOXI, SPINTl, LNPEP, ECMl, ALDOA, MAPRE1/3, alcoh, bmi, vagbl，fhpet, fihd。優(yōu)選地，組可以含有a)MCAM, ADAMl2, PIGF, MMRN2, ENG中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b)MCAM，ADAM12中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別在歐洲裔患者中。還可參見表6J中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0132]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，ADAM12，PIGF, ENG, MMRN2, SPINTl, SEPPI, QSOXI, R0B04, ECMl, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ENPP2, aleoh, fihd, bmi, vagbl, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有a)MCAM, ADAMl2, PIGF, ENG, MMRN2, SPINTl 中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b) MCAM。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別在澳大拉西亞裔患者中。還可參見表6K中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0133]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，ENG,PIGF, ADAMl2, MMRN2, SPINTl, QSOXI, SEPPI, R0B04, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ECM1, ENPP2, aleoh, fihd, bmi, vagbl, fhpet, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有 a)MCAM, ENG, PIGF, ADAMl2, MMRN2，SPINTl, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b) MCAM, ENG中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別不管患者的血統(tǒng)。還可參見表6L中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有IGFALS和BP的組(對此，表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0134]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:SPINT1，ENG,MCAM, ADAMl2, PIGF, MMRN2, gest。優(yōu)選地，組可以含有 a) SPINTl, ENG, MCAM, ADAMl2, PIGF, MMRN2中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選b) SPINTl, ENG, MCAM中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和/或排除測試中預測PE。還可參見表6M中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Ma中個別化的含有IGFALS和BP的組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的測試組。
[0135]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是IGFALS和BP，其它組分選自下組:MCAM，PIGF，SPINTl, ENG, ADAMl2, MMRN2。優(yōu)選地，組可以含有a)MCAM，PIGF中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征aa)至af)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和/或排除測試中預測PE。還可參見表6N中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Na中個別化的含有IGFALS和BP的組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的測試組。
[0136]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有PIGF水平的測量。
[0137]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2, MMRN2, SPINTl, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP，TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, ADAMl2，MMRN2, SPINTl,QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist。在某些實施方案中，所述組可以具有以下備選特征:ba)它含有ENG，并且任選且優(yōu)選不含ADAMl2,或bb)它含有ADAM12，并且任選且優(yōu)選不含ENG，或be)它不含ENG和ADAM12，或bd)它含有IGFALS，并且任選且優(yōu)選不含ENG和ADAM12，或be)它含有IGFALS和ENG，并且任選且優(yōu)選不含ADAMl2，或bf)它含有IGFALS和ADAMl2，并且任選且優(yōu)選不含ENG。
[0138]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, ADAMl2，MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。
[0139]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的含有PIGF的測試組包括表13C的行中個別化的含有PIGF的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0140]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:MCAM，ENG,IGFALS, SPINTI, ADAMl2, ECMl, MMRN2, SEPPI, LNPEP, PRCP, QSOXI, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, gest, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有a)MCAM，ENG, IGFALS, SPINT1, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)MCAM，ENG, IGFALS, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或更優(yōu)選c)MCAM，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表7A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值都等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0141]在某些實施方案中，當含有PIGF的組不含ENG并且不含ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有a) IGFALS, MCAM, SPINT1, LNPEP, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項。
[0142]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAM12, MCAM, MMRN2, QS0X1, LNPEP, BP, bmi, pbwgt, alcoh, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, ADAMl2，MCAM, MMRN2, BP, bmi，pbwgt中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2，MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)IGFALS, ADAMl2中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特Eba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表7B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4A的欄E和F中的數(shù)值都等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0143]在某些實施方案中，當含有PIGF的組不含ENG并且不含ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有a) IGFALS, MCAM, LNPEP, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。
[0144]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:MMRN2，ADAMl2, IGFALS, MCAM1PIGF, BP0在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表7C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值都等于或大于0.495，且表4A的欄E和F中的數(shù)值都等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0145]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAMl2,MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, ECMl, SEPPI, LNPEP, ALDOA, R0B04, QSOXI, ENPP2, MAPRE1/3, LCAT, PRCP, BP,alcoh, bmi, fhpet, fihd, pbwgt, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, BP 中任一項、任兩項、任三項、或所有四項或更優(yōu)選b)IGFALS，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表7D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0146]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS,ADAMl2, MCAM, MMRN2，SEPPI, LNPEP, BP, alcoh。優(yōu)選地，組可以含有a)GFALS, ADAMl2, MCAM, MMRN2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項或更優(yōu)選c) IGFALS, ADAMl2, BP中任一項、任兩項或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表7E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.775)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0147]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAMl2, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, ECMl, SEPPI, LNPEP, ALDOA, R0B04, MAPRE1/3, QSOXI, ENPP2, LCAT, PRCP, BP,alcoh, fihd, bmi, fhpet, pbwgt, gest。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, BP 中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)BP。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表7F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一個數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0148]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:MCAM，ADAMl2,ECMl, SPINTl, IGFALS, MMRN2, ENG, PRCP, LNPEP, BP, alcoh。優(yōu)選地，組可以含有 a)MCAM, ADAMl2, ECMl，SPINT1, IGFALS, MMRN2, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)MCAM, ADAMl2, ECMl, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表7G中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄J中的數(shù)值等于或大于
0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0149]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ENG, SPINTl, MCAM, ADAMl2, MMRN2, SEPPI, BP, alcoh, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, ENG, SPINTI, MCAM, ADAMl2, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c)IGFALS, ENG, SPINTI，BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表7H中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄S中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0150]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:SPINT1，IGFALS, ENG, MCAM, ADAMl2, SEPPI, MMRN2, BP, bmi, alcoh, fhpet, gest。優(yōu)選地，組可以含有 a)SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c)SPINTl，IGFALS, ENG中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表71中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄AD中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0151]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAMl2, MCAM,麗RN2, SEPPI, LNPEP, QSOXI, ENG, ALDOA, BP, alcoh, bmi, fhpet, fihd。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, MMRN2, SEPPI, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表7J中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0152]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAMl2, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, ECMl, SEPPI, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, QSOXI, ENPP2, R0B04, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, gest。優(yōu)選地,組可以含有 a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, BP 中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表7K中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此，表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0153]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，ADAMl2, MCAM, ENG，MMRN2, SPINTI, SEPPI, ECM1, ALDOA, LNPEP, MAPREI/3, QSOXI, R0B04, ENPP2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, gest。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, ENG, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)IGFALS，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表7L中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有PIGF的組(對此,表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0154]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT1, MCAM, ENG，ADAMl2, MMRN2, BP, gest。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, SPINT1, MCAM, ENG, ADAMl2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINT1, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)IGFALS，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和/或排除測試中預測PE。還可參見表7M中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Ma中個別化的含有PIGF的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0155]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是PIGF，其它組分選自下組:IGFALS, MCAM, ADAMl2, MMRN2，SPINT1, ENG, BP。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MCAM, ADAMl2, MMRN2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ba)至bf)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和/或排除測試中預測PE。還可參見表7N中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Ma中個別化的含有PIGF的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0156]本發(fā)明的其它實施方案提供了包括下列各項或由下列各項組成的測試組:測量生物標志物PIGF的水平和測量生物標志物IGFALS的水平。此類測試組顯著改善單獨的PIGF在預測早發(fā)性PE中的預測價值。此外，此類測試組容許預測早發(fā)性先兆子癇，特別是在妊娠34周前發(fā)作的PE，和遲發(fā)性先兆子癇，特別是在妊娠34后時或之后發(fā)作的PE兩者。
[0157]在包含PIGF和IGFALS的測試組補充有下列一項或多項時可以實現(xiàn)HDP和特別是PE,更特別是早發(fā)性PE和/或遲發(fā)性PE，諸如早發(fā)性和遲發(fā)性PE兩者的令人滿意的且甚至更精確的評估:含硒蛋白質(zhì)P(SEPPl)、Xaa-P1氨肽酶2 (XPNPEP2)、生腱蛋白-X(TNXB)、異戊烯半胱氨酸氧化酶I (PCYOXl)、多聚蛋白-2(MMRN2)、內(nèi)皮因子(ENG)、血管內(nèi)皮生長因子受體3(FLT4)、過氧化物氧還蛋白-1 (PRDXl)、含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)、細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2 (ENPP2)、基底膜特異性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)和硫氫基氧化酶I (QSOXl)。
[0158]因此，進一步優(yōu)選的實施方案提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF ；IGFALS ;和測量任一種或多種選自下組的生物標志物的水平:SEPP1，XPNPEP2, TNXB,PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 和 QSOXl。
[0159]某些優(yōu)選的實施方案提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF，IGFALS,和僅一種選自下組的生物標志物:SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4，PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2和QS0X1。例如，測試組可以包含下列各項或由下列各項組成=PIGF ；IGFALS ;和SEPPl0另一個測試組可以包含下列各項或由下列各項組成:PIGF ； IGFALS ;和XPNPEP2。又一個測試組可以包含下列各項或由下列各項組成:PIGF ；IGFALS ;和TNXB。又一個測試組可以包含下列各項或由下列各項組成:PIGF ；IGFALS ;和PCYOXl0此類特別優(yōu)選的組可以包含下列各項或由下列各項組成:如表11中顯示的任一例示性組中包括的標志物和參數(shù)。
[0160]某些其它實施方案提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF ;IGFALS ;和測量選自下組的任兩種或更多種生物標志物，諸如3、4、5、6、7或8種生物標志物的水平:SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2,HSPG2 和 QSOXl。
[0161]在某些實施方案中，提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF和任一種或多種選自下組的生物標志物:IGFALS, SEPPI, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 和 QS0X1。在優(yōu)選的實施方案中，提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組=PIGF和僅一種選自下組的生物標志物:IGFALS，SEPPl, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 和QSOXl0在一些其它實施方案中，提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF和選自下組的任兩種或更多種生物標志物，諸如3、4、5、6、7或8種生物標志物:IGFALS，SEPPI, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXl, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 和QSOXl0在優(yōu)選的實施方案中，提供了包含下列各項或由下列各項組成的測試組:PIGF和僅兩種選自下組的生物標志物:IGFALS, SEPPI, XPNPEP2, TNXB, PCYOXI, MMRN2, ENG, FLT4, PRDXI, ADAMl2, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2和QSOXl。此類測試組容許預測PE，更特別是早發(fā)性PE和/或遲發(fā)性PE，諸如早發(fā)性和遲發(fā)性PE兩者，因此可以為醫(yī)學從業(yè)人員提供指導，諸如以選擇合適的治療或在妊娠期間和/或產(chǎn)后監(jiān)測女性。
[0162]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的含有ENG的測試組
[0163]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ADAMl2, PIGF，MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt,gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINTI, QSOXI, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和waist.在某些實施方案中，所述組可以具有以下備選特征:ca)它不含ADAM12，或cb)它不含PIGF，或cc)它不含ADAM12和PIGF，或cd)它含有PIGF，并且任選且優(yōu)選不含ADAM12，或ce)它含有IGFALS，并且在其它情況中如ca至cd)中任一項定義的。
[0164]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ADAMl2, PIGF，MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPI, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至ce)。
[0165]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的含有ENG的測試組包括表13A的行中個別化的含有ENG的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0166]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, SPINT1, MMRN2，ADAMl2, PIGF, SEPPI, QSOXI, R0B04, ECMl, LNPEP, LCAT, ENPP2, BP, fihd, alcoh, bmi, fhpet, vagbl, gest, age。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAMl2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE0還可參見表8A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此,表4A的欄C和D中的數(shù)值都等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0167]在某些實施方案中，當含有ENG的組不含PIGF和ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有
a)IGFALS, MCAM, SPINT1, QSOXI, MMRN2, BP和alcoh中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選含有b) IGFALS, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選含有c) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項。
[0168]在某些實施方案中，當含有ENG的組不含PIGF和ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有 a) IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPPI, R0B04, QS0X1, MMRN2, LNPEP, ENPP2, BP, BMI, age, gest，fhpet, fihd, vagbl, alcoh中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選含有b)IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPPI, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或更優(yōu)選含有c) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項。
[0169]在某些實施方案中，當含有ENG的組含有PIGF并且不含ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有a) IGFALS, MCAM, SPINTl中任一項、任兩項、或所有三項。
[0170]在某些實施方案中，當含有ENG的組含有PIGF并且不含ADAM12時，優(yōu)選地，它可以含有a) IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPPl, MMRN2, BP, gest中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選含有b) IGFALS, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選含有c) IGFALS, MCAM, SPINTl中任一項、任兩項、或所有三項。
[0171]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, SPINT1,MMRN2, ADAMl2, QSOXI, PIGF, SEPPl, ECMl, R0B04, ENPP2, LNPEP, BP, bmi, alcoh, fihd, vagbl, fhpet, gest, age, mothpet.優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)IGFALS，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表SB中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0172]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, MMRN2, SPINT1, ADAMl2, ECMl, QSOXI, SEPPl, BP, vagbl, alcoh, bm1.優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)IGFALS, MCAM中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表SC中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.775)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0173]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, SPINT1,MMRN2, ADAM12, QSOXI, PIGF, SEPPl, R0B04, ECMl, LNPEP, ENPP2, LCAT, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet,vagbl, gest, mothpet, pbwgt, age。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表8D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一個數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0174]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:SPINT1，IGFALS,麗RN2，MCAM, ADAMl2, PIGF, ECMl, QSOXI, R0B04, ENPP2, BP, alcoh, bmi, vagbl, gest。優(yōu)選地，組可以含有a) SPINTI, IGFALS, MMRN2, MCAM, ADAMl2，BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) SPINT1, IGFALS, MMRN2, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項或更優(yōu)選c)SPINTl，IGFALS中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表8E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄J中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0175]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAMl2, QSOXI, PIGF, SEPPl, R0B04, LNPEP, BP, alcoh, fihd, bmi, gest, fhpet, age。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINT1, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, SPINT1, BP中任一項、任兩項、或全部。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表8F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄S中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0176]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:SPINT1，IGFALS, MCAM，麗RN2, ADAM12, QSOXI, PIGF, SEPPl, R0B04, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, gest, vagbI,age。優(yōu)選地，組可以含有a) SPINT1, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAMl2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) SPINT1, IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)SPINTl，IGFALS中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表8G中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄AD中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0177]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:MCAM，IGFALS, MMRN2, ADAM12，QSOXI, SPINT1, ECMl, PIGF, SEPPl, BP, bmi, alcoh, vagbl, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有 a)MCAM, IGFALS, MMRN2, ADAMl2, QSOXI, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)MCAM，IGFALS, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表8H中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0178]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:MCAM，IGFALS, SPINT1，ADAM12, MMRN2, PIGF, QSOXI, SEPPl, R0B04, ECMl, LNPEP, bmi, BP, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet。優(yōu)選地，組可以含有 a)MCAM, IGFALS, SPINT1, ADAMl2, MMRN2, bmi, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) MCAM, IGFALS, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表81中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0179]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAMl2, PIGF, QSOXI, SEPPl, R0B04, ECM1, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, gest, mothpet, pbwgt, age。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, BP, bmi中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至Ce)。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表8J中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ENG的組(對此，表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0180]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT1, MCAM, MMRN2，PIGF, ADAMl2, BP, gest。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, PIGF, ADAMl2,BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINT1, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, SPINT1, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至ce)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和排除測試中預測PE。還可參見表8K中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Ma中個別化的含有ENG的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0181]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ENG，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT1, MCAM, PIGF, MMRN2, BP。優(yōu)選地，組可以含有IGFALS, SPINT1, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征ca)至ce)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和排除測試中預測PE。還可參見表8L中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Na中個別化的含有ENG的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0182]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有ADAM12。
[0183]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP，TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX I, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist。在某些實施方案中，組可以具有以下備選特征:da)它不含ENG，或db)它不含PIGF，或dc)它不含ENG和PIGF，或dd)它含有PIGF，并且任選且優(yōu)選不含ENG，或de)它含有IGFALS，并且在其它情況中如da至dd)中任一項限定。
[0184]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, PIGF，MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。
[0185]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的含有ADAM12的測試組包括表13B的行中個別化的含有ADAM12的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0186]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:ENG，SPINT1, IGFALS,MCAM, PIGF, MMRN2, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, BP, bmi, fihd, alcoh, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有 a)ENG, SPINT1, IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, BP, bmi, fihd 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)ENG，SPINT1, IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或更優(yōu)選c)ENG，BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表9A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值都等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0187]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組不含PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，它可以含有 a) IGFALS, ADAMl2，MCAM, SEPPl, R0B04, MMRN2, ECMl，BP, fihd, alcoh 中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, R0B04, BP, fihd中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。
[0188]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組含有PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，它可以含有 a) IGFALS, ADAMl2, MCAM, SPINT1, SEPPl, MMRN2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, ADAMl2, MCAM, SPINT1, BP中任一項、任兩項、任三項、或任四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、或所有三項。
[0189]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，PIGF, MMRN2,MCAM, QSOXI, ENPP2, SEPPl, MAPRE1/3, ALDOA, alcoh, BP, fhpet, bmi, pbwgt。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, PIGF, MMRN2，MCAM, alcoh, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, PIGF, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c) IGFALS。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表9B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0190]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組含有PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，其可以含有IGFALS。
[0191]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組不含PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，其可以含有 a) IGFALS, SEPPl, QSOXI, MMRN2, ENPP2, BP, fhpet, alcoh 中任一項、任兩項、任三項、任四項或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, alcoh中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選 c)IGFALS。
[0192]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組含有PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，其可以含有a) IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、或所有三項。
[0193]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組含有PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，其可以含有 a) IGFALS, MCAM, QSOXI, MMRN2, BP, BMI, fhpet, pbwgt, alcoh 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MCAM, BP, BMI, pbwgt中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或更優(yōu)選c) IGFALS。
[0194]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:MMRN2，ADAMl2, IGFALS, MCAM, PIGF, BP。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表9C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4A的欄C和D中的數(shù)值都等于或大于0.495，且表4A的欄E和F中的數(shù)值都等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0195]在某些實施方案中，當含有ADAM12的組含有PIGF并且不含ENG時，優(yōu)選地，它可以含有IGFALS, MCAM, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。
[0196]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, PIGF, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, ENPP2, ALDOA, MAPREI/3, LCAT, PRDX2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項或更優(yōu)選地b) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表9D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0197]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，PIGF, MCAM,MMRN2, SEPPl, ENG, ECMl, BP, alcoh。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, PIGF, MCAM, MMRN2, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, PIGF, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表9E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值都等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0198]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM,PIGF, ENG, SPINT1, MMRN2, QSOXI, SEPPl, ECMl, ENPP2, R0B04, ALDOA, MAPREI/3, LCAT, PRDX2, BP, alcoh,bmi, fihd, fhpet, pbwgt, mothpet。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) BP。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表9F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一個數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0199]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT
I,MCAM, MMRN2, ENG, PIGF, ECMl, QSOXI, BP, bmi。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ENG, PIGF, ECMl, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表9G中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4B的欄J中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0200]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:SPINT1，IGFALS, ENG, MCAM, MMRN2, PIGF, QSOXI, SEPPl, BP, fihd, bmi, alcoh。優(yōu)選地，組可以含有 a) SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, MMRN2, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)SPINTl，IGFALS, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)SPINT1, IGFALS, ENG中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔(Australasian ancestry)患者中進行。還可參見表9H中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4B的欄S中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0201]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAMl2，其它組分選自下組:SPINTI，ENG, IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, QSOXI, SEPPl, ENPP2, BP, bmi, fihd, alcoh, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有 a) SPINTI, ENG, IGFALS, MCAM, PIGF, BP, bmi中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選c)SPINTl，ENG中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表91中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此,表4B的欄AD中的數(shù)值等于或大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0202]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, PIGF, MMRN2, ENG, SEPPl, QSOXI, ALDOA, BP, alcoh, bmi, fihd。優(yōu)選地，組可以含有 a)IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選
b)IGFALS, MCAM, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表9J中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0203]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAMl2，其它組分選自下組:IGFALS，PIGF, MCAM, ENG，SPINT1, MMRN2, SEPPl, QSOXI, ECMl, ENPP2, R0B04, ALDOA, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, pbwgt,mothpet。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) BP。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表9K中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此,表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0204]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAMl2，其它組分選自下組:IGFALS，PIGF, MCAM, ENG，SPINT1, MMRN2, QSOXI, SEPPl, ECM1, R0B04, ENPP2, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, mothpet。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, PIGF, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表9L中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的含有ADAM12的組(對此，表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0205]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，SPINT1, ENG,MCAM, PIGF, MMRN2, BP。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, SPINT1, BP中任一項、任兩項、或所有三項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于在劃入和/或排除測試中預測PE。還可參見表9M中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如5Ma中個別化的含有ADAM12的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0206]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS, PIGF, MCAM, MMRN2, BP。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, PIGF中任一項或兩項。在某些實施方案中，所述組可以具有如上文定義的備選特征da)至de)。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”和/或“排除”測試中預測PE。還可參見表9N中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表5Na中個別化的含有ADAM12的組及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0207]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有PIGF和ENG水平的測量。
[0208]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是PIGF和ENG，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM,ADAM12, MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl,pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ADAMl2, MMRN2, SPINTI, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和waist。優(yōu)選地，此類組不含ADAM12，甚至更優(yōu)選地，此類組含有IGFALS，還優(yōu)選地，此類組含有IGFALS和BP，仍更優(yōu)選地，此類組不含ADAM12并且含有IGFALS，還非常優(yōu)選地，此類組不含ADAMl2并且含有IGFALS和BP。
[0209]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是PIGF和ENG，其它組分選自下組:IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX
2,PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。優(yōu)選地，此類組不含ADAMl2，甚至更優(yōu)選地此類組含有IGFALS，還優(yōu)選地此類組含有IGFALS和BP，仍更優(yōu)選地此類組不含ADAM12并且含有IGFALS，還非常優(yōu)選地此類組不含ADAMl2并且含有IGFALS和BP0
[0210]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有PIGF和ADAM12水平的測量。
[0211]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是PIGF和ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ΕΝΡΡ2, LCAT, PRDΧ2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, ρbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1,QSOXI, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ΕΝΡΡ2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet 和 waist。優(yōu)選地，此類組不含ENG，甚至更優(yōu)選地此類組含有IGFALS，還優(yōu)選地此類組含有IGFALS和BP,仍更優(yōu)選地此類組不含ENG并且含有IGFALS，還非常優(yōu)選地此類組不含ENG并且含有IGFALS 和 BP。
[0212]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分中的2種是PIGF和ADAM12，其它組分選自下組:IGFALS，MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPl, ECMI, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。優(yōu)選地，此類組不含ENG，甚至更優(yōu)選地此類組含有IGFALS，還優(yōu)選地此類組含有IGFALS和BP，仍更優(yōu)選地此類組不含ENG并且含有IGFALS，還非常優(yōu)選地此類組不含ENG并且含有IGFALS和BP。
[0213]發(fā)明人進一步認識到許多有用的測試組不含PIGF、ENG和ADAM12。
[0214]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, MMRN2, SPINTI, QS0X1, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2，PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist ;或選自下組:IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, QSOX
1,SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, C0L6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet,和 waist。
[0215]還有，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MCAM, MMRN2, SPINT1, QS0X1, SEPPl, ECMl, R0B04, LNPEP, ALDOA, MAPREI/3, ENPP2, LCAT, PRDX
2,PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age 和 mothpet。
[0216]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的不含PIGF、ENG和ADAM12的測試組包括表13E的行中個別化的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0217]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MMRN2, SEPPl, alcoh, BP, fhpet, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有 IGFALS, MMRN2, alcoh, BP 中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表1A中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不包含PIGF、ENG和ADAM12的組(對此，表4A的欄E和F中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0218]在某些實施方案中，不含PIGF, ENG和ADAM12的組可以優(yōu)選含有a) IGFALS, SEPPl,MMRN2, BP, fhpet, vagbl, alcoh中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項,或更優(yōu)選a) IGFALS, MMRN2, BP, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。
[0219]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS, MMRN2, SEPPl, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, MCAM, ECMl, R0B04, QSOXI, ENPP2, PRDX2, BP, alcoh，vagbl, fhpet, fihd。優(yōu)選地，組可以含有 a) IGFALS, MMRN2, SEPPl, BP, alcoh 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, BP中任一項、任兩項、或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表1B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不含PIGF, ENG和ADAM12的組(對此，表4A的欄A和B中的數(shù)值豆等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0220]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAMl2，并且所述組分選自下組:IGFALS，MMRN2, SEPPI, LNPEP, MCAM, ALDOA, MAPRE1/3, ECMl, R0B04, QS0X1, ENPP2, PRDX2, BP, alcoh,vagbl, fhpet, fihd。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MMRN2, BP, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)IGFALS，BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表10C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不含PIGF，ENG和ADAM12的組(對此，表4B的欄J、S或AD中的任一個數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0221]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MMRN2, SEPPl, QSOXI, LNPEP, ECMl, ALDOA, MAPRE1/3, MCAM, BP, vagbl。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MMRN2, SEPPl, BP, vagbl中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, BP, vagbl中任一項、任兩項、任三項、或所有四項。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在歐洲裔患者中進行。還可參見表1D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不含PIGF，ENG和ADAM12的組(對此，表4B的欄M中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0222]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF,ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MMRN2, MCAM, ECM1, SEPPl, R0B04, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, BP, alcoh, vagbl, fihd, fhpet。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MMRN2, MCAM, ECMl, BP, alcoh, vagbl中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, BP, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, MMRN2, BP中任一項、任兩項或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地在澳大拉西亞裔患者中進行。還可參見表1E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不含PIGF，ENG和ADAM12的組(對此，表4B的欄V中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0223]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組不包含PIGF, ENG和ADAM12，并且所述組分選自下組:IGFALS，MMRN2, ALDOA, MAPREI/3, MCAM, LNPEP, QSOXI, SEPPl, R0B04, ENPP2, BP, alcoh, vagbl, fhpet，fihd。優(yōu)選地，組可以含有a) IGFALS, MMRN2, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, vagbl 中任一項、任兩項、任三項、任四項、任五項或任六項，或更優(yōu)選b) IGFALS, MMRN2, BP, alcoh中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c) IGFALS, BP中任一項或兩項。此類組可以特別但不限于可用于預測產(chǎn)期PE，甚至更特別地不管患者的血統(tǒng)。還可參見表10F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表4A中個別化的不含PIGF，ENG和ADAM12的組(對此，表4B的欄AG中的數(shù)值等于或大于0.745)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0224]僅在某些備選實施方案中，且僅只有此類實施方案會以其它方式包含或重疊(優(yōu)選包含)以下述條件限定的范圍，所述條件可以潛在適用，測試組不是包含IGFALS、產(chǎn)婦史參數(shù)“具有先前PE的母親或姐妹和/或具有缺血性心臟病的父親”(今后為“fh_petxcard1”)得分、和BP的測試組。
[0225]僅在某些備選實施方案中，且僅只有此類實施方案會以其它方式包含或重疊(優(yōu)選包含)以下述條件限定的范圍，所述條件可以潛在適用，測試組不是包含IGFALS，fihd和BP的測試組。
[0226]僅在某些備選實施方案中，且僅只有此類實施方案會以其它方式包含或重疊(優(yōu)選包含)以下述條件限定的范圍，所述條件可以潛在適用，測試組不是如下的測試組，其包含IGFALS, fh_petxcard1 or fihd,和BP,并且進一步包含下列至少一項，更優(yōu)選至少兩項或甚至至少三項:測量SEPPl水平，測量S-內(nèi)皮因子(ENG或s-ENG)水平，測量靜止素(quiescin)Q6 (QSOXl)水平，測量過氧化物氧還蛋白_2 (PRDX2)水平，測量血糖水平，測量體重指數(shù)(BMI)，產(chǎn)婦史參數(shù)“受試者的父親具有缺血性心臟病”(“father_any_ihd”)的得分，產(chǎn)婦史參數(shù)“受試者的母親或姐妹具有先兆子癇”(“fh_pet”)的得分，參數(shù)“高密度脂蛋白水平”(“bb_hdl”)的數(shù)值，參數(shù)“總膽固醇與高密度脂蛋白的比率”(“bb_total_hdl_rat1”)的數(shù)值，參數(shù)代謝綜合征的得分，參數(shù)甘油三酯水平(“bb_trig “)的數(shù)值，測量血管內(nèi)皮生長因子受體3 (FLT4)水平，測量溶酶體Pro-X羧肽酶(PRCP)水平，測量過氧化物氧還蛋白-1(PRDXl)水平，測量亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)水平，測量生腱蛋白-X(TNXB)水平，測量基底膜特異性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)水平，測量細胞表面糖蛋白(⑶146，MUC18, MCAM)水平，測量磷脂酰肌醇-聚糖特異性磷脂酶D(GPLDl)水平，測量膠原alpha-3 (VI)鏈(C0L6A3)水平，測量Kunitz型蛋白酶抑制劑I(SPINTl)水平，測量肝細胞生長因子樣蛋白(MSTl)水平，測量可能的G蛋白偶聯(lián)受體126(GPR126)水平，測量細胞間粘附因子3(ICAM3)水平，測量C反應蛋白(CRP)水平，測量含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平，測量磷脂酰膽堿-固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)水平，測量roundabout同系物4 (R0B04)水平,測量外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2 (ENPP2)水平，及測量蛋白S100-A9(S100A9)水平。
[0227]僅在某些備選實施方案中，且僅只有此類實施方案會以其它方式包含或重疊(優(yōu)選包含)以下述條件限定的范圍，所述條件可以潛在適用，測試組不是包含IGFALS和BP的測試組。
[0228]僅在某些備選實施方案中，且僅只有此類實施方案會以其它方式包含或重疊(優(yōu)選包含)以下述條件限定的范圍，所述條件可以潛在適用，測試組不是如下的測試組，其包含IGFALS和BP，并且進一步包含下列至少一項，更優(yōu)選至少兩項或甚至至少三項:測量SEPPl水平，測量S-內(nèi)皮因子水平，測量QSOXl水平，測量PRDX2水平，測量血糖水平，測量BMI, fh_pet的得分，bb_hdl的數(shù)值，bb_total_hdl_rat1的數(shù)值,代謝綜合征的得分，參數(shù)甘油三酯水平(“bb_trig “)的數(shù)值，測量FLT4水平，測量PRCP水平，測量PRDXl水平，測量LNPEP水平，測量TNXB水平，測量HSPG2水平，測量MUC18水平，測量GPLDl水平，測量C0L6A3水平，測量ICAM3水平，測量肝細胞生長因子樣蛋白(MSTl)水平，測量可能的G蛋白偶聯(lián)受體126 (GPR126)水平，測量ICAM3水平，測量CRP水平，測量ADAM12水平，測量LCAT水平，測量R0B04水平，測量ENPP2水平，及測量S100A9水平。
[0229]發(fā)明人進一步認識到許多特別良好運行的測試組含有TFF3。
[0230]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:ECM1，MMRN2, ADAMl2, MCAM，PIGF, QS0X1, IGFALS, C0L6A3, ENG, PRDX2, SPINT1, LNPEP, CRP, LCAT, ENPP2, MAPREI/3, ALDOA, BPj bmi ο
[0231]特別優(yōu)選但例示性且非限制性的體現(xiàn)本發(fā)明原則的含有TFF3的測試組包括表12G的行中個別化的含有TFF3的2或更多組分組，及包含如此個別化的組的如本文中定義的組。
[0232]體現(xiàn)本發(fā)明原則的例示性的非限制性測試組包括表12中個別化的那些測試組，及包含表12中個別的測試組的如本文中定義的測試組。
[0233]應當領會，雖然表12在IGFALS (通過質(zhì)譜術(shù)測量)和IGFALS_e (通過ELISA測量)之間進行區(qū)別，但是這不僅個別化所述組，但是還意味著個別化含有通過任何合適的手段測量IGFALS的其它方面相同的組。
[0234]基于分析體現(xiàn)本發(fā)明原則的例示性組，比較而言，已經(jīng)觀察到某些標志物和/或臨床參數(shù)在例示性組中趨于更普遍或復現(xiàn)(參見表12A)，因此可以特別期望其納入依照本發(fā)明的組中。
[0235]例如，例如，若標志物或臨床參數(shù)存在于如表12A中所列的例示性組的25%或更多，更優(yōu)選50 %或更多，或甚至更優(yōu)選75 %或更多中(關于標志物和臨床項，參見表12A的AP和AS欄；注意到表12A的欄AS中的B15和BP20的頻率應當合計產(chǎn)生BP的頻率)，則優(yōu)選地，標志物或臨床參數(shù)可以包含在如本文中意圖的測試組中。
[0236]因而，本發(fā)明的某些實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:ECM1，MMRN2, ADAMl2, MCAM,PIGF, QSOXI, IGFALS, C0L6A3, ENG, PRDX2, SPINT1, LNPEP, CRP, LCAT, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA，BP, bmi，且其中所述組含有a)ECMl, MMRN2, ADAMl2, MCAM, PIGF, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) ECMl，MMRN2, BP中任一項、任兩項或所有三項。
[0237]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:MMRN2，ECMl, MCAM, PIGF,ADAMl2, C0L6A3, IGFALS, ENG, LNPEP, PRDX2, QSOXI, SPINT1, CRP, LCAT, ALDOA, MAPRE1/3, BP, bmi。優(yōu)選地，組可以含有a)MMRN2，ECMl, MCAM, PIGF, ADAMl2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)MMRN2，ECMl，MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、或所有四項，或更優(yōu)選c)MMRN2，ECMl, BP中任一項、任兩項或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于在“劃入”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表12B中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表12中個別化的組(對此，表12的欄BB中的數(shù)值等于或大于0.495)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0238]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:PIGF，ADAMl2,ECMl, MMRN2, IGFALS, QSOXl, MCAM, ENG, SPINTI, C0L6A3, PRDX2, LNPEP, LCAT, CRP, ENPP2, MAPRE1/3, BP,bmi。優(yōu)選地，組可以含有a)PIGF, ADAMl2, ECMl, MMRN2, IGFALS, QSOXI, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b) PIGF, ADAMl2，BP中任一項、任兩項、或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于在“排除”測試中預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表12C中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表12中個別化的組(對此,表12的欄BC中的數(shù)值等于或大于0.395)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0239]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、
4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:PIGF，ADAMl2,IGFALS, MMRN2, ECMl, MCAM, QSOXI, LNPEP, LCAT, C0L6A3, PRDX2, CRP, BP,和 bmi。優(yōu)選地，組可以含有 a)PIGF, ADAMl2, IGFALS, MMRN2, ECMl, MCAM, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項或更優(yōu)選b)PIGF，ADAMl2, IGFALS, MMRN2, BP中任一項、任兩項、任三項、任四項或所有五項，或甚至更優(yōu)選地b)PIGF，ADAM12，和BP中任一項、任兩項、或所有三項。此類組可以特別但不限于可用于預測PE，甚至更特別用于在不區(qū)別早產(chǎn)和產(chǎn)期PE的情況下預測PE。還可參見表12D中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表12中個別化的組(對此，表12的欄BA中的數(shù)值大于0.795)。
[0240]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如
3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:MMRN2，ECMl, PIGF, ADAM12，MCAM, C0L6A3, IGFALS, QSOXI, SPINT1, PRDX2, ENG, LNPEP, CRP, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, BP，bmi。優(yōu)選地，組可以含有 a)MMRN2, ECMl, PIGF, ADAMl2, MCAM, C0L6A3, BP, bmi 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或任五項，或更優(yōu)選b)MMRN2，ECMl, PIGF, BP中任一項、任兩項、或所有三項，或更優(yōu)選c)MMRN2。此類組可以特別但不限于可用于預測早產(chǎn)性PE。還可參見表12E中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表12中個別化的組(對此，表12的欄BD中的數(shù)值大于0.895)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0241]本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案提供了特別用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測受試者中的HDP或更特別是PE，更優(yōu)選用于預測受試者中的HDP或特別是PE的測試組，所述測試組包含2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分或由2種或更多種組分，或優(yōu)選3種或更多種組分，諸如優(yōu)選3-6種組分，例如3、4、5或6種組分組成，所述組分之一是TFF3，其它組分選自下組:ADAMl2, MCAM, PIGF, IGFALS, BP。優(yōu)選地，組可以含有 a)ADAM12, MCAM, PIGF, IGFALS, BP 中任一項、任兩項、任三項、任四項、或所有五項。還可參見表12F中的例示性信息。特別優(yōu)選的是如表12中個別化的組(對此，表12的欄BG中的數(shù)值大于0.795)及包含如此個別化組的如本文中定義的測試組。
[0242]目前的組可以基本上貫穿妊娠和/或產(chǎn)后，或者在妊娠的一個或多個部分內(nèi)(例如在妊娠頭三個月、妊娠中三個月和/或妊娠末三個月內(nèi))或產(chǎn)后評估時，或者僅在妊娠內(nèi)或產(chǎn)后的一個或多個相當短的時期內(nèi)(例如約10，8，6，4或2周)評估時展現(xiàn)出其對HDP或PE的診斷、預測、預后和/或監(jiān)測價值。所有此類組在本文中是有用且合適的。
[0243]目前的組可以特別有利地容許在測試時認為健康的受試者中，即在測試時沒有臨床表現(xiàn)的(活動性)HDP或PE的受試者中預測HDP或PE的隨后/后來發(fā)生。有利地，因此目前的組可以特別在妊娠約10-約24周，優(yōu)選妊娠約13-約22周，更優(yōu)選妊娠14-21周，更優(yōu)選妊娠15-20周；諸如妊娠約12-約18周(即15+/-約3周)，優(yōu)選約13-約17周(即15+/-約2周)，優(yōu)選約14-約16周(即15+/-約I周)或更優(yōu)選在約15周時；或諸如約17-約23周(即20+/-約3周)，優(yōu)選妊娠約18-約22周(即20+/-約2周)，優(yōu)選約19-約21周(即20+/-約I周)或更優(yōu)選在約20周時(就人女性妊娠而言)的受試者中評估。優(yōu)選地，此類預測可以指示測試受試者會形成臨床表現(xiàn)HDP或PE的概率、機會或風險，任選還容許預測某個時間段內(nèi)的發(fā)作或妊娠的給定時期或產(chǎn)后的發(fā)作，諸如例如早發(fā)性先兆子癇(即臨床表現(xiàn)〈妊娠34周)對早產(chǎn)性PE (即臨床表現(xiàn)〈妊娠37周)對產(chǎn)期PE (即臨床表現(xiàn)>妊娠37周)。早產(chǎn)性PE診斷通常導致妊娠37周前分娩。
[0244]特別優(yōu)選地，目前的組可以容許在約17-約23周(即20+/-約3周)，優(yōu)選約18-約22周(即20+/-約2周)，優(yōu)選約19-約21周(即20+/-約I周)或更優(yōu)選在妊娠約20周(就人女性妊娠而言)測試的受試者中預測HDP或PE的隨后/后來發(fā)生。
[0245]特別優(yōu)選地，目前的組可以容許在在妊娠約20周(就人女性妊娠而言)測試的受試者中預測HDP或PE的隨后/后來發(fā)生。
[0246]本發(fā)明的又一方面提供了如本文中規(guī)定的任一種測試組用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測HDP或PE，優(yōu)選用于預測HDP或PE，更優(yōu)選用于預測PE的用途。目前的用途可以充分適合作為體外或離體用途，因為它們對自受試者獲得的樣品應用特定的體外或離體加工和分析。
[0247]本發(fā)明的又一方面提供了在受試者中診斷、預測、預后和/或監(jiān)測HDP或PE，優(yōu)選預測HDP或PE，更優(yōu)選預測PE的方法，其包括在所述受試者中測試或評估如本文中規(guī)定的任一種測試組。本方法可以充分適合作用體外或離體用途，因為它們對自受試者獲得的樣品應用特定的體外或離體加工和分析步驟。
[0248]為了在受試者中測試或評估測試組，本發(fā)明且具體是此類方法中收集來自和/或關于受試者的數(shù)據(jù)的檢查階段包括在來自受試者的樣品中測量所述測試組中包含的一種或多種生物標志物的水平(即數(shù)量，量)，并測量所述測試組中包含的參數(shù)或?qū)υ搮?shù)評估。
[0249]因此，使用本文中教導的測試組用于在受試者中診斷、預測和/或預后HDP或PE，優(yōu)選用于預測HDP或PE，更優(yōu)選用于預測PE的方法可以包括以下步驟:(i)在來自受試者的樣品中測量包含在所述測試組中的一種或多種生物標志物的量，并且測量或?qū)Π谑茉囌叩乃鰷y試組中的參數(shù)評分；(ii)比較(i)中測量或評定的一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量或得分與代表HDP或PE的已知診斷、預測和/或預后的參照值；(iii)發(fā)現(xiàn)(i)中測量或評定的一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量或得分與參照值的偏差或無偏差；(iv)將偏差或無偏差的所述發(fā)現(xiàn)歸因于在受試者中HDP或PE的特定的診斷、預測和/或預后?？梢詫κ茉囌咴趦蓚€以上連續(xù)的時間點施行該方法，并且可以比較在所述連續(xù)時間點下各自的結(jié)果，借此確定在所述連續(xù)時間點處在診斷、預測和/或預后HDP或PE之間存在或不存在變化。當這樣應用時，該方法可以在受試者中隨著時間的推移監(jiān)測HDP或PE的診斷、預測和/或預后的變化。
[0250]例如，與表示預測或診斷無HDP或PE (即，健康狀態(tài))或表示對HDP或PE良好預后的參照值相比，來自受試者的樣品中的生物標志物的量和受試者中參數(shù)的測量結(jié)果或得分的偏差可以分別表明該受試者具有或處在患有HDP或PE的風險中，或者可以表明在受試者中對HDP或PE的較差預后(如，例如，PE將惡化或進展到HELLP綜合征或子癇的預后)。在另一個例子中，與表示無HDP或PE預測或診斷或表示對HDP或PE良好預后的參照值不存在偏差可以分別表明受試者不具有或不處于患有HDP或PE的風險中，或者可以表明在受試者中對HDP或PE的良好預后。在又一個例子中，與表示HDP或PE預測或診斷(即疾病狀態(tài))或表示對HDP或PE較差預后的參照值的不存在偏差可以分別表明受試者具有或處于患有HDP或PE的風險中，或者可以表明在受試者中對HDP或PE的較差預后。
[0251]在妊娠期間和/或產(chǎn)后，生物標志物的量和參數(shù)的測量結(jié)果或得分可以變化。為了提高本方法和應用的準確性，在檢查的受試者中，將生物標志物的量和在妊娠或產(chǎn)后的給定時間下測得的或評定的參數(shù)的測量結(jié)果或得分優(yōu)選地與在相同或基本相同的妊娠或產(chǎn)后的時間下建立的參照值進行比較，例如在+/_約3周內(nèi)，優(yōu)選在+/_約2周內(nèi)，更優(yōu)選在+/_約I周內(nèi)，還更優(yōu)選在+/_約0.5周內(nèi)。
[0252]在一個實施方式中，使用如本文中教導的測試組用于監(jiān)測HDP或PE或用于監(jiān)測發(fā)展的HDP或PE的可能性的方法包括以下步驟:(i)在兩個或多個連續(xù)的時間點處在受試者中，在來自受試者的樣品中測量包含在所述測試組中的一種或多種生物標志物的量，并且測量包含在所述測試組中的參數(shù)或?qū)Π谒鰷y試組中的參數(shù)評分；(ii)比較在兩個或多個連續(xù)的時間點下在(i)中測量或評定的一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分；(iii)發(fā)現(xiàn)在所述兩個或多個連續(xù)的時間點之間在(i)中測量或評定的一種或多種生物標志物的量和/或一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分的偏差；(iv)將偏差或無偏差的所述發(fā)現(xiàn)歸因于所述兩個或多個連續(xù)的時間點之間在受試者中HDP或PE的改變、發(fā)展的HDP或PE的可能性的改變。
[0253]還披露了使用本文中教導的測試組來確定受試者是否(如，例如，仍然或不再)需要治療性或預防性(預防性)治療HDP或PE的方法，該方法包括:(i)在受試者中，在來自受試者的樣品中測量包含在所述測試組中的一種或多種生物標志物的量，并且測量包含在所述測試組中的一種或多種參數(shù)或?qū)Π谒鰷y試組中的一種或多種參數(shù)評分；(ii)將在(i)中測量或評定的一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分與代表HDP或PE的已知的診斷、預測和/或預后的參照值比較；(iii)發(fā)現(xiàn)在⑴中的一種或多種生物標志物的量和/或測量或評定的一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分與參照值的偏差；(iv)從所述發(fā)現(xiàn)中推斷存在或不存在治療性或預防性治療HDP或PE的需要。
[0254]當該方法能夠得出結(jié)論:受試者具有或處于患有HDP或PE的風險或具有對HDP或PE的較差預后時，可以特別指定治療。例如，收治時或在留在醫(yī)療保健中心期間的患有HDP或PE的患者可以如本文教導的測試以判斷繼續(xù)治療所述HDP或PE的必要性，并且當不再需要或僅在給定的有限程度上需要這樣的治療時，則可以出院。
[0255]HDP或PE的示例性治療性和預防性治療尤其包括抗高血壓治療(尤其使用beta-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管舒張劑和/或DOPA脫羧酶抑制劑，如例如甲基多巴(methyldopa)、拉貝洛爾(Iabetalol)、醋丁洛爾(acebutolol)、美托洛爾(metoprolol)、口引哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、硝苯地平(nifedipine)、伊拉地平(isradipine)和 / 或肼屈嗪(hydralazine)、MgSO4 治療和 / 或阿司匹林(aspirin)(參見，例如 Bujold 等，Obstet Gynecol 2010，vol.116，402-14)、流產(chǎn)、和如通過引產(chǎn)(labourinduct1n)或剖腹產(chǎn)的分娩。
[0256]在又一個方面，本發(fā)明涉及系統(tǒng)，其包含:
[0257]-計算機數(shù)據(jù)儲存庫，其包含如本文中定義的測試組中包含的生物標志物的量的參照值和(在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中)所述一種或多種臨床參數(shù)的測量或得分的參照值，所述參照值代表HDP或PE的已知診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE的預測；和
[0258]-計算機系統(tǒng)，其編程為訪問數(shù)據(jù)存儲庫并且與關于來自受試者的樣品中測試組中包含的生物標志物的量的和(在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中)關于受試者中所述一種或多種臨床參數(shù)的測量或得分的信息組合使用來自數(shù)據(jù)存儲卡的信息以在受試者中進行HDP或PE的診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE的預測。
[0259]本發(fā)明的相關實施方案關注在受試者中進行HDP或PE的診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE預測的方法，其包括:
[0260](i)接收數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)代表來自受試者的樣品中如本文中定義的測試組中包含的生物標志物的量的數(shù)值，和在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中，關于受試者中所述一項或多項臨床參數(shù)的測量或得分；
[0261](ii)訪問計算機上的數(shù)據(jù)存儲庫，所述數(shù)據(jù)存儲庫包含測試組中包含的生物標志物的量的和在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中所述一項或多項臨床參數(shù)的測量或得分的參照值，所述參照值代表HDP或PE的已知診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE預測；并
[0262](iii)比較如(i)中接收的數(shù)據(jù)與計算機上數(shù)據(jù)存儲庫中的參照值，由此在受試者中進行HDP或PE的診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE預測。
[0263]在某些實施方案中，計算機執(zhí)行例如鑒于所述診斷、預測和/或預后由臨床醫(yī)生做出的應當采取哪種行動的決定。在某些實施方案中，計算機報告要采取的行動(即測試其電子報告)，優(yōu)選基本上實時。
[0264]在某些實施方案中，可以基于歸因于受試者的樣品中測量的每個特定生物標志物水平的0-1的個別得分的總和來開發(fā)算法。然后，若所述總和達到某個閾值，則可以預測HDP或PE。在一些情況中，可以調(diào)節(jié)每個個別生物標志物得分的權(quán)重以改善算法的性能。
[0265]在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在需要所述治療的受試者中治療HDP或PE，優(yōu)選PE的方法，所述方法包括下列步驟:
[0266](i)測量來自受試者的樣品中如本文中定義的測試組中包含的生物標志物的量，并且在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中，測量受試者中的所述一項或多項臨床參數(shù)或?qū)λ鲆豁椈蚨囗椗R床參數(shù)評分；
[0267](ii)比較如⑴中測量的生物標志物的量和在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中如(i)中測量的所述一項或多項參數(shù)的測量或得分與測試組中包含的生物標志物的量的和在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況中所述一項或多項參數(shù)的測量或得分的參照值，所述參照值代表HDP或PE的已知診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE的預測；
[0268](iii)發(fā)現(xiàn)如⑴中測量的生物標志物的量和在測試組包含一項或多項臨床參數(shù)的情況下如(i)中測量的所述一項或多項參數(shù)的測量或得分與參照值的偏差或無偏差；
[0269](iv)將偏差或無偏差的所述發(fā)現(xiàn)歸因于受試者中HDP或PE的特定診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE的預測；
[0270](V)從受試者中HDP或PE的所述特定診斷、預測和/或預后，優(yōu)選HDP或PE的預測，更優(yōu)選PE的預測推斷受試者中對HDP或PE，優(yōu)選PE的治療性或預防性處理的需要的存在或缺乏；并且
[0271](vi)在受試者需要所述處理時，使受試者經(jīng)受HDP或PE，優(yōu)選PE的治療性或預防性處理,諸如例如在受試者需要所述處理時施用治療或預防有效量的能夠治療HDP或PE,優(yōu)選PE的活性藥物成分；
[0272](vi’ )或者，受試者可以在醫(yī)院或在家經(jīng)受緊密監(jiān)測和活動限制以降低嬰兒早期(早產(chǎn))分娩的風險。在所述事件中，可以對受試者施用某些妊娠延長藥物，或者可以施用皮質(zhì)類固醇以加速嬰兒的肺發(fā)育；
[0273](vi”)又或者，或者若嬰兒充分處于分娩期結(jié)束，可以誘導嬰兒的早期分娩，或者可以通過剖腹產(chǎn)分娩嬰兒，以降低牽涉母親高血壓的風險；
[0274](vi”’ )再或者，或者若母親的生命處于太高風險，可以考慮流產(chǎn)以保護母親的生命O
[0275]HDP或PE的例示性治療性和預防性處理特別涵蓋抗高血壓治療(特別使用beta-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管擴張劑和/或DOPA脫羧酶抑制劑，諸如例如甲基多巴、拉貝洛爾(Iabetalol)、醋丁洛爾(acebutolo)、美托洛爾(metoprolol)、卩引哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、硝苯地平(nifedipine)、伊拉地平(isradipine)和/或肼屈嗪(hydralazine)、MgSO4治療和/或阿司匹林(參見例如Bujold等,ObstetGynecol 2010, vol.116，402-14))、流體攝取的調(diào)節(jié)、流產(chǎn)、和分娩，諸如通過分娩誘導或剖腹產(chǎn)。
[0276]在前述用途和方法中，優(yōu)選地，可以在妊娠20+/-約3周，更優(yōu)選妊娠20+/-約2周，甚至更優(yōu)選妊娠20+/-約I周或仍更優(yōu)選妊娠約20周時測試或評估如本文中定義的測試組。特別優(yōu)選地，在此類時間時的測試容許預測受試者中HDP或PE后期形成(的風險)。
[0277]在一些實施方案中，可以為了在不區(qū)別早產(chǎn)性和產(chǎn)期PE的情況下預測先兆子癇而實施前述用途和方法。
[0278]在其它實施方案中，可以特別為了預測早產(chǎn)性先兆子癇而實施前述用途和方法。
[0279]在又一些實施方案中，可以特別為了預測早產(chǎn)性先兆子癇而實施前述用途和方法。
[0280]在一些實施方案中，可以為了預測早發(fā)性和/或遲發(fā)性先兆子癇，即為了僅預測早發(fā)性先兆子癇，為了僅預測遲發(fā)性先兆子癇，或者為了預測早發(fā)性和遲發(fā)性先兆子癇兩者(例如為了預測早發(fā)性PE和遲發(fā)性PE中每種，或者為了在不區(qū)別早發(fā)性或遲發(fā)性的情況下預測PE)而實施前述用途和方法。
[0281]在一些優(yōu)選的實施方案中，可以為了預測早發(fā)性和遲發(fā)性先兆子癇，即在妊娠過程期間或產(chǎn)后的PE形成而實施如本文中教導的用途和方法。還優(yōu)選的是，可以為了預測早期先兆子癇，即妊娠34周前的先兆子癇形成而實施如本文中教導的用途和方法。
[0282]如上文記錄的，PE可以與胎兒并發(fā)癥，諸如宮內(nèi)生長遲緩(IUGR)和小于孕齡(SGA)有關。此外，似乎懷疑這些狀況間牽涉共同病理學途徑的生物學關系。
[0283]因此，在一些實施方案中，可以為了預測不伴有IUGR/SGA的先兆子癇(即沒有IUGR/SGA的PE)而實施前述用途和方法。
[0284]在某些其它實施方案中，可以為了預測伴有IUGR/SGA的先兆子癇(即具有IUGR/SGA的PE)而實施前述用途和方法。
[0285]在又一些實施方案中，可以涵蓋前述用途和方法用于預測沒有先兆子癇的IUGR/SGA。
[0286]在某些實施方案中，可以指示如本文中教導的組用于預測PE的“劃入”測試，如說明書中別處定義的。此類測試可以鑒定“高風險”群體，其會適合于較高的護理水平，較頻繁的訪視，隨訪測試/監(jiān)測。此類劃入測試針對限制假陽性治療安排(false positivereferrals)及由此健康護理成本和優(yōu)選富集早產(chǎn)性先兆子癇病例。優(yōu)選的測試標準是按照先兆子癇病例最多有4個假陽性治療安排(PPV ^ 20% )并且如此鑒定的“高風險”組含有所有未來先兆子癇病例的至少50% (靈敏性> 50% )的。
[0287]在某些實施方案中，可以指示如本文中教導的組用于預測PE的“排除”測試，如說明書中別處定義的。此類測試可以鑒定“低風險”群體，其會適合于較低的護理水平和較低頻率的訪視。此類排除測試針對限制假陰性治療安排，使得實際上沒有未來的早產(chǎn)性先兆子癇病例被鑒定為“低風險”。優(yōu)選的測試標準是每99個對照最多I個假陰性病例治療安排(NPV ^99%)并且“低風險”組含有所有真正低風險的至少40% (特異性彡40% )的。
[0288]本文中公開的測試組、方法和用途可以特別可用于已知或懷疑有形成HDP或PE的風險，例如具有HDP或PE的一項或多項風險因素的受試者。不受限制，與HDP和優(yōu)選PE有關的風險因素包括未經(jīng)產(chǎn)(nulliparity)、多胎妊娠(multiple gestat1n)、延長的妊娠間時間間隔、HDP或PE的先驗妊娠或家族史中的HDP或PE史、年齡極值(〈20歲和>40歲)、肥胖、慢性高血壓、高血壓史、慢性腎病、偏頭痛、頭痛、(妊娠)糖尿病、糖尿病史、多囊卵巢綜合征、自身免疫性病癥諸如狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、結(jié)節(jié)病或MS、血管或結(jié)締組織疾病、維生素D不足、抗磷脂抗體綜合征或遺傳性血栓形成傾向(inherited thrombophilia)、其先前配偶具有HDP或PE的男性配偶、胎兒水腫(hydrops fetalis)和原因不明性胎兒宮內(nèi)生長限制(unexplained foetal intrauterine growth restrict1n) ?
[0289]在一個實施方案中，可以將目前的測試組、方法和用途執(zhí)行或與測定受試者中HDP或PE的一種或多種風險因素的存在或缺乏和/或水平組合。舉例而言，可以包括風險因素作為組中的組分。
[0290]在通用臨床實踐中，認為肥胖受試者(妊娠前或妊娠頭三個月中BMI ^ 30)有許多妊娠并發(fā)癥的風險，包括例如妊娠糖尿病、先兆子癇，等等，因此已經(jīng)經(jīng)受增加的產(chǎn)前護理(NHS Nat1nal Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) clinicalguideline 62: Antenatal Care - Routine Care for the Healthy Pregnant woman, March2008)。因此，在某些優(yōu)選的實施方案中，如本文中教導的組可以在非肥胖受試者(BMK30)中，更優(yōu)選在未經(jīng)產(chǎn)的非肥胖女性中使用。在其它實施方案中，如本文中教導的組可以在肥胖受試者(BMI ^ 30)中使用。
[0291]未經(jīng)產(chǎn)在某些優(yōu)選的實施方案中，如本文中教導的組可以在未經(jīng)產(chǎn)的受試者中使用。
[0292]目前的測試組、方法和用途還可以受益于進一步執(zhí)行或與評估相應疾病和狀況相關的一種或多種其它生物標志物和/或臨床參數(shù)組合。
[0293]舉例而言而非限制，可用于評估HDP或PE的其它生物標志物包括可溶性fms樣酪氨酸激酶-l(sFlt-l，sVEGFR-l)(Maynard等2003，J Clin Invest 111 (5):649-58)、和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) (Poll1tti 等 2003 ；0bstet Gynecol 101:1266-74)、和 ProteogenixInc.的 TO2009/097584A1 和 Auckland Uniservices Ltd.的 TO2009/108073A1 (通過提及并入本文)中公開的生物標志物。舉例而言，可以包括此類其它生物標志物作為組中的組分。
[0294]在特別優(yōu)選的實施方案中，可以考慮測量s-Flt-Ι水平，并且可以特別有利的是與測量PIGF水平組合，從而獲得s-Fltl/PIGF比率。舉例而言，可以包括s-Fltl或s-Fltl/PIGF比率作為組中的組分。
[0295]用于懷孕女性受試者的其它有用臨床參數(shù)可以包括但不限于種族、吸煙狀態(tài)(尤其在15周訪視時)，等等。特別感興趣的一個別的臨床參數(shù)可以是參數(shù)代謝綜合征的得分。狀況代謝綜合征是本身已知的(參見例如Alberti等DiabeticMedicine, 2006, vol.23，469 - 480)，并且依照本領域建立的定義和方法診斷為具有代謝綜合征的任何受試者會評分為例如在如本文中意圖的參數(shù)代謝綜合征方面“I”或“是”或“陽性”。在優(yōu)選的實施方案中，在她滿足下列4種狀況的至少2種時，受試者可以說成代謝綜合征陽性(例如得分=“I”或“是”或“陽性”):1)BMI> = 30, 2)bb_trig>l.7 (mmol/L)(參數(shù)“bb_trig”表示甘油三酯水平，例如在實驗部分中，此參數(shù)可以表示如受試者獲得且在 SCOPE B1bank 中存儲的甘油三酯水平)，3) bb_hdl〈l.29(mmol/L)和 4) lst_vst_sbp_2nd>130 (mm Hg)或lst_vst_dbp_2nd>85 (mm Hg)。參數(shù)代謝綜合征的潛在替代或代替可以是15周時的腰圍(如本文中公開的組中使用的waist)，其是軀干性肥胖的評估(Lancet, 366，1059-1062)。舉例而言，可以包括此類臨床參數(shù)作為組中的組分。
[0296]優(yōu)選地，如本文中教導的任一種測試組、方法或用途可以容許期望結(jié)果，諸如在期望患者群體中預測PE，預測早產(chǎn)性PE或預測產(chǎn)期PE的至少50%，至少60%，至少70%或至少80%，例如彡85%或彡90%或彡95%，例如約80% -100%或約85% -95%靈敏性和/或特異性(優(yōu)選地，靈敏性和特異性)。
[0297]優(yōu)選地，如本文中教導的任一種測試組、方法或用途可以容許期望結(jié)果，諸如在期望患者群體中預測PE，預測早產(chǎn)性PE或預測產(chǎn)期PE的等于或大于0.750，更優(yōu)選等于或大于0.775，甚至更優(yōu)選地等于或大于0.800，還更優(yōu)選等于或大于0.850,且最優(yōu)選等于或大于0.900的AUC值。
[0298]貫穿本說明書提及“疾病和/或狀況”涵蓋如本文中公開的任何此類疾病和狀況，只要與特定敘述的背景一致，更具體但不限于包括妊娠期高血壓病癥(HDP)和優(yōu)選先兆子癇(PE)。
[0299]可以將目前的測試組、方法和用途應用于尚未診斷為具有相應的疾病和狀況(例如預防性篩選)或已經(jīng)診斷為具有疾病和狀況，或者懷疑具有疾病和狀況(例如展現(xiàn)一種或多種特征性體征和/或狀況)，或者有風險形成疾病和狀(例如遺傳素因；存在一種或多種發(fā)育、環(huán)境或行為風險因素)的受試者。還可以使用測試組、方法和用途檢測疾病和病癥的進展或嚴重性的各個階段。還可以使用測試組、方法和用途檢測疾病和狀況對預防性或治療性處理或其它干預的響應。此外，可以使用測試組、方法和用途來幫助醫(yī)學從業(yè)人員判斷惡化、維持現(xiàn)狀(status-quo)、部分恢復、或受試者從疾病和狀況的完全恢復，導致進一步治療或觀察或患者從醫(yī)學護理中心出院。還有，可以采用如本文中教導的測試組、方法和用途以進行群體篩選，諸如例如在一般群體中或在基于一種或多種標準(年齡、血統(tǒng)、職業(yè)、相應疾病和狀況的風險因素的存在或缺乏，等等)分層的群體中篩選。
[0300]可以分開獨立地評價本測試組中一種或多種生物標志物和一種或多種參數(shù)的各自的數(shù)量、測量結(jié)果或得分，即，各自與其相應的參照值對比。更有利地，對于一種或多種生物標志物和一種或多種參數(shù)的數(shù)量、測量結(jié)果或得分可以用來建立生物標志物-和-參數(shù)曲線，該曲線可以與相應的多參數(shù)參照值適當?shù)貙Ρ?。在又一個可替代的方案中，可以通過適當?shù)臋?quán)重因子(weighing factor)調(diào)節(jié)一種或多種生物標志物和參數(shù)的數(shù)量、測量結(jié)果或得分并加和以產(chǎn)生一個單一值，隨后可以將該單一值與從而得到的相應的參照值適當?shù)貙Ρ取斃斫獾氖沁@種權(quán)重因子可能取決于用于量化生物標志物和測量結(jié)果或參數(shù)評分的方法學，并且對于特定的實驗裝置可以是確定的，并且包含在適用于診斷、預測和/或預后如本文中教導的疾病和病癥的模型中?？梢允褂枚喾N方法，如載體向量機(supportvector machine)、貝葉斯分類器、邏輯回歸等用于建立該類模型(Cruz等Applicat1ns ofMachine Learning in Cancer Predict1n and Prognosis.Cancer Informatics 2007 ；2 ；59-77)o
[0301]根據(jù)包含生物標志物和/或臨床參數(shù)的其它測試組之前采用的已知的步驟可以建立本文中使用的參考值?？梢砸嗷蛟谌绫疚闹薪虒У姆椒ê陀猛局畠?nèi)(即組成步驟)亦或之外(即沒有組成步驟)可以建立參考值。因此，本文中教導的任何一種方法或用途都可能包括建立必要的參考值的步驟。
[0302]因此，還提供了用于建立如本文中教導的測試組的參考值的方法，所述參考值代表:
[0303](a)預測或診斷不存在本文中教導的疾病或病癥或它們的良好預后，或者
[0304](b)預測或診斷本文中教導的疾病或病癥或它們的較差預后，
[0305]包括:
[0306](i)在來自以下受試者的樣品中測量包含在所述測試組中的一種或多種生物標志物的量，并且在以下受試者中測量或?qū)Π谒鰷y試組中的參數(shù)評分:
[0307](ia)沒有患有相應疾病或病癥的或沒有處于患有該類疾病或病癥的風險中的或?qū)υ擃惣膊』虿“Y具有良好預后的一個或多個受試者，或
[0308](ib)患有相應疾病或病癥的或處于患有該類疾病或病癥的風險中的或?qū)υ擃惣膊』虿“Y具有較差預后的一個或多個受試者，和
[0309](iia)從如在(ia)中測量的一種或多種生物標志物的量和參數(shù)的測量結(jié)果或得分建立代表預測或診斷不存在相應疾病或病癥或由此代表良好預后的參考值，或
[0310](iib)由在(ib)中測量的生物標志物的量和參數(shù)的測量結(jié)果或得分建立表示相應疾病或病癥的預測或診斷或由此表示較差預后的參考值。
[0311]進一步提供了用于在受試者中建立用于本文教導的測試組的基線參考值的方法，包括(i)在來自受試者的樣品中測量包含在所述測試組中的一個或多個生物標志物的量，并且當受試者未患有本文中教導的疾病或病癥時，在一個或多個時間點，在受試者中測量或?qū)Π谒鰷y試組中的參數(shù)評分，和(ii)將如在(i)中測量的一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分建立為受試者的范圍或平均參考值，其是所述受試者的基線參考值。
[0312]測量選項可以通過如本領域中已知的任何合適的技術(shù)測量一種或多種生物標志物的量。
[0313]例如，可以采用能夠特異性結(jié)合到相應的生物標志物的結(jié)合劑。結(jié)合劑尤其可以是抗體、適體、光適體、蛋白質(zhì)、肽、擬肽(peptidomimetic)或小分子。例如，可以采用免疫檢測技術(shù)或質(zhì)譜分析法或色譜法、或所述方法的組合。
[0314]在如本文中教導的方法的優(yōu)選實施方案中，使用免疫測定技術(shù)，在優(yōu)選但非限制性的例子中，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、放射性免疫測定法(RIA)、或ELISP0T技術(shù)，優(yōu)選使用ELISA測量如本文中教導的任一種或多種標志物的量。
[0315]在如本文中教導的方法的優(yōu)選實施方案中，使用能夠特異性結(jié)合相應的標志物的結(jié)合劑，在優(yōu)選但非限制性的例子中，使用適體、抗體、光適體、蛋白質(zhì)、肽、擬肽、或小分子，優(yōu)選使用適體或抗體，更優(yōu)選使用抗體測量如本文中教導的任一種或多種標志物的量。
[0316]進一步披露了試劑盒，特別是用于在受試者中診斷、預測、預后和/或監(jiān)測如本文中教導的疾病或病癥的試劑盒，試劑盒包括(i)用于測量包含在如本文中教導的測試組中的一種或多種生物標志物的手段，特別是在來自受試者的樣品中，(ii)可選地用于測量或?qū)Π跍y試組中的一個或多個參數(shù)評分的手段(然而，可以使用與試劑盒不同的裝置獨立地測量所述一個或多個參數(shù))，特別是在受試者中，和(iii)可選地并優(yōu)選地用于測試組的參考值或用于建立所述參考值的手段，其中所述參考值代表各種疾病或病癥的已知的診斷、預測和/或預后。
[0317]在本試劑盒中用于測量一種或多種生物標志物的量的手段可以分別包括能夠特異性結(jié)合到所述一種或多種生物標志物的一種或多種結(jié)合劑。結(jié)合劑特別可以是抗體、適體、光適體、蛋白質(zhì)、肽、擬肽分子或小分子。美國語言，優(yōu)選地，目前的試劑盒包含一種或多種能夠特異性結(jié)合如本文中教導的所述一種或多種標志物的結(jié)合劑，諸如一種或多種適體、抗體、光適體、蛋白質(zhì)、肽、擬肽或小分子，優(yōu)選能夠結(jié)合如本文中教導的一種或多種標志物的一種或多種適體或抗體，更優(yōu)選一種或多種適體?？梢詫⒔Y(jié)合劑有利地固定在固相或載體上。本試劑盒可以采用免疫檢測技術(shù)或質(zhì)譜分析技術(shù)或色譜技術(shù)、或所述技術(shù)的組合，美國語言地，目前的試劑盒采用免疫測定技術(shù)，在優(yōu)選但非限制的例子中，酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)、放射性免疫測定法(RIA)、或ELISP0T技術(shù)，優(yōu)選使用ELISA。因此，用于測量標志物量的手段可以是免疫測定法，例如采用一種或多種抗體和/或適體的免疫測定法，例如ELISA、RIA、或ELISP0T測定法。
[0318]因此還披露了試劑盒，特別是用于在受試者中診斷、預測、預后和/或監(jiān)測本文中教導的疾病或病癥的試劑盒，試劑盒包括:(i)能夠特異性結(jié)合到包含在本文中教導的測試組中的一種或多種生物標志物的一種或多種結(jié)合劑，特別是在來自受試者的樣品中，(ii)優(yōu)選地，所述一種或多種生物標志物的已知的量或濃度(例如，用于用作對照、標準物和/或校準物)，(iii)可選地用于測量或?qū)Π跍y試組中的參數(shù)評分的手段，尤其是在受試者中(然而，可以使用與試劑盒不同的裝置獨立地確定所述參數(shù))，(iv)可選地并優(yōu)選地用于測試組的參考值或用于建立所述參考值的裝置，其中，所述參考值表示相應疾病或病癥的已知的診斷、預測和/或預后。如該說明書的其它地方教導的，可以適當?shù)貥擞浽?br> (i)和/或(ii)下的所述組成。
[0319]進一步披露了本文中描述的任何一種試劑盒用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測本文中教導的疾病或病癥的用途。
[0320]還披露了可用于測量包含在本文中教導的測試組中的一種或多種生物標志物的試劑和工具。因此，披露了包括包含在在本文中教導的測試組中的生物標志物的蛋白質(zhì)、多肽或肽陣列或微陣列。還披露了包含能夠特異性結(jié)合至包含在本文中教導的，測試組中的生物標志物的一種或多種結(jié)合劑的結(jié)合劑陣列(binding agent array)或微陣列，優(yōu)選已知量的或濃度的所述結(jié)合劑。
[0321]床邊設備還披露了構(gòu)造為便攜式設備，如例如床邊設備的如上文教導的試劑盒，用于在家里或臨床環(huán)境中使用。
[0322]因而相關方面提供了在來自受試者的樣品中能夠測量包含在如本文教導的測試組中的生物標志物的量的便攜式測量設備，包括(i)用于從受試者中獲得樣品的手段，
(ii)用于在所述樣品中測量包含在測試組中的一種或多種生物標志物的量的手段，和
(iii)用于將樣品中所述一種或多種生物標志物的量可視化的手段。測試設備可以可選地進一步包括(iv)用于在受試者中測量或?qū)Π跍y試組中的參數(shù)評分的手段(然而，可以使用與該試劑盒不同的手段獨立地確定所述參數(shù))，和/或(V)用于可視化受試者中所述參數(shù)的測量結(jié)果或得分的手段。在一個實施方式中，部分(ii)和(iii)的手段可以是相同的。在一個實施方式中，部分(iii)和(V)的手段可以是相同的。
[0323]在一個實施方式中，所述可視化裝置能夠指示受試者中一種或多種生物標志物的量和一種或多種參數(shù)的測量結(jié)果或得分是否偏離本文中教導的某一參考值或基線值。因此，便攜式測試設備還可以適當?shù)匕ㄋ鰠⒖贾祷蚧€值或用于建立其的裝置。
[0324]在以下部分和所附權(quán)利要求中描述了本發(fā)明的以上和進一步的方面和優(yōu)選實施方式。將所附權(quán)利要求的主題由此具體地并入本說明書中。
[0325]附圖簡述
[0326]圖1表示三種人胎盤生長因子同等型的氨基酸序列比對:P49763_2(SEQ IDN0:30)，P49763-1(SEQ ID NO:31)和 P49763-3(SEQ ID NO:32)。
[0327]發(fā)明詳述
[0328]如本文中使用的，除非上下另外明確指出，否則“一個”、“一種”、和“該”的單數(shù)形式包括單數(shù)和復數(shù)指稱。
[0329]本文中所使用的術(shù)語“包含”、“包括”和“由……組成”與“包括”、或“含有”是同義的，并且是包容性的或開放式的而并不排除另外的、未列舉的成員、要素或方法步驟。該術(shù)語還涵蓋“由.....組成”和“基本上由…組成”。
[0330]由端點列舉的數(shù)值范圍包括在相應范圍內(nèi)的全部數(shù)和分數(shù)及列舉的端點。
[0331]當提及可測量值如參數(shù)、量、持續(xù)時間等時，本文中所使用的術(shù)語“約”是指包括給定值的變化和從給定值開始的變化，尤其是+/-10%或更小，優(yōu)選+/-5%或更小，更優(yōu)選+/-1 %或更小，和還更優(yōu)選+/-0.1%或更小的給定值的變化和從給定值開始的變化，只要在所披露的發(fā)明中這樣的變化適合于進行。應當理解的是，還特別并優(yōu)選地披露了修飾語“約”指的數(shù)值本身。
[0332]而術(shù)語“一個或多個”，如一組成員中的一個或多個成員，是本身明確的，通過進一步列舉，該術(shù)語特別包括提及所述成員的任何一個，或所述成員的任何兩個或更多個，如，例如，所述成員任何的彡3，彡4，彡5，彡6或彡7等，并且上達至全部的所述成員。
[0333]在本說明書中引用的全部文獻通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。
[0334]除非另有規(guī)定，否則在披露本發(fā)明時所使用的全部術(shù)語，包括技術(shù)和科學術(shù)語，具有由本發(fā)明所屬領域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。通過進一步的指導，可以包括術(shù)語定義以更好地理解本發(fā)明的教導。
[0335]發(fā)明人確定了包含在診斷、預后、預測和/或監(jiān)測妊娠性高血壓疾病(HDP)、并且尤其是先兆子癇(PE)中有用的生物標志物和臨床參數(shù)的測試組。
[0336]本文中使用的術(shù)語“組”(panel)或“測試組”廣泛地指生物標志物和/或參數(shù)的組合、集合或分組，特別是當在受試者中測試或評價這樣的組的情況下，組是關于受試者的狀況、疾病或病癥的預測性的和/或提供信息的。在沒有限制的情況下，本文中預期的組可以包含3至10種之間的，優(yōu)選地4至8種之間的，更優(yōu)選5或6種生物標志物和參數(shù)或由3至10種之間的，優(yōu)選地4至8種之間的，更優(yōu)選5或6種生物標志物和參數(shù)組成。
[0337]“生物標志物”在本領域中術(shù)語“生物標志物”是普遍的并且可以廣泛地表示生物分子和/或其可檢測部分，相對于受試者的表型和/或基因型的一個或多個方面，如例如，相對于受試者關于給定疾病或病癥的狀態(tài)，在受試者中其定性和/或定量評估，單獨地或與其它數(shù)據(jù)結(jié)合，是預測或信息性的(例如，預測、診斷和/或預后性的)。特別地，如本文中預期的生物標志物可以是基于代謝物、RNA(特別是mRNA)、肽、多肽和/或蛋白質(zhì)的，優(yōu)選基于肽、多肽和/或蛋白質(zhì)的。
[0338]“參數(shù)”在本領域中術(shù)語“參數(shù)”或“臨床參數(shù)”是廣泛的，并且可以廣泛地表示與從可以與受試者的疾病或病癥有關的臨床環(huán)境中得到的與受試者有關的信息。特別地，參數(shù)可以包括非樣品和/或非分析物信息。通過說明的方法，醫(yī)療實踐中常見的臨床參數(shù)可以特別包括受試者的基本特征，如，例如年齡、性別、體重、身高、BMl、體型、種族；生物物理學的參數(shù)(例如舒張壓、收縮壓、心率)；圖像信息(例如MRI);既往病史(例如受試者或其親戚的醫(yī)學史)；環(huán)境因素等。
[0339]本文中預期的，血壓的測量結(jié)果可以指任何相關的血壓參數(shù)，如但不限于第一次測量或第二次測量、舒張壓、收縮壓和/或平均動脈壓。平均動脈壓(MAP)可以是優(yōu)選的，諸如15周訪視時的MAP或20周訪視時的MAP。對于15+/-2或I周，從第二次測量血壓起計算的15周訪視時的平均動脈壓(以后為“l(fā)st_vst_map_2nd〃)在測試組中可以是優(yōu)選的。對于20+/-2或I周，從第一次測量血壓起計算的20周訪視時的平均動脈壓(以后為“2nd_vst_map_lst〃)在測試組中可以是優(yōu)選的。此外，血壓測量可以涵蓋參數(shù)“l(fā)st_vst_dbp_2nd”，即15周訪視時如第二次測量獲得的舒張壓，“l(fā)st_vst_sbp_2nd”，即15周訪視時如第二次測量獲得的收縮壓和/或“2nd_Vst_map_2nd〃，即20周訪視時從第二次測量血壓計算的平均動脈壓。任一個或多個血壓參數(shù)lst_vst_dbp_2nd, Ist_vst_sbp_2nd, lst_vst_map_2nd,和2nd_vst_map_2nd的測量可以特別可用于屬于本發(fā)明的組。血壓測量可以是縮寫的BP。妊娠15周時的血壓測量可以是縮寫的BP15，而妊娠20周時的血壓測量可以是縮寫的BP20。產(chǎn)期BP涵蓋BP15和BP20。
[0340]妊娠期高血壓病癥(HDP)包括在妊娠期間和/或產(chǎn)后(例如，上達至產(chǎn)后12周)與高血壓有關的疾病和病癥的異質(zhì)集合。
[0341]HDP可以方便地分類如下:
[0342]1.由妊娠誘導的高血壓
[0343]a.沒有蛋白尿或(全身性)水腫
[0344]b.有蛋白尿或(全身性)水腫(即，先兆子癇)
[0345]1.輕度
[0346]i1.重度
[0347]c.子癇
[0348]I1.并發(fā)高血壓(慢性高血壓)
[0349]II1.由妊娠惡化的高血壓(妊娠加重高血壓)
[0350]a.并發(fā)先兆子癇
[0351]b.并發(fā)子癇
[0352]最近的研究可以不再將PE分類為輕度或嚴重的，而是可以基于妊娠時間來確定PE組，優(yōu)選地:a.早發(fā)性(即，臨床表現(xiàn)〈妊娠34周);b.早產(chǎn)性(即，臨床表現(xiàn)〈妊娠37周，如例如妊娠>34周且〈37周)；c.產(chǎn)期(term)(即，臨床表現(xiàn)彡妊娠37周)。
[0353]如果孕產(chǎn)婦或胎兒癥狀、體征或測試結(jié)果有必要這樣，可以另外將HH)分為預先存在的或妊娠的，可選地向任何類型添加“具有先兆子癇”。
[0354]可以方便地將妊娠期非蛋白尿高血壓定義為在兩個分開的相隔4小時以上的場合，例如，相隔約4小時至約168小時測得的收縮壓BP彡140mmHg和/或舒張壓BP彡90mmHg的血壓。當在妊娠前測得或在妊娠20周前測得高血壓時，其可以通常表示這樣的高血壓為慢性高血壓。當妊娠20周以后在先前血壓正常的婦女中測得高血壓時，可以表示這樣的高血壓為妊娠引起的高血壓。通常，妊娠引起的高血壓將在產(chǎn)后12周內(nèi)消退。當測得至少140/90mmHg的血壓但并不持續(xù)6小時以上時,可以表示這樣的高血壓為短暫性高血壓。
[0355]妊娠期蛋白尿高血壓可以如在前面段落中加以定義的，進一步伴隨有在24小時尿液采集中的> 300mg的總蛋白。
[0356]HDP還涵蓋本領域中通常表示為妊娠高血壓、輕度先兆子癇、妊娠引起的高血壓、妊娠特異性高血壓、妊娠性毒血癥等的疾病和病癥。
[0357]在本領域中術(shù)語“孕齡”、“妊娠齡”和類似術(shù)語是普遍的并且通常表示如從女性的最后一次月經(jīng)期的第I天的以周數(shù)測得的時間。正常妊娠的人類妊娠是在約38至42周之間，優(yōu)選約40周。
[0358]“先兆子癇” (PE或先兆子癇(pre-eclampsia))通常表示妊娠相關的疾病或病癥，其特征為伴隨蛋白尿或水腫或兩者均有的高血壓。PE還可以伴隨腎小球機能失調(diào)、腦水腫、肝水腫、凝血功能異常和/或其它并發(fā)癥。
[0359]PE可以方便地定義為以下體征和癥狀的一些組合:
[0360](I)在妊娠20周以后，收縮壓(BP)彡HOmmHg和/或舒張壓BP彡90mmHg (通常在相隔4小時以上的兩個場合測得，例如，相隔約4至約168小時)，
[0361](2)在妊娠20周以后，新發(fā)作蛋白尿(1+通過基于尿分析法的浸潰片，在24小時尿液采集的> 300mg的蛋白，或具有> 0.3的蛋白/肌酸酐比值單隨機尿樣)，和
[0362](3)到產(chǎn)后12周時聞血壓和蛋白尿的消退，
[0363]諸如特別是高血壓和蛋白尿的組合。
[0364]可以方便地將嚴重PE定義為:
[0365](I)收縮壓BP彡160mmHg或舒張壓BP彡I1mmHg (通常在相隔4小時以上的兩個場合測得，例如，相隔約4至約168小時)或
[0366](2)蛋白尿，其特征在于在24小時的尿樣收集中> 3.5g的測量或由浸潰片得到的具有至少3+蛋白的兩個隨機尿試樣。
[0367]在PE中，高血壓和蛋白尿通常在彼此的7天內(nèi)發(fā)生。在嚴重PE中，重度高血壓、重度蛋白尿或HELLP綜合征(溶血、升高的肝酶、低血小板)或子癇可以同時發(fā)生或每次僅一種癥狀。
[0368]偶然地，嚴重的PE可以導致癲癇的發(fā)展，即導致子癇。子癇還可以包括對許多器官或組織如肝臟(例如，肝細胞損害、門靜脈周性壞死)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如，腦水腫和腦出血)的功能障礙或損害。
[0369]因此，HDP還包括在本領域中通常表示為PE的疾病和病癥，尤其包括輕度PE、重度PE和伴隨其它并發(fā)癥的PE、子癇和HELLP綜合征，等等。
[0370]術(shù)語“早產(chǎn)性先兆子癇”特別表示在妊娠37周前(〈37周)保證嬰兒分娩的先兆子癇。
[0371]“診斷、預測、預后”在醫(yī)療和臨床實踐中術(shù)語“預測中”或“預測”、“診斷中”或“診斷”和“預測”或“預后”是頻繁出現(xiàn)的并且很好理解。應當理解的是，短語對特定疾病或病癥的“用于診斷、預測和/或預后的方法”還可以與短語如用于所述疾病或病癥的“診斷中、預測中和/或預后中的方法”或?qū)λ黾膊』虿“Y“進行(或確定或建立)診斷、預測和/或預后的方法”等互換。借助于進一步的解釋并且是無限制地，“預測中”或“預測”通常是指在(還)未患有所述疾病或病癥的受試者中事先聲明、指示或預言疾病或病癥。例如，在受試者中預測疾病或病癥可以表明例如在一定的時間內(nèi)或到一定年齡時受試者將發(fā)展所述疾病或病癥的可能性、機率或風險。所述可能性、機率或風險可以特別表示為絕對值、范圍或統(tǒng)計數(shù)據(jù)，或可以相對于適當?shù)膶φ帐茉囌呋蚴茉囌呷后w(如，例如，相對于一般、正?；蚪】档氖茉囌呋蚴茉囌呷后w)來表示。因此，受試者將發(fā)展疾病或病癥的可能性、機率或風險可以有利地表示為相對于適當?shù)膶φ帐茉囌呋蚴茉囌呷后w的增加或降低，或表示為成倍增加或成倍降低。在本文中所使用的，術(shù)語在受試者中“預測”如本文教導的病癥或疾病還可以特別指，受試者具有這樣的疾病或病癥的‘陽性’預測，即，受試者具有患有這樣的疾病或病癥的風險(例如，與對照受試者或受試者群體相比，風險顯著增加)。如本文描述的，術(shù)語在受試者中“預測沒有”如本文教導的疾病或病癥可以特別指，受試者具有上述疾病或病癥的“陰性”預測，即，相對于對照受試者或受試者群體，受試者患有上述疾病或病癥的風險并沒有顯著增加。
[0372]在某些優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明的上下文中，可以采取“劃入”測試的形式預測HDP特別是PE，借此采用可以充分預測HDP的、優(yōu)選預測PE而不識別太多假陽性的組。因此，將測試設計成對于將患者劃入某一治療方案或高危人群具有最大敏感性。在特別優(yōu)選的實施方式中，本文中使用的組可以提供高于或等于0.2(即20%)的陽性預測值(PPV)。臨床上認為這樣的PPV值為低發(fā)病率的疾病，如HDP，特別是PE。
[0373]術(shù)語“診斷中”或“診斷”通常是指基于癥狀和體征和/或根據(jù)各種診斷程序的結(jié)果(如，例如，根據(jù)已知一種或多種已診斷的疾病或病癥特征性的生物標志物的存在、不存在和/或量)在受試者中對受試者的疾病或病癥識別、確定或下結(jié)論的過程或行為。如本文中所使用的，在受試者中，“診斷”如本文教導的疾病或病癥可以特別指受試者具有這樣的疾病或病癥，因此，被診斷為患有該疾病或病癥。在受試者中，“診斷沒有”如本文教導的疾病或病癥的可以特別指受試者不患有該種疾病或病癥，因此，被診斷為不患有該種疾病或病癥。盡管顯示表明這樣的疾病或病癥的一種或多種常規(guī)癥狀或體征，受試者也可以被診斷為不患有該種疾病或病癥。
[0374]術(shù)語“預測”或“預后”通常是指對疾病或病癥的進展和恢復前景(例如，可能性、持續(xù)時間、和/或程度)的預期。本文教導的疾病或病癥的良好預后可以通常涵蓋從疾病或病癥的滿意的部分或完全恢復的預期，優(yōu)選在可接受的時間段內(nèi)。這種良好預后可以更加通常地涵蓋上述疾病或病癥的不進一步惡化或加重的預期，優(yōu)選在給定的時間段內(nèi)。本文教導的疾病或病癥的較差預后可以通常涵蓋該類疾病或病癥的低于標準的恢復和/或不滿意的緩慢恢復、或基本上沒有恢復或甚至進一步惡化的預期。
[0375]因此，預測或預后疾病或病癥可以特別地使得能夠預測或預后疾病或病癥發(fā)生，或能夠預測或預后疾病或病癥的進展、惡化、緩解或復發(fā)或?qū)χ委熁蚱渌獠炕騼?nèi)在因素、情況或應激物的響應等。
[0376]此外，監(jiān)測疾病或病癥可以特別地使得能夠預測疾病或病癥發(fā)生、或能夠監(jiān)測疾病或病癥的進展、惡化、緩解或復發(fā)、或?qū)χ委熁蚱渌獠炕騼?nèi)部因素、情況或應激物的響應，等。有利地，可以在受試者的醫(yī)療過程中應用監(jiān)測，優(yōu)選針對緩解這樣監(jiān)測的疾病或病癥的醫(yī)療?？梢栽诶缁颊呤欠窨梢猿鲈?，是否需要改變治療或需要進一步住院治療的決策中包括這樣的監(jiān)測。如本文中所預期的，提及監(jiān)測疾病或病癥也具體地包括監(jiān)測受試者發(fā)展疾病或病癥的可能性、風險或機率，即，隨著時間的推移監(jiān)測在所述可能性、風險或機率中的一種或多種變化。
[0377]本文中使用的術(shù)語“受試者”或“患者”通常是指人類，但也可以涵蓋指非人動物，優(yōu)選溫血動物，更優(yōu)選胎生動物，甚至更優(yōu)選哺乳動物，如，例如，非人靈長類、嚙齒動物、犬科動物、貓科動物、馬科動物、綿羊、豬等。特別意指的是指女性受試者，更特別地是懷孕的或產(chǎn)后女性受試者。在從妊娠的任何時期(如從妊娠約5周開始或從約8周開始)并且直到產(chǎn)后約12周(如，直到產(chǎn)后約6周或約3周)都可以進行本測試組、方法和應用，并且優(yōu)選在懷孕約10周至約24周之間。
[0378]本文中使用的術(shù)語“樣品”或“生物樣品”包括從受試者獲得的任何生物樣本。樣品可以包括但不限于:全血、血漿、血清、紅細胞、白細胞(例如，外周血單核細胞)、唾液、尿、排泄物(即，糞便)、眼淚、汗液、脂肪、乳頭抽吸物、導管灌洗物、腫瘤滲出物、滑液、腦脊液、淋巴液、細針抽吸物、羊水、任何其它體液、剪下的指甲、細胞裂解液、細胞分泌產(chǎn)物、炎癥液、陰道分泌物、或活檢如優(yōu)選胎盤活檢。優(yōu)選的樣品可以包括包含可檢測量的如本文教導的任何一種或多種標志物的樣品。在優(yōu)選實施方式中，樣品可以是全血或其部分成分如，例如，血漿、血清、或細胞沉淀物。優(yōu)選地可以容易地通過微侵入方法來獲得樣品，使得能夠從受試者移除或分離所述樣品。樣品還可以包括組織樣品和活檢、組織勻漿液等。
[0379]優(yōu)選地，樣品是血漿。術(shù)語“血漿”通常表示血液的基本上無色的水樣液體，其不包含細胞，但血細胞(紅細胞、白細胞、凝血細胞等)通常懸浮其中，包含營養(yǎng)物、糖類、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、酶等。另外優(yōu)選地，所述樣品可以是尿。
[0380]在另一個優(yōu)選實施方式中，樣品可以是胎盤活檢，其可以在妊娠期間利用對妊娠沒有或幾乎沒有組成風險的已知技術(shù)來獲得，或者在流產(chǎn)或分娩的情況下在完成流產(chǎn)或分娩后獲得，例如，用于病理或診斷的目的或用于獲取關于在所述受試者的未來妊娠中發(fā)生HDP如PE的風險的信息。
[0381]分子或分析物如代謝物、核酸、RNA、DNA或cDNA、蛋白質(zhì)、多肽或肽在樣品中檢測或確定所述分子或分析物的或所述分子或分析物的組的存在或不存在和/或量時在樣品中被“測量”，優(yōu)選基本上排除其它分子和分析物，優(yōu)選基本上排除其它分子和分析物。例如，可以通過測量編碼其的mRNA，或通過測量編碼的蛋白或多肽或它們的肽測量生物標志物。例如，可以通過標準實驗室測試測量代謝物(例如，血糖)。例如，可以通過標準實驗室測試測量化學元素或化合物(例如，硒元素)(例如，如在Rayman等2003，Am JObstetGynecol 189:1343 中教導的)。
[0382]當對受試者或在受試者中檢測或確定所述參數(shù)的存在或不存在和/或量時，對受試者或在受試者中“評定了”或“測定了”參數(shù)。例如，使用標準測試和裝置可以測量生物物理學參數(shù)(例如，血壓)。例如，通過回顧相關的醫(yī)療記錄或優(yōu)選通過在檢查時詢問受試者相關的問題并獲得如“是”或“否”(或潛在地“未知”)陳述的答案可以獲得既往參數(shù)(例如，,產(chǎn)婦史參數(shù)如 fh_petxcard1, father_any_ihd 和 fh_pet)。
[0383]在本領域中，術(shù)語“數(shù)量”、“量”和“水平”是同義的并且通常很好理解。關于分子或分析物，該術(shù)語可以特別指樣品中分子或分析物的絕對量化，或指樣品中分子或分析物的相對量，即，相對于另一個值，如相對本文中教導的參照值，或指表明生物標志物的基線表達的數(shù)值的范圍。可以從單個患者或患者組中獲得這些數(shù)值或范圍。
[0384]樣品中分子或分析物的絕對量可以方便地表示為重量或表示為摩爾量，或更通常地表示為濃度，例如，重量/體積或摩爾/體積。
[0385]樣品中分子或分析物的相對量可以方便地表不為相對于所述另一個值，如相對于如本文教導的參照值的增加或減少或表示為成倍增加或成倍減少。在第一變量和第二變量(例如，第一量和第二量)之間進行相對比較可以但不需要首先確定所述第一變量和第二變量的絕對值。例如，測量方法可以產(chǎn)生用于所述第一和第二變量的可量化的讀數(shù)(如，例如，信號強度)，其中所述讀數(shù)是所述變量的值的函數(shù)，并且其中可以直接比較所述讀數(shù)以產(chǎn)生用于第一變量與第二變量的相對值，而實際上不需要首先將讀數(shù)轉(zhuǎn)換成相應變量的絕對值。
[0386]如在本文中所使用的，提及任何一種生物標志物、核酸、肽、多肽或蛋白質(zhì)對應于在本領域中在相應名稱下通常公知的標志物、核酸、肽、多肽或蛋白質(zhì)。術(shù)語包括在其中發(fā)現(xiàn)的任何生物體的該標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽，和上述生物體尤其為動物，優(yōu)選溫血動物，更優(yōu)選脊椎動物，還更優(yōu)選哺乳動物，包括人類和非人哺乳動物，仍然更優(yōu)選人類。所述術(shù)語特別包括具有天然序列的該類標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽，即，其基本序列相同于在自然界中發(fā)現(xiàn)的或源于自然界的標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽的基本序列。技術(shù)人員知道，由于物種之間的遺傳趨異，不同物種之間的天然序列可以不同。此外，由于在特定物種內(nèi)的正常的遺傳多樣性(變異)，在相同物種的不同個體之間或甚至之內(nèi)，天然序列可以不同。此外，由于轉(zhuǎn)錄后或翻譯后修飾，在相同物種的不同個體之間或甚至之內(nèi)，天然序列可以不同。在本文中意指標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽的任何這樣的變體或同種型。因此，在自然界中發(fā)現(xiàn)的或源于自然界的標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽的全部序列被認為是“天然的”。當形成部分活生物體、器官、組織或細胞時，當形成部分生物樣品時，和當至少部分地從上述來源分離時，該術(shù)語包括生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽。當通過重組或合成方式產(chǎn)生時，該術(shù)語還包括生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)和多肽。
[0387]如本文教導的示例性的人類生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽可以是如在下文表I中給出的NCBI基因庫(http://www.ncb1.nlm.nih.gov/)登錄號下所注解的。技術(shù)人員還可以理解，在一些情況下，所述序列可以是如本文教導的生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽的前體(例如，前體蛋白)并且可以包括從成熟的生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽加工掉的部分。技術(shù)人員可以進一步理解，雖然以下可以列出僅一種或多種變異體，但包括全部變異體。
[0388]I 表I
LO
S 霄 IsspretS 稱 Mt'fstH 丨蛋白 ID*Refseq --ιΚΙΝ?.Tm
___|D^__
MMRN2—HUM NP___079032.2NMJ)24756.2 多聚蛋白-2
AN ""—
ADAI: iiUM_________NP 0()3-1J................NM (Ji )3474^1............石:吞砑:--;:;?運石兩
AN_NP 067673.2.NM 021641.3.__
ECM l_HUMA NF_004416.2NM_004425.3 胞外基質(zhì)蛋白 I
NNP 001189787.1NM 001202858..1
m^M2lSS2MM—醒鎖 L—
p1-N^lUiviA NfrOOl 10S225.1NM"~0(i1114753.內(nèi)皮 N 子H I"
N1-LCAT^IiUMA NPJW0220.1NMJ00229.1 磷脂酰P堿-_醇醜基轉(zhuǎn)移翁前體長 N
"—Ic5X[i 匪——————NIMM)5566:2；—兩，麗:極■!；藤
N_NP 787116.2 NM 175920.3._
,■■■■PRDX2J1UMΝ?Μ)0580α3..............................................13?^1558097^■■■■■■■■福而面藝].......................................................................................................................................AN —__~__"__
CRP_HUMAN NP—000558.2 NM—000567.2^C 反應.務白
HUM NP—036457.1 NM_012325.2^ 微管相關蛋白 RP/EB家族成員 I ANI」」
TMARF3 IiUM NP 0:?64:^.: NM 012326.2 徴管相關蛋4 R[vf:B家族成 w 3^^
< AN_
藝 PCiMIllMAN NP—005()31.1 NM—005040.2 | 溶酶體Pro-X羧肽錄
I—NP 955450.2 NM—199418.2 |
ι-H
寸
O
T-H
Z
O遐 Swissprot 名稱 'Reftcq 蛋白 1D* 丨 Mfifeeq in RN Λ 描述
SID*
AN
^SifflJIUMA ΝΡ?857593ΓΓ^—NMll81642T—K 麵 itz 型蛋白
NNPJMH 027539.1 NM_001032367
+NP 003701.L.11
——NMJ)03710.3_

NUJ^54\0X
N —NPJMIl078955.1 NMJWi 085486
—_.1 —_
QSOXl JIUM NPJJ02817.2 NM_002826.4■基氧化酶 IP AMNP (M) 100412K.1 MIVljWI?0412?


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[0393]本文提及的任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽還可以涵蓋其片段。因此，本文提及測量任何一種生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽(或測量其的量)可以涵蓋測量生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽，如，例如，測量其成熟和/或加工后的可溶性/分泌形式(例如，血漿循環(huán)形式)和/或測量其一種或多種片段。
[0394]例如，可以共同測量任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和/或其一種或多種片段，使得測得的量對應于共同測量的種類的總量。在另一個例子中，可以各自單獨地測量任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和/或其一種或多種片段。優(yōu)選地，所述片段可以是血漿循環(huán)(即非細胞或膜結(jié)合的)形式。在不受任何理論限制的情況下，該類循環(huán)形式可以源自通過自然加工的全長生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽，或可以來自在樣品中發(fā)生的已知的降解過程。在某些情況下，循環(huán)形式還可以是全長生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽，其被發(fā)現(xiàn)在血漿中循環(huán)。因此，所述“循環(huán)形式”可以是任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽，或任何其加工后的可溶性形式或任一個的片段，其在樣品中循環(huán)，即，其并不結(jié)合至所述樣品的細胞或膜部分。
[0395]除非根據(jù)上下文顯而易見，本文提及的任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和其片段還可以通常涵蓋所述生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和片段的修飾形式，如帶有表達后修飾，包括，例如磷酸化、糖基化、脂化、甲基化、半胱氨酰化、磺化、谷胱苷肽化、乙?；?、甲硫氨酸氧化成甲硫氨亞砜或甲硫氨砜等。
[0396]在一個實施方式中，任何生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和其片段可以是人類的，即，它們的基本序列可以與天然存在的人類生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽的或之中存在的相應基本序列相同。因此，在這方面，修飾語“人類”是指各個生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽的基本序列，而不是指它們的起源或來源。例如，這樣的生物標志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽和片段可以存在于人類受試者的樣品中或從人受試者的樣品分離，或可以通過其它方式(例如，通過重組表達、無細胞翻譯或非生物肽合成)獲得。
[0397]術(shù)語蛋白、多肽或肽的“片段”通常是指所述蛋白、多肽或肽的N端和/或C端缺失或截短的形式。該術(shù)語涵蓋通過任何機制產(chǎn)生的片段，如但不限于通過所述肽、多肽或蛋白的備選翻譯、外切蛋白水解和/或內(nèi)切蛋白水解和/或降解，如，例如，體內(nèi)或體外，如，例如，通過物理、化學和/或酶的蛋白水解。非限制性地，蛋白、多肽或肽的片段可以以所述蛋白、多肽或肽的氨基酸序列的至少約5%、或至少約10%，例如，彡20%，彡30%或彡40%，如彡50%，例如彡60%、彡70%或彡80%，或甚至彡90%或彡95%存在。
[0398]例如，片段可以包括相應全長蛋白的> 5個連續(xù)氨基酸、或> 10個連續(xù)氨基酸、或^ 20個連續(xù)氨基酸、或> 30個連續(xù)氨基酸，例如，> 40個連續(xù)氨基酸，如，例如> 50個連續(xù)氨基酸，例如，彡60、彡70、彡80、彡90、彡100、彡200、彡300、彡400、彡500或彡600個連續(xù)氨基酸的序列。
[0399]在一個實施方式中，與相應的成熟、全長蛋白或它的可溶性或血漿循環(huán)形式相比，片段可以是N端和/或C端截短I至約20個氨基酸，如，例如，I至約15個氨基酸、或I至約10個氨基酸、或I至約5個氨基酸的。
[0400]在一個實施方式中，可以通過所述蛋白、多肽或肽的體外蛋白水解來獲得特定蛋白、多肽或肽的片段，以從樣品有利地獲得可檢測的肽。例如，可以通過適宜的物理、化學和/或酶劑來實現(xiàn)這樣的蛋白水解，酶劑例如，蛋白酶，優(yōu)選蛋白內(nèi)切酶，即，在蛋白、多肽或肽鏈內(nèi)內(nèi)部剪切的蛋白酶。適宜的蛋白內(nèi)切酶的非限制性列表包括絲氨酸蛋白酶(EC
3.4.21)、蘇氨酸蛋白酶(EC 3.4.25)、半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22)、天冬氨酸蛋白酶(EC
3.4.23)、金屬蛋白酶(EC3.4.24)和谷氨酸蛋白酶。示例性的非限制性的蛋白內(nèi)切酶包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、產(chǎn)酶溶桿菌(Lysobacter enzymogenes)蛋白內(nèi)切酶Lys-C、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)蛋白內(nèi)切酶Glu-C(內(nèi)肽酶V8)或溶組織梭菌(Clostridium histolyticum)蛋白內(nèi)切酶Arg-C(梭菌蛋白酶)。可以使用其它已知的或尚未被識別的酶；技術(shù)人員可以基于它們的剪切特異性和頻率來選擇合適的蛋白酶以獲得所期望的肽形式。優(yōu)選地，可以通過胰蛋白酶類(EC 3.4.21.4)的肽內(nèi)切酶來實現(xiàn)蛋白水解，優(yōu)選胰蛋白酶，如但不限于從牛胰腺、人胰腺、豬胰腺制備的胰蛋白酶、重組胰蛋白酶、Lys-乙酰化胰蛋白酶、溶液中的胰蛋白酶、固定于固體載體上的胰蛋白酶等。胰蛋白酶是特別有用的，特別是由于切割的高特異性和效率。本發(fā)明還設想任何胰蛋白酶樣蛋白酶的應用，即，具有與胰蛋白酶類似的特異性。另外，化學試劑可以用于蛋白水解。例如，可以在Met處剪切CNBr ;可以在Trp處剪切BNPS-糞臭素(skatole)?；谒捎玫拿富蚧瘜W試劑，技術(shù)人員可以確定用于處理的條件，例如，蛋白質(zhì)濃度、酶或化學試劑濃度、pH、緩沖齊U、溫度、時間。
[0401]提及特定成分(如例如，核酸、蛋白質(zhì)、多肽、肽或其片段)，術(shù)語“分離的”通常表示該成分以分離形式存在，例如，已與其自然環(huán)境的一種或多種其它成分分開或分開制備。例如，以與它天然存在的人體或動物體分離的形式存在的分離的人或動物核酸、蛋白質(zhì)、多肽、肽或片段。
[0402]本文中使用的術(shù)語“分離的”還可以優(yōu)選涵蓋修飾語“純化的”。提及一種或多種核酸、蛋白質(zhì)、多肽、肽和/或其片段，本文中所使用的術(shù)語“純化的”不要求絕對純度。相反，它表示這些一種或多種核酸、蛋白質(zhì)、多肽、肽和/或片段處于離散環(huán)境中，其中相對于其它蛋白，它們的豐度(方便地以質(zhì)量或重量或濃度來表達)大于在生物樣品中的豐度。離散環(huán)境是指單一介質(zhì)，如，例如單一溶液、凝膠、沉淀物、凍干物等?？梢酝ㄟ^已知的方法，包括，例如，實驗室合成或重組合成、色譜法、制備電泳、離心法、沉淀、親和純化等來獲得純化的核酸、肽、多肽、或片段。
[0403]純化的一種或多種蛋白、多肽、肽和/或片段可以優(yōu)選由離散環(huán)境的蛋白含量的按重量計彡10 %、更優(yōu)選彡50%，如彡60 %、更優(yōu)選彡70 %、如彡80 %、和還更優(yōu)選彡90%、如彡95%、彡96%、彡97%、彡98%、彡99%或者甚至100%組成。可以例如通過勞里(Lowry)法(Lowry et al.1951.J B1l Chem 193:265),可選地如由 Hartree 1972 (AnalB1chem 48:422-427)所描述的方法來確定蛋白含量。此外,可以通過在還原或非還原條件下的SDS-PAGE并利用考馬斯藍或，優(yōu)選地，銀染，來確定肽或多肽的純度。
[0404]在一些實施方式中，本文披露的試劑可以包含可檢測的標記物(label)。術(shù)語“標記物”是指可以用來提供可檢測和優(yōu)選可量化的讀數(shù)或性能，并且可以連接于或組成感興趣的實體的一部分，如肽或多肽或特異性結(jié)合劑的任何原子、分子、部分或生物分子?？梢酝ㄟ^質(zhì)譜法、光譜法、光學方法、比色法、磁法、光化學法、生化法、免疫化學方法或化學方法來適當?shù)貦z測標記物。標記物包括但不限于染料；放射性標記物如32P，33P, 35S, 1251,131I ;電子致密試劑；酶(例如，如在免疫測定中通常使用的辣根磷酸酶或堿性磷酸酶)；結(jié)合部分如生物素-鏈霉親合素；半抗原如地高辛；發(fā)光、磷光或發(fā)熒光部分；質(zhì)量標簽；和單獨或與通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)可以抑制或轉(zhuǎn)移發(fā)射光譜的部分組合的熒光染料。
[0405]例如，標記物可以是改變質(zhì)量的標記物。優(yōu)選地，相對于它的相應的未標記的肽，改變質(zhì)量的標記物可以涉及在肽的一個或多個氨基酸中存在不同的穩(wěn)定同位素。在質(zhì)譜應用中，質(zhì)量標記的肽作為陽性對照、標準物和校準物特別有用。特別地，包括一種或多種不同同位素的肽是化學上相似的，以相同的方式色譜地和電泳地分離并且還以同樣的方式離子化和片段化。然而，在適宜的質(zhì)量分析儀中，這樣的肽和其可選地選擇的片段化離子將顯示可區(qū)分的m/z比，并由此可以加以區(qū)分?？蓞^(qū)分的穩(wěn)定同位素對的實例包括H和D、12C和13C, 14N和15N或16O和180。通常，在本發(fā)明中分析的生物樣品的肽和蛋白質(zhì)可以基本上僅包含在自然界具有高發(fā)生率的常見同位素，如，例如H，12C, 14N和160。在這樣的情況下，可以用在自然界具有低發(fā)生率的一種或多種不常見同位素標記質(zhì)量標記的肽，如例如D，13C, 15N和/或180。也可以預期，在其中生物樣品的肽或蛋白質(zhì)將包含一種或多種不常見同位素的情況下，質(zhì)量標記肽可以包含各自的一種或多種常見同位素。
[0406]使用一種或多種同位素標記的氨基酸底物，或通過化學或酶促修飾未標記肽以對其引入一種或多種不同同位素，特別地通過合成或重組生產(chǎn)此類肽，可以獲得同位素標記的合成肽。通過實例性而非限制性的方式，在商業(yè)可獲得的氘化L-甲硫氨酸CH3-S-CD2CD2-CH (NH2) -COOH 或氘化精氨酸 H2NC ( = NH) -NH- (CD2) 3_CD (NH2) -COOH 的存在下合成或重組產(chǎn)生D-標記肽。應被理解的是，氘化的或含15N-或13C-形式的任何氨基酸的存在可以被考慮用于合成或重組生產(chǎn)標記肽。在另一個非限制性例子中，可以在H216O或H218O中用胰蛋白酶處理肽，導致在所述肽的COOH端加入兩個氧(分別為16O或18O)(例如，US2006/105415)。
[0407]還預期本文中教導的生物標志物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和其片段，可選地包含可檢測標記物，作為(陽性)對照、標準物或校準物在所述生物標志物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和其片段的定性或定量檢測分析(測量方法)中的用途，和特別是在用于在受試者中診斷、預測、預后和/或監(jiān)測如本文教導的疾病或病癥的方法中的用途?？梢砸匀魏涡问絹砉┙o生物標志物、蛋白質(zhì)、多肽或肽，特別是作為沉淀物、真空干燥的冷凍干燥物、在液體或冷凍的溶液中、或共價地或非共價地固定在固體相上，如例如，固定在固體色譜基質(zhì)或玻璃或塑料或其它合適表面上(例如，作為肽陣列和微陣列的一部分)。可以容易地制備肽，例如，從天然來源分離，或重組或合成地制備。
[0408]進一步披露了能夠特異性地結(jié)合至本文教導的的生物標志物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和其片段的結(jié)合劑。如在整個本說明書中所預期的，結(jié)合劑可以特別包括抗體、適體、光適體、蛋白質(zhì)、肽、擬肽或小分子。
[0409]在整個本說明書中所使用的術(shù)語“特異性結(jié)合”是指一種藥劑(在本文中還稱作“特異性結(jié)合劑”)結(jié)合一種或多種期望的分子或分析上，基本上排除其它隨機或無關的分子，并且可選地基本上排除其它結(jié)構(gòu)相關的分子。術(shù)語“特異性結(jié)合”并不必須要求一種藥劑排他地結(jié)合于它的一個或多個預期靶標上。例如，在結(jié)合的條件下，如果藥劑對一個或多個預期靶標的親和力是藥劑對非靶標分子的親和力的至少約2倍、優(yōu)選至少約5倍、更優(yōu)選至少約10倍、更優(yōu)選至少約25倍、還更優(yōu)選至少約50倍、和甚至更優(yōu)選至少約100倍或更大，則可以說，藥劑特異性地結(jié)合于一個或多個感興趣的靶標。
[0410]優(yōu)選地，該藥劑可以以這樣的結(jié)合Ka彡IXlO6M-1的親合常數(shù)(Ka)、更優(yōu)選Ka彡IX 17M'還更優(yōu)選Ka彡IX 18M-1甚至更優(yōu)選Ka彡IX 19M^1和還更優(yōu)選Ka ^ IX 110M-1 或 Ka 彡 I X 111M-1 結(jié)合于它的預期靶物，其中，Ka = [SBA_T] / [SBA] [T]，SBA表示特異性結(jié)合劑，T表示預期靶物?？梢酝ㄟ^本領域中已知的方法實現(xiàn)確定KA，如例如利用平衡透析和斯卡查德圖(Scatchard plot)分析。
[0411]如本文中所使用的，術(shù)語“抗體”以其最廣泛的意義使用，并且通常是指任何免疫結(jié)合劑。該術(shù)語具體地包括完整的單克隆抗體、多克隆抗體、多價(例如，2價、3價或更高價)和/或由至少兩個完整的抗體形成的多特異性的抗體(例如，雙或更多特異性的抗體)、和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出期望的生物活性(特別是，特異性地結(jié)合感興趣的抗原的能力)，和這些片段的多價和/或多特異性的復合物。術(shù)語“抗體”不僅包括通過包括免疫法的方法產(chǎn)生的抗體，而且還包括任何多肽，例如重組表達的多肽，其被制成包括至少一個能夠特異性地結(jié)合于感興趣的抗原上的表位的互補決定區(qū)(CDR)。因此，上述術(shù)語適用于這樣的分子，而與它們是體外或體內(nèi)產(chǎn)生的無關。
[0412]抗體可以是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM類別中的任一種，并且優(yōu)選IgG類抗體?？贵w可以是多克隆抗體，例如從其純化的(例如，親和純化的)抗血清或免疫球蛋白?？贵w可以是單克隆抗體或單克隆抗體的混合物。單克隆抗體可以以更大的選擇性和重現(xiàn)性靶向特定抗原或抗原內(nèi)的特定表位。通過實例而非限制性的方式，可以通過首先由Kohler等人在1975年(Nature256:495)描述的雜交瘤方法，或可以通過重組DNA方法(例如，如在US 4，816，567中描述的)生產(chǎn)單克隆抗體。例如，還可以利用如由Clackson等人1991年(Nature352:624-628)和 Marks 等人 1991 (J Mol B1l 222:581-597)描述的技術(shù)從噬菌體抗體文庫分離單克隆抗體。
[0413]抗體結(jié)合劑可以是抗體片段。“抗體片段”包含完整抗體的一部分，其包含其抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)?？贵w片段的例子包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和scFv片段；雙抗體(diabodies);線性抗體；單鏈抗體分子；和自抗體片段形成的多價和/或多特異性抗體，如雙抗體、三抗體、和多抗體。以上名稱Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、SCFv等預期具有它們的在本領域中建立的意義。
[0414]術(shù)語抗體包括源自或包含源自任何動物物種，優(yōu)選脊椎動物物種，包括，例如鳥類和哺乳動物的一個或多個部分的抗體。非限制性地，抗體可以是雞的、火雞的、鵝的、鴨的、珍珠雞的、鵪鶉的或雉的。同樣非限制性地，抗體可以是人的、鼠的(例如，小鼠、大鼠等)、驢的、兔的、山羊的、綿羊的、豚鼠的、駱騎(如雙峰騎(Camelus bactrianus)和單峰騎(Camelus dromaderius))抗體、美洲馬它羊(例如，羊馬它(Lama paccos)、馬馬它(Lama glama)或 Lama vicugna)或馬的。
[0415]技術(shù)人員將理解，抗體可以包括一個或多個氨基酸缺失、添加和/或取代(例如，保守性取代)，只要這樣的改變保持其結(jié)合相應抗原?？贵w還可以包括其組成氨基酸殘基的一種或多種天然或人工修飾(例如，糖基化等)。
[0416]在本領域中用來生產(chǎn)多克隆和單克隆抗體和其片段的方法是眾所周知的，如用來生產(chǎn)重組抗體或其片段的方法(參見，例如Harlow and Lane, “Antibodies:ALaboratory Manual，，，Cold Spring Harbour Laboratory, New York, 1988 ；Harlow andLane, iiUsing Antibodies:A Laboratory Manual，，，Cold Spring Harbour Laboratory, NewYork, 1999, ISBN 0879695447;“Monoclonal Antibodies:A Manual of Techniques”，byZola, ed., CRC Press 1987，ISBN0849364760 ;“Monoclonal Antibodies: A PracticalApproach”，by Dean&Shepherd, eds., Oxford University Press 2000, ISBN 0199637229 ；Methods in Molecular B1logy,vol.248: “Antibody Engineering:Methods andProtocols”，Lo,ed.，Humana Press 2004, ISBN 1588290921)。
[0417]術(shù)語“適體”是指可以特異性地結(jié)合于靶分子如肽的單鏈或雙鏈寡DNA、寡RNA或寡DNA/RNA或它們的任何類似物。有利地，適體對其靶物可以顯示出相當高的特異性和親和力(例如，Ka為約IXlO9Ir1的數(shù)量級)。在US5，270，163 ;E1 Iington和Szostak1990(Nature 346:818-822) ；Tuerk 和 Gold 1990 (Science 249:505-510)；或 “TheAptamer Handbook:Funct1nal Oligonucleotides and Their Applicat1ns，，, Klussmann編，Wiley-VCH 2006, ISBN 3527310592中特別描述了適體生產(chǎn)，通過引用結(jié)合于此。術(shù)語“光適體”是指包含一個或多個可以共價結(jié)合于或交聯(lián)于靶分子的光反應性官能團的適體。術(shù)語“擬肽”是指為相應肽的拓撲類似物的非肽藥劑。在本領域中合理設計肽的擬肽的方法是已知的。例如，在Horwell 1995 (Trends B1technol 13:132-134)中描述了基于硫酸化的8聚體肽CCK26-33的三種擬肽的合理設計、和基于11聚體肽物質(zhì)P的兩種擬肽的合理設計、和相關的擬肽設計原則。
[0418]術(shù)語“小分子”是指具有與在制藥中通常使用的那些有機分子相當大小的化合物，優(yōu)選有機化合物。該術(shù)語排除生物大分子(例如，蛋白質(zhì)、核酸等)。優(yōu)選的有機小分子的尺寸范圍上達至約5000Da，如上達至約4000Da，優(yōu)選上達至3000Da，更優(yōu)選上達至2000Da，甚至更優(yōu)選上達至約lOOODa，如上達至約900、800、700、600或上達至約500Da。
[0419]因此，還披露了使用如本文教導的任何一種或多種(分離的)標記物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和它們的片段(即，用作免疫抗原)，可選地附著至呈遞載體用于免疫動物例如，非人類動物如實驗室或農(nóng)場動物的方法。免疫和制備來自免疫血清的抗體試劑本身是眾所周知的并且在本說明書的其它地方提及的文獻中描述。待免疫的動物可以包括任何動物物種、優(yōu)選溫血物種、更優(yōu)選脊椎動物物種、包括例如，鳥類、魚類、和哺乳動物。非限制性地，抗體可以是雞抗體、火雞抗體、鵝抗體、鴨抗體、珍珠雞抗體、鵪鶉抗體或雉抗體。同樣非限制性地，抗體可以是人抗體、鼠科(例如，小鼠、大鼠等)抗體、驢抗體、兔抗體、山羊抗體、綿羊抗體、豚鼠抗體、鯊魚抗體、駱駝抗體、美洲駝抗體或馬抗體。術(shù)語“呈遞載體”或“載體”通常是指免疫原性分子，當其結(jié)合于第二分子時，通常通過提供另外的T細胞表位，增強對后者的免疫應答。呈遞載體可以是(多)肽結(jié)構(gòu)或非肽結(jié)構(gòu)，特別是如聚糖、聚乙二醇、擬肽、合成聚合物等。示例性的非限制性載體包括人乙肝病毒核心蛋白、多C3d結(jié)構(gòu)域、破傷風毒素片段C或酵母Ty顆粒。
[0420]通過本文教導的免疫法獲得的或可獲得的免疫血清特別可以用于產(chǎn)生抗體試劑，其特異性地結(jié)合于本文披露的任何一種或多種生物標志物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和它們的片段。
[0421]可以使用能夠借助于另一種藥劑(例如，借助于探針結(jié)合伴侶)進行檢測的標簽標記結(jié)合分子。這種標簽可以是如生物素、鏈霉親合素、his標簽、myc標簽、麥芽糖、麥芽糖結(jié)合蛋白或本領域中已知的具有結(jié)合伴侶的任何其它種類的標簽。在探針:結(jié)合伴侶排列中可以采用的締合的例子可以是任何締合，并且包括如生物素:鏈霉親合素、his標簽:金屬離子(例如Ni2+)、麥芽糖:麥芽糖結(jié)合蛋白。
[0422]結(jié)合分子綴合物可以與檢測劑結(jié)合或附著至檢測劑以便于檢測。實驗室檢測劑的例子包括但不限于:發(fā)光標記物；比色標記物，如染料；突光標記物；或化學標記物，如電活性劑(例如，亞鐵氰酸鹽)；酶；放射性標記物；或射頻標記物。更常見的是，檢測劑是顆粒。在實施本發(fā)明中有用的顆粒的實例包括但不限于膠體金顆粒；膠體硫顆粒；膠體硒顆粒；膠體硫酸鋇顆粒；膠體硫酸鐵顆粒；金屬碘酸鹽顆粒；齒化銀顆粒；二氧化娃顆粒；膠體金屬(含水)氧化物顆粒；膠體金屬硫化物顆粒；膠體硒化鉛顆粒；膠體硒化鎘顆粒；膠體金屬磷酸鹽顆粒；膠體金屬鐵酸鹽顆粒；以有機或無機層涂覆的任何上述膠體顆粒；蛋白質(zhì)或肽分子；脂質(zhì)體；或有機聚合物乳膠顆粒，如聚苯乙烯乳膠珠。優(yōu)選的顆粒是膠體金顆粒?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)方式來制備膠體金，如在G.Frens, 1973NaturePhysical Science, 241:20 (1973中概述的方法。替代方法可以是在美國專利號5，578，577，5，141，850 ;4，775，636 ;4，853，335 ;4，859，612 ;5，079，172 ;5，202，267 ；5，514，602 ;5，616，467 ;5，681，775 中描述的方法。
[0423]在本文中，可以使用任何現(xiàn)有的、可用的或常規(guī)的分離、檢測和量化方法來測量樣品中生物標志物、肽、多肽、蛋白質(zhì)和/或它們的片段存在或不存在(例如，讀數(shù)為存在與不存在；或可檢測量與不可檢測量)和/或量(例如，讀數(shù)為絕對量或相對量，如，例如，絕對濃度或相對濃度)(在樣品中將要如此測量的感興趣的任何分子或分析物，包括如本文教導的任何一種或多種生物標志物、肽、多肽、蛋白和它們的片段，在下文中可以統(tǒng)稱為生物標志物)。
[0424]例如，這樣的方法可以包括生物化學測定法、免疫測定法、質(zhì)譜分析法、或色譜法、或它們的組合。
[0425]術(shù)語“免疫測定”通常指已知用于在樣品中檢測一種或多種感興趣的分子或分析物的方法，其中由特異性結(jié)合劑，通常為抗體，與感興趣的分子或分析物之間的特異性結(jié)合賦予感興趣的一種或多種分子或分析物的免疫測定的特異性。免疫測定技術(shù)包括但不限于直接ELISA (酶聯(lián)免疫吸附測定)、間接ELISA、夾心ELISA、競爭性ELISA、多重ELISA、放射性免疫測定(RIA)、ELISP0T技術(shù)、和本領域中已知的其它類似技術(shù)。在本領域中這些免疫測定法的原理是已知的，如 John R.Crowther, 〃The ELISA Guidebook", 1st ed., HumanaPress 2000, ISBN 0896037282。
[0426]通過進一步的解釋并且無限制地，直接ELISA采用標記的一抗來結(jié)合于并從而量化樣品中固定在載體如微孔板上的靶抗原。間接ELISA使用結(jié)合于靶抗原的未標記的一抗和識別并使得能夠量化結(jié)合抗原的一抗的標記的二抗。在夾心ELISA中，使用結(jié)合于抗原內(nèi)的一個抗原位點的固定的“捕獲”抗體從樣品中捕獲靶抗原，并且在去除未結(jié)合分析物以后，使用結(jié)合至所述抗原內(nèi)的另一個抗原位點的“檢測”抗體來檢測這樣捕獲的抗原，其中檢測抗體可以是如上所述被直接標記的或可間接檢測的。競爭性ELISA使用標記的“競爭劑”，其可以是一抗或靶抗原。在一個例子中，使用樣品孵育未標記的固定的一抗，使該反應可以達到平衡，然后加入標記的靶抗原。在后者的結(jié)合部位還未被來自樣品的未標記靶抗原占據(jù)的地方，后者將結(jié)合至一抗。因此，結(jié)合的標記抗原的檢測量與樣品中未標記抗原的量呈負相關。多重ELISA通常在多個陣列地址下使得能夠在單室(例如，微孔板)內(nèi)同時檢測兩種或多種分析物(參見如Nielsen&Geierstanger 2004.J Tmmunol Methods290:107-20 和關于進一步指導，Ling et al.2007.Expert Rev Mol Diagn 7:87-98)。如所理解的，通常是通過酶(如，例如，辣根過氧化物酶)綴合進行ELISA技術(shù)中的標記并且終點通常是比色、化學發(fā)光或熒光、磁、壓電、熱電和其它。
[0427]放射性免疫測定(RIA)是基于競爭的技術(shù)并且涉及將已知量的帶有抗體的放射性標記的(例如，1251-或1311-標記的)靶抗原與所述抗原混合，然后添加來自樣品的未標記的或“冷”抗原，并測量替代的標記抗原的量(參見，例如，"An Introduct1n toRad1immunoassay and Related Techniques", Chard T編，Elsevier Science 1995, ISBN0444821198用于指導)。
[0428]通常地，在本文中，可以獲得關于肽的質(zhì)量、和優(yōu)選關于所選肽的片段化和/或(部分)氨基酸序列的精確信息的任何質(zhì)譜(MS)技術(shù)(例如，在串聯(lián)質(zhì)譜法，MS/MS中；或在源后衰變，TOF MS中)都是有用的。合適的肽MS和MS/MS技術(shù)和系統(tǒng)本身是眾所周知的(參見如 Methods in Molecular B1logy, vol.146:“Mass Spectrometry of Proteinsand Peptides”，Chapman 編，Humana Press 2000, ISBN 089603609x ；Biemann 1990.Methods Enzymol 193:455-79 ;或 Methods in Enzymology, vol.402: “B1logical MassSpectrometry，，，Burlingame 編，Academic Press 2005, ISBN 9780121828073),并且可以在本文中使用。適合生物標志物肽分析的MS裝置、儀器和系統(tǒng)可以包括但不限于基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間(MALD1-T0F)MS ;MALD1-T0F源后衰變(PSD) ；MALD1-T0F/T0F ;表面增強激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜(seld1-tof)ms ;電噴霧電離質(zhì)譜(es1-ms) ；es1-ms/MS ;ES1-MS/(MS)n(n是大于零的整數(shù))；ESI 3D或線性(2D)離子阱MS ;ESI三重四極子MS ；ESI四極正交TOF(Q-TOF) ；ESI傅里葉變換MS系統(tǒng)；硅上解吸/電離(D1S);次級離子質(zhì)譜法(SMS);大氣壓化學電離質(zhì)譜法(APC1-MS) ；APC1-MS/MS ;APCI_(MS)n ;大氣壓光電離質(zhì)譜法(APP1-MS) ;APP1-MS/MS ;和APP1-(MS)n。使用本領域中已建立的方式，如，例如，碰撞誘導解離(CID)，來實現(xiàn)在串聯(lián)MS(MS/MS)布置中的肽離子片段化。通過質(zhì)譜法的生物標志物的檢測和量化可以涉及多反應監(jiān)測(MRM)，如，特別是由Kuhn等人2004(Proteomics4:1175-86)所描述的。MS肽分析方法可以有利地與上游肽或蛋白分離或分級分離法結(jié)合，如，例如與下文描述的色譜法和其它方法結(jié)合。
[0429]色譜法(層析法)也可以用于測量生物標志物。本文中使用的術(shù)語“色譜法”涵蓋在本領域中如此稱呼的和廣泛可獲得的用于分離化學物質(zhì)的方法。在一種優(yōu)選的方法中，色譜法是指其中當移動流在固定液或固相(“固定相”)周圍或以上流動時，由于分析物的微分分布，由液體或氣體的移動流(“流動相”)攜帶的化學物質(zhì)(分析物)的混合物被分離成所述流動相和所述固定相之間的成分。固定相通?？梢允羌毞止腆w、過濾材料片、或在固體表面上的液體薄膜等。色譜法還廣泛適用于分離生物來源的化合物，如，例如，氨基酸、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)的片段或肽等。
[0430]本文中所使用的色譜法可以優(yōu)選是柱色譜(即，其中將固定相沉積或填充在柱中)，優(yōu)選液相色譜法，和還更優(yōu)選HPLC。雖然在本領域中色譜法的細節(jié)是眾所周知的，但關于進一步指導，參見，例如 Meyer M.，1998，ISBN:047198373X 和"Practical HPLCMethodology and Applicat1ns", Bidlingmeyer, B.A.，John ffiley&Sons Inc.，1993。色譜法的示例性類型包括但不限于高效液相色譜法(HPLC)、正相HPLC (NP-HPLC)、反相HPLC(RP-HPLC)、離子交換色譜法(IEC)、如陽離子或陰離子交換色譜法、親水性相互作用色譜法(HILIC)、疏水性相互作用色譜法(HIC)、包括凝膠過濾色譜法或凝膠滲透色譜法的大小排阻色譜法(SEC)、色譜聚焦，親和色譜法如免疫親和、固定金屬親和色譜法，等。
[0431]色譜法，其包括一維、二維或多維色譜法，與另外的肽分析法結(jié)合，如例如與如在本說明書的其它地方描述的下游質(zhì)譜分析法結(jié)合，可以用作肽分級分離法。
[0432]在本發(fā)明中，可選地與任何上述分析方法結(jié)合，可以使用另外的肽或多肽分離、鑒別或量化方法，用于測量生物標志物。該種方法包括但不限于化學提取分配、包括毛細管等電聚焦(CIEF)、毛細管等速電泳(CITP)、毛細管電色譜(CEC)等的等電聚焦(IEF)，一維聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)、二維聚丙烯酰胺凝膠電泳(2D-PAGE)、毛細管凝膠電泳(CGE)、毛細管區(qū)帶電泳(CZE)、膠束電動色譜(MEKC)、自由流動電泳(FFE)等。
[0433]可以使用例如在早期妊娠期間利用經(jīng)宮頸胎盤活檢或不危害妊娠的類似方法獲得的胎盤組織的RNA分析來建立RNA水平下的生物標志物的水平。該測試涉及在妊娠的第十周至第十二周之間移取少量的胎盤組織。在超聲波引導下經(jīng)由陰道，將細管插入胎盤并獲取少量的活檢?；蛘撸梢詮娜焉镒匀涣鳟a(chǎn)的受試者獲得胎盤活檢以確立所述過早流產(chǎn)的病因。鑒于未來妊娠，這種信息是重要的預測工具。
[0434]可以利用本領域中已知的標準定量RNA測量工具檢測RNA水平。非限制性的實例包括基于雜交的分析、微陣列表達分析、數(shù)字基因表達(DGE)、RNA原位雜交(RISH)、Northern印跡分析等；PCR、RT_PCR、RT-qPCR、終點PCR、數(shù)字PCR等；支持的寡核苷酸檢測、焦磷酸測序(pyrosequencing)、通過合成的Polony循環(huán)測序、同時雙向測序、單分子測序、單分子實時測序、真正的單分子測序、雜交輔助納米孔測序和通過合成的測序。
[0435]還可以利用標準的免疫組化技術(shù)在如上所述獲得的胎盤活檢中檢測生物標志物的存在，其中在胎盤組織中直接檢測生物標志物蛋白的存在、不存在或量。可以按照在本領域中眾所周知的常規(guī)程序來固定活檢組織。
[0436]本文教導的各個方面和實施方式可以進一步依靠比較在樣品中測得的生物標志物的量或患者中參數(shù)的測量結(jié)果或得分與參照值，其中所述參照值表示本文教導的疾病或病癥的已知預測、診斷和/或預后。
[0437]例如，不同的參照值可以表示患有如本文教導的給定疾病或病癥的風險(例如，異常升高的風險)的預測與患有所述疾病或病癥的沒有或正常風險的預測。在另一個例子中，不同的參照值可以表示患有該類疾病或病癥的不同程度的風險的預測。
[0438]在進一步的實施例中，不同的參照值可以表示本文教導的給定疾病或病癥的診斷與沒有上述疾病或病癥的診斷(如，例如，健康、或所述疾病或病癥康復等的診斷)。在另一個例子中，不同的參照值可以表示不同嚴重性的該類疾病或病癥的診斷。
[0439]在又一個實施例中，不同的參照值可以表示對本文教導的給定疾病或病癥的良好預后與所述疾病或病癥的較差預后。在另一個例子中，不同的參照值可以表示對該種疾病或病癥的不同的有利或不利的預后。
[0440]這樣的比較通?？梢园ㄈ魏畏绞揭源_定在待比較的數(shù)值之間至少一個差異的存在或不存在和可選地該種差異的大小。比較可以包括外觀檢察、測量結(jié)果的算術(shù)或統(tǒng)計比較。這樣的統(tǒng)計比較包括但不限于運用規(guī)則。
[0441]可以按照先前用于其它生物標志物和參數(shù)的已知程序建立參照值。例如，可以在特征在于所述疾病或病癥的特定的診斷、預測和/或預后(即，對其而言，疾病或病癥的所述診斷、預測和/或預后適用)的個體或個體的群體中建立參照值。這樣的群體可以包括但不限于彡2、彡10、彡100、或甚至數(shù)百或更多個體。
[0442]第一數(shù)值與第二數(shù)值的“偏差”通?？梢院w任何方向(例如增加:第一數(shù)值 > 第二數(shù)值；或減小:第一數(shù)值〈第二數(shù)值)和任何程度的改變。
[0443]例如，相對于與其進行比較的第二數(shù)值，偏差可以涵蓋第一數(shù)值非限制性地減少至少約10% (約0.9倍或更少)、或至少約20% (約0.8倍或更少)、或至少約30% (約0.7倍或更少)、或至少約40% (約0.6倍或更少)、或至少約50% (約0.5倍或更少)、或至少約60% (約0.4倍或更少)、或至少約70% (約0.3倍或更少)、或至少約80% (約
0.2倍或更少)、或至少約90% (約0.1倍或更少)。
[0444]例如，相對于與其進行比較的第二數(shù)值，偏差可以涵蓋第一數(shù)值非限制性地增加至少約10% (約1.1倍或以上)、或至少約20% (約1.2倍或以上)、或至少約30% (約
1.3倍或以上)、或至少約40% (約1.4倍或以上)、或至少約50% (約1.5倍或以上)、或至少約60% (約L 6倍或以上)、或至少約70% (約L 7倍或以上)、或至少約80% (約1.8倍或以上)、或至少約90% (約1.9或倍以上)、或至少約100% (約2倍或以上)、或至少約150% (約2.5倍或以上)、或至少約200% (約3倍或以上)、或至少約500% (約6倍或以上)、或至少約700% (約8倍或以上)等。
[0445]優(yōu)選地，偏差可以指統(tǒng)計學上顯著的觀察到的改變。例如，偏差可以指觀察到的改變，其落在給定群體中的參照值的誤差容限的范圍之外(如例如通過標準偏差或標準誤差，或通過其預定倍數(shù)來表示，例如，± IxSD或±2xSD，或± IxSE或±2xSE)。偏差還可以指落在由給定群體中的數(shù)值限定的參考范圍以外的數(shù)值(例如，在包括所述群體中的值的彡40%、彡50%、彡60%、彡70%、彡75%或彡80%或彡85%或彡90%或彡95%或甚至彡100%的范圍以外)。
[0446]在另一個實施方式中，如果觀察到的改變超過給定閾值或截留值，則可以認為是偏差。可以如本領域通常已知的來選擇這樣的閾值或截留值，以為所選的診斷、預測和/或預后方法提供敏感性和/或特異性，例如，至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80 %、或至少85 %、或至少90 %、或至少95 %的敏感性和/或特異性。
[0447]本發(fā)明進一步提供了用于診斷、預測、預后和/或監(jiān)測如本文教導的任何一種疾病或病癥的試劑盒或裝置，其包括用于在患者的樣品中檢測包含在如本文教導的測試組中的生物標志物的水平的裝置。在一個優(yōu)選實施方式中，可以在臨床環(huán)境或家中使用本發(fā)明的這樣的一種或多種試劑盒。該試劑盒可以用于診斷所述疾病或病癥、用于監(jiān)測用藥劑治療患有所述疾病或病癥的受試者的有效性、或用于對于在所述受試者中發(fā)生所述疾病或病癥的預防性篩查。
[0448]在臨床環(huán)境中，該試劑盒或裝置可以以床邊裝置或應急小組設置的形式，例如，作為救護車或其它移動急救車輛的裝備或團隊裝備的一部分或作為急救箱的一部分。診斷試劑盒或裝置可以協(xié)助醫(yī)生、急救助手、或護士來決定接受觀察的患者是否正發(fā)展如本文教導的疾病或病癥，其后可以進行適當?shù)男袆踊蛑委煛?br> [0449]家庭測試試劑盒給予患者讀數(shù)，她可以將其傳達給醫(yī)生、急救助手或醫(yī)院的急診科，其后可以采取適當?shù)男袆?。對于具有病史或具有患有如本文教導的任何一種疾病或病癥的風險的人，這樣的家庭測試裝置特別有用。
[0450]非限制性的實例是:包括用于附著至固相的一種或多種必需生物標志物的特異性結(jié)合分子的系統(tǒng)，例如，橫流試紙或纖維素試紙裝置和本領域中眾所周知的類似裝置。用來進行生化分析的一個非限制性的實例是使用測試條和標記的抗體，該組合不需要膜的任何洗滌。測試條是眾所周知的，例如，在妊娠檢測試劑盒領域，其中抗hCG抗體存在于支持物上，并通過尿的流動搬運到允許可視化的固定二抗上與hCG復合。這樣的家庭測試裝置、系統(tǒng)或試劑盒的其它非限制性的實例可以參見例如下列美國專利6，107，045，6，974，706，5，I08，889，6，027，944，6，482，156，6，511，814，5，824，268，5，726，010，6，001，658，或美國專利申請2008/0090305或2003/0109067。在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了橫向流動裝置或浸潰片。這樣的纖維素試紙包括測試條，其允許樣品通過毛細流動從條的一端移動，其中樣品施加在這樣的條的另一端，在那里測量所述樣品中分析物的存在。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了包括試劑條的裝置。這樣的試劑條包括一個或多個測試墊，當使用樣品浸濕測試墊時，其在分析物存在時提供顏色變化和/或指示所述樣品中蛋白質(zhì)的濃度。
[0451]為了獲得其中僅當樣品中需要的生物標志物的水平高于某個預定閾值水平或值時才形成信號的半定量測試條，在測試條上可以存在用于生物標志物的預定量的固定捕獲抗體。這使得能夠捕獲存在于樣品中的一定量的生物標志物，其對應于預定的閾值水平或值。然后，可以將通過例如結(jié)合的或標記的結(jié)合分子結(jié)合的剩余量的生物標志物(如果有的話)遷移到檢測區(qū)，如果在樣品中的生物標志物的水平高于預定閾值水平或數(shù)值，其將僅產(chǎn)生信號。
[0452]用來確定樣品中的任何所需生物標志物的量是否低于或高于一定的閾值水平或值的另一種可能的方法是，使用捕獲存在于樣品中的全部所述生物標志物的捕獲一抗，與標記的二抗結(jié)合，當結(jié)合至固相時產(chǎn)生一定的信號或顏色。然后可以將顏色或信號的強度與參考顏色或信號圖比較，表明當信號的強度高于一定的閾值信號時，測試是陽性的。可替代地，可以使用包括例如光吸收傳感器或光發(fā)射儀的電子設備來測量顏色或信號的量或強度，產(chǎn)生所形成的信號強度或顏色吸光度的數(shù)值，其然后可以以陰性結(jié)果(如果所述數(shù)值低于閾值)或陽性結(jié)果(如果所述數(shù)值高于閾值)的形式顯示給受試者。這種實施方式特別可用于一段時間內(nèi)監(jiān)測患者中所述生物標志物的水平。
[0453]例如，可以在受試者未患給定疾病或病癥期間內(nèi)，利用家用裝置來確定參照值或范圍，以給予患者其生物標志物的基線水平的指示。因此，定期使用家用測試裝置將因此使受試者能夠注意到所述生物標志物與基線水平相比的水平的突然變化，這可以使她能夠聯(lián)系醫(yī)生。
[0454]或者，可以在患有本文教導的給定疾病或病癥的受試者中確定參照值，于是其表示她個人對于生物標志物的“風險水平”，即生物標志物的水平表明她患有或即將患有所述疾病或病癥。該風險水平對于監(jiān)測疾病進展或用于評估治療效果是感興趣的。
[0455]另外，可以通過將受試者中的測量結(jié)果與高度類似疾病狀態(tài)或表型(例如，全部均未患有如本文教導的疾病或病癥或患有所述疾病或病癥)結(jié)合建立參照值或水平。
[0456]在本領域中已知的其原理可以用于根據(jù)本發(fā)明的家用測試裝置的半定量測試的非限制性實例是由Sanitoets出售的HIV/AIDS測試或前列腺癌測試。家用前列腺測試是快速測試，其意圖作為最初的半定量測試來檢測在全血中高于4ng/ml的PSA血液水平。典型的家用自測試試劑盒包括以下組件:對其給予血液樣品并且當?shù)鞍姿礁哂谝欢ㄩ撝邓綍r其產(chǎn)生信號的測試裝置、一定量的稀釋劑例如在滴液吸移管中以幫助將分析物(即，感興趣的蛋白)從樣品施加區(qū)轉(zhuǎn)移到信號檢測區(qū)、可選地，用于血液樣品采集的空吸液管、手指穿刺裝置、可選地，用來清洗穿刺區(qū)域的無菌拭子和試劑盒的使用說明書。
[0457]對于例如乳腺癌檢測和考慮到心臟風險家用測試的CRP-蛋白水平檢測，類似測試也是已知的。后者的測試包括將測試結(jié)果發(fā)送到實驗室，在那里由技術(shù)專家或醫(yī)療專家來解釋結(jié)果?；颊卟“Y的上述基于電話或互聯(lián)網(wǎng)的診斷當然是可能的并且適用于大多數(shù)試劑盒，因為測試結(jié)果的解釋經(jīng)常比進行測試更加重要。當使用如上文提及的給出存在于樣品中的蛋白水平的數(shù)值的電子設備時，此數(shù)值當然可以容易地通過電話、移動電話、衛(wèi)星電話、電子郵件、互聯(lián)網(wǎng)或其它通信方式傳達，以告知醫(yī)院、醫(yī)生或急救隊某人患有如本文教導的疾病或病癥、或可能有患有如本文教導的疾病或病癥的風險。在美國專利6，482，156中披露了這樣系統(tǒng)的一個非限制性實例。
[0458]可以通過利用在其上固定有用于所述生物標志物的結(jié)合分子的芯片的表面等離子體共振(SPR)、熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)、生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)、熒光猝滅、熒光偏振測量或本領域中已知的其它方式測量樣品中生物標志物的存在和/或濃度?？梢允褂妹枋龅娜魏谓Y(jié)合分析來確定樣品中任何生物標志物的存在和/或濃度。要做到這一點，將用于生物標志物的結(jié)合分子與樣品反應，并對于所使用的結(jié)合分析適當測量生物標志物的濃度。為了驗證和校準某分析，因此可以進行使用不同濃度的標準生物標志物和/或結(jié)合分子的對照反應。當采用固相分析時，在溫育之后，進行洗滌步驟以除去未結(jié)合的標志物。將結(jié)合的生物標志物測定為適合給定的標記物(例如，閃光計數(shù)、熒光、抗體-染料等)。如果希望獲得定性結(jié)果，則對照和不同濃度可能是沒有必要的。當然，可以轉(zhuǎn)換所述生物標志物和結(jié)合分子的角色；技術(shù)人員可以改編上述方法，使得在樣品的不同濃度下將結(jié)合分子應用于樣品。
[0459]通過以下非限制性實施例來進一步說明上述方面和實施方式。
實施例
[0460]實施例1:患者和對照分組
[0461]在15+/-1和20+/-1周妊娠時從單胎妊娠的孕婦采集預期的臨床樣品，并且在她們的妊娠的接下來過程中被診斷患有先兆子癇(病例)或沒有診斷患有先兆子癇(對照)。全部樣品獲自SCOPE (用于妊娠終點篩查，Screening fOr Pregnancy Endpoints))未經(jīng)產(chǎn)婦女預期篩查研究的參與者。
[0462]從每位參與者獲得書面同意書。用于研究所應用的選擇標準是未經(jīng)產(chǎn)、單胎妊娠，孕齡為14周O天至16周6天妊娠之間和對參與的知情同意書。應用的排除標準是:不確定的末次月經(jīng)期(LMP)和在〈=20周時不愿進行超聲波掃描、> =3次流產(chǎn)、> =3終止妊娠(terminat1ns)、顯著的胎兒異常/異常核型、妊娠前治療過實質(zhì)性高血壓、登記〉=160/100mmHg的中度-重度高血壓、糖尿病、腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、鐮狀細胞病、HIV陽性、顯著的子宮異常(major uterineanomaly)、宮頸縫合、刀維活檢(knifecone b1psy)、即時破裂的膜(ruptured membranesnow),長期的類固醇、治療低劑量的阿司匹林、治療鈣(>lg/24h)、治療二十碳五烯酸(魚油)、治療維生素C〉= 100mg和Vit E>=400iu、治療肝素/低分子量肝素。
[0463]將先兆子癇定義為妊娠高血壓(在20周妊娠之后但在分娩開始前相隔4小時的至少2個時刻時收縮壓(BP) > = 140mmHg和/或舒張壓BP> = 90mmHg(Korotkoff V))或在相隔4小時的至少2個時刻時產(chǎn)后收縮壓BP> = 140mmHg和/或產(chǎn)后舒張壓BP> = 90mmHg,伴隨有蛋白尿> =300mg/24h或點(spot)尿蛋白:肌酸酐比值> =30mg/mmol肌酸酐或尿纖維素試紙蛋白> =2或先兆子癇的任何多系統(tǒng)并發(fā)癥。多系統(tǒng)并發(fā)癥包括以下各項中的任何一種:1.急性腎功能不全，定義為產(chǎn)前> =10umoI/L或產(chǎn)后>130umol/L的血清肌酸酐的新增加；2.肝病，定義為升高的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶M5IU/L和/或重度右上象限或上腹痛或肝破裂；3.神經(jīng)系統(tǒng)問題，定義為子癇或緊迫子癇(重度頭痛，并伴有反射亢進和持續(xù)性視覺障礙)或腦充血；4.血液疾病，包括血小板減少(血小板〈100X109/L)、彌散性血管內(nèi)凝血或溶血，通過在血膜上的特征(例如，碎裂細胞、盔狀細胞)和減少的結(jié)合珠蛋白加以診斷?？梢栽谀技笕焉镏钡椒置淦陂g或在分娩以后的最初的2周內(nèi)的任何階段診斷先兆子癇。
[0464]將自發(fā)性早產(chǎn)定義為導致在〈37.0周時的早產(chǎn)的自發(fā)性早產(chǎn)分娩(spontaneouspreterm labour)或早產(chǎn)胎膜早破(PPROM)。
[0465]將早產(chǎn)型先兆子癇定義為導致在〈37.0周時分娩的先兆子癇。
[0466]將早發(fā)型先兆子癇定義為導致在〈34.0周時分娩的先兆子癇。
[0467]利用定制的百分位數(shù)，將小孕齡定義為出生體重〈10%，并按照產(chǎn)婦體重、身高、產(chǎn)次、種族和嬰兒性別加以調(diào)節(jié)。在嬰兒出生以后的24小時內(nèi)測定體重。
[0468]在15+/-1和20+/-1周妊娠時，通過訪視和檢查婦女采集關于先兆子癇的已知風險因子的臨床數(shù)據(jù)(Zhong et al, Prenatal Diagnosis, 30, p.293-308, 2010 ；Sibaietal, 365，p.785-799，2005)。在20周時獲得關于胎兒測量結(jié)果、解剖學、子宮動脈和臍動脈多普勒和宮頸長度的超聲波數(shù)據(jù)。在24周時測量胎兒生長、子宮和臍多普勒。在分娩的48小時內(nèi)，跟蹤妊娠結(jié)果并觀察婦女。在分娩的48小時內(nèi)獲得嬰兒測量結(jié)果。
[0469]在表2A中，給出了來自新西蘭和澳大利亞(澳大拉西亞人分組)(100例病例和200例對照)和來自英國和愛爾蘭(歐洲人分組)(50例病例和250例對照)的分組的基線特征的概述以及如在15和20周訪問和檢查時獲得的一些臨床參數(shù)。兩次實施血壓測量。如下計算均值動脈壓:(1/3*收縮壓+2/3*舒張壓)。在表2B中，給出了構(gòu)成澳大拉西亞人和歐洲人分組(150例病例和450例對照)的組合分組的基線特征以及如在15和20周訪問和檢查時獲得的一些臨床參數(shù)。
[0470]OC
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?表2Α.包*關于疾病家族史的信息的母親特征、在妊娠的15用和20獨時的訪視期間荻得收集的一些母親和貽兒特征。結(jié)果是N (患者數(shù)目)或均值(標準差>?____________________________________________
測試(新西蘭+澳大利亞)測試(I
參數(shù)代碼對照(2_) 病側(cè)(10?)對照(2.》
母親?齡 26.83 (6,36+) 26.56 (5.98)28.90 (5.29)
—^亞 H++二 6++++++——足 + 洲++著 +二+7…++++——運 + 洲++著:+2+…+
高加索裔=179 高加索裔=84高加索喬=22^
印度裔=5 印度+翁=3印度裔=9
P 毛利裔=4 毛利俞=I毛利俞=0
太平洋島嶼住民=太平洋島嶼住民=太平洋島嶼住I
^ 2 30
其它(包括非洲其它(包括非洲其它(包括非5H
S 1%):::: 4 裔)::::2裔)::::15
患者的母親具有是:::17 是::::15是::?3
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否=193 #-94247
患者的父親具有 7ΓΤΙn
缺血性心臟病(是/ faiher—anyjhd 否二丨84 否二 79否...2”
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20周訪視收縮壓-第一次測量 2ndjst_JsLsbp{l(Hg115,31 (9.S0) 107.06 (10
(mm Hg)' +: M周訪視時的舒
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浸漬片-1: 11浸漬片-1:21:
浸潰片蛋白尿的浸清片==:1:94 浸漬片=2: 12沒潰片=2:26
最大讀出(患者數(shù)I 浸漬片=2:7 浸潰片= 3:33浸漬片=3:5
國》 無數(shù)據(jù):99 浸漬片=4: 28浸漬片:=4; I
f ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________— 無數(shù)據(jù):16 ___________________無數(shù)據(jù):5
碼?小于孕齡 (患者數(shù)_)
_....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................J00
“早發(fā)性先兆子癇:
先魏子癇?患者數(shù)10
i)—年產(chǎn)性先兆子癇:_




30


I多系統(tǒng)并發(fā)癥:34
*若患者滿足下列4種條件+I令至少2種，則她定義為具有代謝綜合征:大于或等于:
和山(111:>ihI sbp > Ι30)Λ(ΠΙ 2nd Jbp S5).寸
CNl
CJi
①
CO
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寸
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T-H
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O 或均值(標準差)。
[0476]
II分組(新西蘭+澳大利亞+歐洲)
對照(4S0>病例(150)
母.年齡 I I27.98(5.87)27.61 (6.00)
亞洲裔=8亞洲裔=7
高加索裔=403高加索裔=129
印度裔=M印度裔=5
種族性毛利裔=4毛利裔=1
太平洋島嶼住民=2太平洋島嶼住民=3其它(包括非洲裔)=其它(包括非洲裔)__[19_^5_
I 是=30是=2°
▲細否=420否=130......WWWWm
姐妹具有先是=10是=謂死子癇(是/ 否 =440否=140
^_J___
患?的父S
具有缺血性 father_any_ih 是=44是=27
心臟病(是/ d ~ ~ 否=406否=!23
^WWWW]
或姐妹具有是=37是=29
先熱子癇I 否=413否=121(歸)
或姐妹具有先兆子癇和
---- fll-PetXCardi0 i= 374?= 96 性心臟病(是/
1^5 時的 1st YSt bmi 25.33 (5,18)27.61 (6.00)
BMI 丨—— I __I _'
[0477]
分組 < 新西蘭+澳大利亞+歐洲)I
參數(shù)代碼對照(450>
15周訪視時的舒張于! JstjvstJstji 64,55 (7.67)6X36(8.23)
一次測量bp (mm Ily)
15周訪視時
m'i bp-VSt-1St-S I(m (!():)())112.83 (11.67)
(mrn Hg)
is周訪視時..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................苧舒張于￡ !st_vst_2nd_ 狐師獨68.22 (8,23)
一次測重 (ill in Hg)
15周訪視時一
lSt-VSt-2nd-S 106.21 (10.27)112.41 (11.23)
——//L 測"3eT
(mm Hg)
從第一次測
量血壓起15
周訪視時計 lsps1-maP- 78.61 (7.94)83.18(8.56)
算的均值動&
從第二次測量血壓起計算的 IS周訪^yst-maP- 78.53 (7.73)82.95 (8.37)
視時均值動脈壓____
15周訪視時
的隨機血糖lst_vsi_rando 5.21 _
水平Bli丨udse (0.97) 1 J
(mn1l/L)______ _______________
m誕哥............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................的舒張壓-第 2nd—vst—丨 st_ 65.20
一次測量 dbp(7.38)1 }
(mm Hg)____________________
20 周詩視時 ^^
的收縮莊-笫 f—wt—1st—S 108.6^H4J7(10J0)
一次測量____[
[0478][6/.170]:
(80-61) WS9I(MZ'￡l)￡VPZl dqslsaqSiq ^?}蓍！

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(Sjj nini)
(OSl)f#^(OS分窗.WWf
+薺锿播)霄夸II分組(新西.蘭+澳-大利亞+歐洲)
參數(shù)I代碼丨.對照(機)病例(ISO)


浸漬片=I: 13
浸漬片蛋白浸漬片=2:33浸漬片=2: W
尿的最大讀浸漬片=3:5浸漬片= 3:49
出(患者數(shù)目)浸漬片=4:1浸漬片=4: 53
無數(shù)據(jù):104無數(shù)據(jù):16
新生兒小于孕齡(患者數(shù)4939
—目)一............................................................................................................................................................................................................................................■.........................................................................................................旱發(fā)性先兆子癇:
先祀子癇(患14
者數(shù)叫Γ旱產(chǎn)性先兆予痛:
_I_I_I多系統(tǒng)并發(fā)癥:39
[0480]實施例2: MASSterclass?IG向蛋白定量
[0481]下文描述了樣品中的靶向蛋白量化的一種例示性且優(yōu)選的方式，特別也如本實施例中使用的。
[0482]MASSTERCLASS? 實驗設置
[0483]MASSterclass?測定法使用具有穩(wěn)定同位素稀釋的靶向串聯(lián)質(zhì)譜術(shù)作為末期肽定量系統(tǒng)(又稱作多重反應監(jiān)測(Multiple React1n Monitoring, MRM)和單反應監(jiān)測(SRM))。靶向肽對于感興趣的特定蛋白質(zhì)是特異性的(即蛋白質(zhì)型的(proteotypic))。即測量的肽量與初始樣品中的蛋白質(zhì)量直接相關。為了達到復合物樣品中生物標志物定量需要的特異性和靈敏性，肽分級在末期定量步驟前。
[0484]合適的M AS STER.C LA S S?測定可以包括以下步驟
[0485]血漿/血清樣品
[0486]使用ProteoPrep旋轉(zhuǎn)柱(Sigma Aldrich)使用用抗白蛋白和抗IgG抗體的親和捕獲消減人類白蛋白和IgG(在蛋白水平上的復雜性降低)
[0487]添加已知量的同位素標記肽。這些肽具有與感興趣的蛋白典型肽相同的氨基酸序列，通常具有內(nèi)置的一個同位素標記的氨基酸以產(chǎn)生質(zhì)量差異。在整個過程中，除了在基于分子質(zhì)量的末期定量步驟中，標記的肽具有與內(nèi)源肽相同的化學和色譜行為。
[0488]胰蛋白酶消化。使用胰蛋白酶將在耗盡的血清/血漿樣品中的蛋白質(zhì)消化成肽。該酶從賴氨酸和精氨酸中的C端切割蛋白質(zhì)，除了當脯氨酸存在于賴氨酸或精氨酸C端時。在消化以前，通過煮沸使蛋白質(zhì)變性，這使得在37°C下16h溫育期間蛋白質(zhì)分子對胰蛋白酶的活性更加敏感。
[0489]基于肽的分級分離:帶電荷的肽分子基于其特定等電特性而分開。由于內(nèi)源肽和同位素標記的變體之間沒有Pi差異，它們共洗脫。僅將含有監(jiān)測肽的那些級分或其合并物選出，并且進行下一分級水平。
[0490]基于LC-MS/MS 的定量，包括在反相(C18) nanoLC (P印Map C18 ;D1nex)和 MS/MS上的進一步分離:使用 MRM(4000QTRAP ；ABI)或SRM(Vantage TSQ ；Thermo Scientific)模式的串聯(lián)質(zhì)譜法。將LC柱連接到連接在質(zhì)譜儀的源頭(source head)上的電噴射針。當材料從柱中洗脫時，分子被離子化并以氣相進入質(zhì)譜儀?；谄滟|(zhì)荷比(m/z)，被監(jiān)測的肽被特異性地選擇通過第一四極(Ql)。然后在用作碰撞池的第二四極(Q2)中被選擇的肽被片段化。然后所得到的片段進入第三四極(Q3)。依靠儀器設置(在測試開發(fā)階段確定的)，僅選擇特定的肽片段(或所謂的轉(zhuǎn)換物)用于檢測。
[0491]將被監(jiān)測的肽的m/z和該肽的被監(jiān)測片段的m/z的組合稱為轉(zhuǎn)換。在一個實驗中，可以對多種轉(zhuǎn)換進行該過程。在相同的保留時間下洗脫內(nèi)源性肽(分析物)和其相應的同位素標記的合成肽(內(nèi)標)兩者,并在相同的LC-MS/MS實驗中測量。
[0492]由分析物特異峰下的面積與合成的同位素標記類似物(內(nèi)標)的特異性峰下的面積之間的比值限定MASSterclass?讀數(shù)。MASSterclass?讀數(shù)與樣品中蛋白質(zhì)的最初濃度直接相關。因此,在不同樣品和樣品組之間的可以比較MASSterclass?.讀數(shù)。
[0493]在本研究中遵循典型的MASSterclass?方案:
[0494]按照制造商的方案，使25 μ L血衆(zhòng)耗盡人類白蛋白和IgG(ProteoPrep旋轉(zhuǎn)柱；Sigma Aldrich)，指示將20mM NH4HCO3用作結(jié)合/平衡緩沖液。
[0495]在95°C下變性耗盡后的樣品(225 μ L) 15min并在冰上立即冷卻。
[0496]在樣品中換入2pmol每種同位素標記肽(定制的“Heavy AQUA”肽；ThermoScientific)。
[0497]將20 μ g胰蛋白酶加到樣品中并允許在37°C下消化16小時。
[0498]-將所得樣品的一半應用到基于pi的分離。將含有感興趣肽的級分合并在一起，干燥，并在0.1 %甲酸中重懸。
[0499]-使用反相NanoLC及SRM模式的在線MS/MS分離20μ L終溶液:
[0500]-柱:PepMapC18, 75 μ m 1.D.x 25cm L,丨 00 A孑L徑，5 μ m 粒度
[0501]-溶劑A:0.1 % 甲酸
[0502]-溶劑B:80%乙腈，0.1%甲酸
[0503]-梯度:30分鐘；2%-55%溶劑B
[0504]-SRM模式的MS/MS:方法包括分析物和合成的、標記的肽的轉(zhuǎn)換。
[0505]在蛋白質(zhì)分析研發(fā)期間實驗地確定和選擇所使用的轉(zhuǎn)換
[0506]表3:用于不同MASSterclass?測定法的肽。對于一些蛋白質(zhì)，使用超過一種肽進行測定法。
[0507]


SEQ ID
~MMRN2^IaEPLVDIR^|1
ADAM 12I ELIINLER|2
—Ada.m12........................................................1.....adeVVSASVR..........................................................................................................3.........................................................^ecmI|NmLv^(H)TENAK|4
?αντ?llVGmPQEAVMlQK |5
?κβ^
—LCAJ......................................................................................................TYSVEYLDSSK...........................................................................|......7.........................................................Tcat|l1pgqqeeyyr|8
Tnpep|yisigseaek|9......PRPX2.................................................................................................................................................................EGGLGPLNIPLLADVTR.....................10.................................................Π1
MAPREleIFFDANYDGK Π2
MAPRE3___
PRCPYYGESLPFGDNSFK 13
ICOL6A3I SLDEISQPAQELK |T4
fSPlNflprfSGFDELQR
SEPPlLPTPSELAPR 16
^qsoxI|LAGAPSEDPQn^K?ι
IGFALS|laelpadalgplqr is
R0B04.....................................................1.....gppQjgpj^................................^........................................................................................................Y1 ^
"ENPP2DIEHLTSLDFFR22
CST3ALDFAVGEYNK23
~XPNPEP2GTVDEFSGAEIVDK?α
HSPG2GSIQVDGEELVSGR25
'tnxbItvtvedlepgk[26
[0508]


[seq^if


號
'PCYOXlSDFYDIVLVATPLNR ?Γ
FLT4GPILEATAGDELVK28
PRDXiIaiavvdgafk......................................29
IL6ST*ILDYEVTLTR33
—PROC.....................................................................................................GDSp'WQVVLLpg|-...........................................................................34.................................................PCDHl 2INPAYEVDVQAR35
[0509]*特別地，MC肽容許鑒定IL6ST同種型I和3，而使用此肽不能檢出同種型2 (NP_786943.1, NM_175767.2)。
[0510]為了實施例11，對于 IGFALS(如上文的 SEQ ID NO: 18，和 VAGLLEDTFPGLLGLR(SEQID NO:36));對于 PRDXl (如上文的 SEQ ID NO: 29，和 ADEGISFR(SEQ ID NO:37));及對于ADAM12(如上文的 SEQ ID NO:2，和 DLETSLEK(SEQ ID NO:38))考慮兩種不同肽。
[0511]經(jīng)由Delfia 測定法(PerkinElmer, Turku, Finland)測定胎盤生長因子(PIGF)的水平，所述Delfia測定法是一種基于直接三明治式技術(shù)的固相、兩位點熒光免疫計量測定法，其中單克隆抗體和多克隆抗體針對未結(jié)合的PIGF分子。同樣地，可以用靶向與其受體s-Fltl結(jié)合的PIGF的測定法(例如來自Roche Diagnostics, Switzerland ；和R&D systems, Minnesota, USA的測定法)，祀向循環(huán)中的游離PIGF的測定法(PerkinElmer, Finland and Alere, Ireland)和特異性革巴向PIGF的特定同種型的測定法(PerkinElmer, Finland and Alere, Ireland)獲得診斷相關 PIGF 水平。
[0512]或者,通過ELISA, Mediagnost, Germany測定IGFALS的水平(特別是在歐洲分組中)。ELISA測量的數(shù)值證明能夠交換MASSterclass讀出，產(chǎn)生類似或甚至更好的算法性倉泛。
[0513]通過ELISA 測定法，B1Vendor - Laboratorni medicina a.s., Czech Republic測定TFF3水平。
[0514]在妊娠的20周時在受試者中測量所有標志物水平。
[0515]實施例3:統(tǒng)計分析
[0516]概述
[0517]使用邏輯回歸來限定預測結(jié)果(先兆子癇/沒有先兆子癇)的多變量分類器模型(Royston et al.2009, Prognosis and prognostic research:Developing a prognosticmodel, BMJ 2009:338:b604)。
[0518]將預測物(生物標志物和參數(shù))標準化。將二元變量編碼為0/1，將分析物濃度和相對濃度(Masterclass測量結(jié)果)對數(shù)轉(zhuǎn)換。對于特征選擇，將全部參數(shù)標準化(Z-標準化)。
[0519]使用損耗和選擇方法Lasso進行特征選擇(Tibshirani 1996, Regress1nshrinkage and select1n via the lasso, J.Royal.Statist.Soc B.58 (I):267-288)。使用接收器操作曲線下的可見面積(AUC)評估模型(測試組)的性能。使用交叉驗證評估對分離器的預測誤差?；诜蛛x器的性能和預測誤差排列分離器。
[0520]在指出的情況下，且明確對于結(jié)果a)所有先兆子癇AUC值，b)所有先兆子癇“劃入”標準和c)所有先兆子癇“排除”標準，在訓練組(即澳大拉西亞人分組)中開發(fā)算法，并且在測試組(即獨立的歐洲裔分組)中評估其預測性能，而不改變算法中的加權(quán)因子。
[0521]對于產(chǎn)生C-統(tǒng)計量AUO0.7的訓練組中開發(fā)的每種算法，還在測試組中建立相符的性能。算法中的協(xié)變量數(shù)目限于最大值6以避免“過度擬合(overfitting)”;忽略在任何協(xié)變量的Wald檢驗具有高于0.10的P值的所有算法。
[0522]在指明的情況下，還對測試組評估其作為“劃入”測試的性能。為此目的，對組評估其在不鑒定太多假陽性的情況下充分預測先兆子癇的能力。在低流行率疾病諸如PE的背景內(nèi)，發(fā)現(xiàn)高于或等于0.20(即20%)的陽性預測值(PPV)是臨床上期望的(PPV=真陽性數(shù)/(真陽性+假陽性數(shù))。雖然PPV的閾值可以設置為不同數(shù)值，發(fā)現(xiàn)例示性的截留0.20在實施例中充分起作用。
[0523]為了實現(xiàn)上述PPV標準的定量評估，對1000例妊娠群體計算PPV值，考慮與研究群體相關的流行率。對于所有先兆子癇，先前已經(jīng)在文獻中報告了 5.3%的流行率(BMJ2011，vol.342，dl875, do1: 10.1136/bmj.dl875)，并且可以用于此計算?？梢詫?PPV 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成靈敏性和特異性數(shù)值以容許在接收-運行曲線(receiving-operating curve, ROC)上繪制PPV閾值。對于此轉(zhuǎn)化，如下計算真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)數(shù)值:
[0524]TP設置為以I的增量從O到患病數(shù)(即100x流行率，本文中為53)；
[0525]FP = (TP- (TP*PPV)) /PPV)
[0526]FN =患病數(shù)(即，100x流行率，本文中為53) - TP
[0527]TN=非患病數(shù)(1.e.，1000-(100x 流行率)，本文中為 947) -FP
[0528]基于上述TP、FP、FNJP TN值常規(guī)計算靈敏性和1_特異性。
[0529]可以將上述計算容易地應用到以不同流行率表征的患者亞群和/或結(jié)果。例如，已經(jīng)證明非肥胖受試者中的先兆子癇流行率是4.3% (BMJ 2011, vol.342, dl875,見上文)。
[0530]當在訓練和測試組兩者中實現(xiàn)彡0.50的靈敏性(=檢測率)(彡50%病例檢出率)時，算法分類為特定良好的劃入組。
[0531]劃入測試由于有限的病例數(shù)目而不應用于預測早產(chǎn)性PE和產(chǎn)期PE。
[0532]在指明的情況下，還對測試組評估其作為“排除”測試的性能。
[0533]為此目的，對組評估其在沒有錯過太多病例(假陰性)負擔的情況下較好地充分排除先兆子癇的能力。在低流行率疾病的背景內(nèi)，發(fā)現(xiàn)高于或等于0.99或99%的陰性預測值(NPV)是臨床可行的；NPV =真陰性數(shù)/(真陰性+假陰性數(shù))。雖然NPV的閾值可以設置為不同數(shù)值，發(fā)現(xiàn)例示性截留0.99在實施例中充分起作用。
[0534]為了實現(xiàn)上述NPV標準的定量評估，對1000例妊娠群體計算NPV值，考慮與研究群體相關的流行率。對于所有先兆子癇，先前已經(jīng)在文獻中報告了 5.3%的流行率(BMJ2011，vol.342，dl875, do1:10.1136/bmj.dl875)，并且可以用于此計算?？梢詫?NPV 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成靈敏性和特異性數(shù)值以容許在接收-運行曲線(ROC)上繪制NPV閾值。對于此轉(zhuǎn)化，如下計算真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)數(shù)值:
[0535]TP =患病數(shù)(即100x流行率，本文中為53) - FN
[0536]FP =非患病數(shù)(即1000-(100x流行率)，本文中為947) -TN
[0537]FN = (TN-(TN*NPV))/NPV
[0538]TN設置為以I的減量從非患病數(shù)至O (即非患病數(shù)等于(1000 - (100x流行率))，本文中為947)。
[0539]基于上述TP、FP、FNJP TN值常規(guī)計算靈敏性和1_特異性。
[0540]可以將上述計算容易地應用到以不同流行率表征的患者亞群和/或結(jié)果。例如，已經(jīng)證明非肥胖受試者中的先兆子癇流行率是4.3% (BMJ 2011, vol.342, dl875,見上文)。
[0541]當在訓練和測試組兩者中實現(xiàn)彡0.40的特異性(彡40%對照檢出率)時，算法分類為特定良好的排除組。
[0542]排除測試由于有限的病例數(shù)目而不應用于預測早產(chǎn)性PE和產(chǎn)期PE。
[0543]當在訓練和測試組兩者中實現(xiàn)彡0.50( ^ 50%病例檢出率)的靈敏性(=檢出率)時，且當在訓練和測試組兩者中實現(xiàn)>0.40的特異性(340%對照檢出率)時，算法分類為特別良好的劃入和排除組。
[0544]實施例4:用于預測PE的例示性測試組
[0545]已經(jīng)使用如表2中記錄的病例-對照組，并且應用如實施例3中闡明的統(tǒng)計學分析方法獲得本實施例中的數(shù)據(jù)和分析。獲得標志物和/或臨床參數(shù)的組或組合以開發(fā)評估患上先兆子癇的可能性的模型。
[0546]雖然本文中例示的測試組的結(jié)果是在妊娠20周時預測先兆子癇，測試組貫穿妊娠中三個月，諸如妊娠的13-28周，例如20+/-2，20+/-1，15+/-2或15+/-1周是有用的，并且甚至可以在妊娠頭三個月成功應用。
[0547]表4A和4B記錄與可用于預測PE的組(其例示本發(fā)明的各個實施方案)的性能有關的相關統(tǒng)計量。表中使用以下縮寫:AUC =ROC曲線下面積；1C1:下置信區(qū)間；uC1:上置信區(qū)間。表中使用以下欄名稱:No:對組給予的序貫編號(任意的但是表示表4A和4B間的相同組)；組組成:形成組的組分(即組由敘述的組分組成)；A:在20周時預測所有PE (SP不區(qū)別早產(chǎn)性和產(chǎn)期PE (preterm and term PE))的AUC -訓練組(澳大拉西亞裔分組)；B:在20周時預測所有PE的AUC -測試組(歐洲裔分組)；C:在20周時預測所有PE的20% PPV的靈敏性-訓練組(澳大拉西亞裔分組)；D:在20周時預測所有PE的20% PPV的靈敏性-測試組(歐洲裔分組);E:在20周時預測所有PE的99% NPV的特異性-訓練組(澳大拉西亞裔分組);F:在20周時預測所有PE的99% NPV的特異性-測試組(歐洲裔分組)；G:在20周時預測所有PE的AUC-測試組(歐洲裔分組)；H:在20周時預測所有PE的ICI AUC-測試組(歐洲裔分組)；1:在20周時預測所有PE的uCI AUC-測試組(歐洲裔分組)J:在20周時預測早產(chǎn)性PE的AUC-測試組(歐洲裔分組)；K:在20周時預測早產(chǎn)性PE的ICI AUC-測試組(歐洲裔分組)；L:在20周時預測早產(chǎn)性PE的uCI AUC-測試組(歐洲裔分組)；M:在20周時預測產(chǎn)期PE產(chǎn)期PE的AUC-測試組(歐洲裔分組)；N:在20周時預測產(chǎn)期PE產(chǎn)期PE的ICI AUC-測試組(歐洲裔分組);0:在20周時預測產(chǎn)期PE的uCI AUC-測試組(歐洲裔分組);P:在20周時預測所有PE的AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組)；Q:在20周時預測所有PE的ICI AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組)；R:在20周時預測所有PE的uCI AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);S:在20周時預測早產(chǎn)性PE的AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);T:在20周時預測早產(chǎn)性PE的ICI AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);U:在20周時預測早產(chǎn)性PE的uCI AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);V:在20周時預測產(chǎn)期PE的AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);W:在20周時預測產(chǎn)期PE的ICI AUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組);Z:在20周時預測產(chǎn)期PE的uCIAUC-訓練組(澳大拉西亞裔分組)-M:在20周時預測所有PE的AUC -組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)；AB:在20周時預測所有PE的ICIAUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)；AC:在20周時預測所有PE的uCI AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組);AD:在20周時預測早產(chǎn)性PE的AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)；AE:在20周時預測早產(chǎn)性PE的ICI AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)；AF:在20周時預測早產(chǎn)性PE的uCI AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組);AG:在20周時預測產(chǎn)期PE的AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組);AH:在20周時預測產(chǎn)期PE的ICI AUC-組合組(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)；AI:在20周時預測產(chǎn)期PE的uCI AUC-(組合的澳大拉西亞裔和歐洲裔分組)。
[0548]在表4A和4B中，一些冗余在組間是明顯的，即表4A和4B可以超過一次列出給定組成的測試組。冗余的一個原因是此時以兩種以上不同方式測量給定生物標志物。例如，如表3中列出，可以使用兩種不同肽通過MASS I bRCLASS R測定法測量ADAMl2, ECMl，和LCAT中每種。冗余的另一個原因是臨床參數(shù)血壓(BP)或甚至更特定的參數(shù)15周時的BP (BP15)和20周時的BP (BP20)覆蓋多種多樣的獨特血壓測量，諸如測量收縮期、舒張期或均值動脈血壓，及第一次或第二次測量(參見表2)。
[0549]表 4A
[0550]
N0.組覷成_ A B C P I F
_I bmi;ADAM12;ENG;SPIMTl;QSOXl;IQFALS_ 0.83 0.7S 0.56 0.4? 0.53 0.19
_2 hmi;ADAM 12; ENG; MfA M ;ph wgt;PIGF_ 0.83 0.74 0.63 0.44 0.58 0.02
_3 hmrjhpenADAM 12;IGFALS;pbwgt;PIGF0.82 0.75 0.67 0.30 0.43 0.44
4 bmi;ADAM12;BNO;SWMTl;QSOXl;IQFALS0.82 0.75 0.52 0.49 0.32 0.27
_5 hin1:ADAM 12;QSOX 1:1GFALS;phwgt;HOF0.82 0.76 ().64 0.M 0.49 0.51
6 BPI5;ADAM12:SPINT1;liiFALS;MCAM:PIGF0.82 0.76 0.59 ().5() 0.43 0.32
_7 BPiS^DAMl2;SPIMT1 ;IQFALS;MCAM;PI(iF_I 0.82 0.76 0.59 0.55 0.40 0.30
_S BP15;Af)AM12;SPINTl;KiFALS:MCAM;P1F0.81 0.76 0.59 0.45 0.46 0.30
I9 hmi;APAM12;l(iFALS;pbwgt;P1F[ 0.81 0.75 0.41 H.1H 0.46 0.27 I
[0551] Νθ.ΜΜΜ,AICB E V!
j 10hmkBWl5^DAMI2:EMG;SPIMT1;MCAMOJI丨 OJiQJJ丨 QM0.500.14!
11hmi;AiMM!2;HNO;SHNTI;ShPFI;1rALSCIJlI 0.74OSl0.510-470J5?
12bmi;/iW;ADAM12;￡N(J；SPlNThKiFALSOJlQJ2OJS0JI0-4?0J4?
13BFlS-ΛΡΑΜ? 2;SPIMT1 JGFALS^CAM;P1GFOJl0.76QJ6OJP0.27OJl!
j 14BPlS;MMRM2;APAM12;lCTALS;MCAMjPlCiFQJlI QM0.SS丨 OJS0.4711.41j
!________15BPI5;MMRN2;ENC>:SPlNTl;l(irALS:S1CAMQJi0.7?U.59I H57Θ.46‘22!
16BPI5;ADAMI2;SPiNT1:KjFALS;MCAM;PfaFQJl0J5(1560.320-440.30j
1.17BFIS;MMRN2;ENG;!GFALS;MCAM:MGrMlI 0.750.62I 0.44452謂j
I?
I_18BP15;ADAM12;EMG;SPIMTI;IGFALS;MCAMQJlQMQ5QQJ?0.41OJQ?
19nP15;V!MRNf2:FNG;SPrNTl JCtfAl S;VICAMOJl(17?Π.5Ι0J?0.400.26!
20BP15;MMRN2;ENG;1FALS;KlCAM:PKiFOJlOJSOM0.46?Α60.15
21BPI5;EMO;SFiNTl ;SEPFi;IGFALS;MCAMOJl0.76055OJS0,250ΛΕj
22BPIStADAMIΙΜη?ιΒΨΜ--;IGFALS;MCAM0.81QMM2I 0J9OJOOJl!
23BPIS^MADAM^JCjFALS^K'AMcP1F ——— 0.8Jj 0.76(LS7j 0.2-10 370..%
24BP20;/i/ifl;ADAM12:1GFALS;MCA\I;PrGFOJl0J?OJOI 0.42MG0.2S[...............................................^—...........................................................................--...................................--............................................................................1
25BPl5;EKXt:SPINT1 ;1FALS;MCAM;PIGFQJl?Μ0.6?| 0—48?Μ0.22?
26BP15;N1MRN2;ENCf；SPiyil;lGFALS;VK^AMQJlOJ?0.530.570-460.28!
T!BP15;Λ DAM 12 ;ENG;SP1T1 ;￡GF ALS;MC:AMMl0J5OJOQ-S2OM0-2?j
28!>iai;BPi5;AI>AM12:ENO;SPiNTUMCAM0.810J?0320.520.440.14j
29^/i;BP15;ENG;SPINTl;IGFALS;MCAMOJlQM0.S7QS30.480.2?!
I 30BPlSzADAMnaiiFALS^NiCAMJjICjFIIJl| 0J?0.52| 0.250.450.2?{
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33BP20;/tM;ADAMI2;K.tFALS:KlC:AM;PlGFOJlQM0J50.330-400J8j
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35BPi5;0α;ΜΚ?ΚΝ2.ΛΡΛΚ?12;IGFALSMCAMMlQJSOSSOMOAS036I
3βBPI5;MMRNr2;ENG;SPrNTl；rGrALS;VirAMMtQ.7SQSiOJS0.4?0.28
37BFi S;MMRH2;EWG;IGFALS;MCAM:WGFOJlj 0J5PM| OJO0.47GMj
I 狀 j BP15;//7^;FMG;SPfNTt-JGFAr5;KrAM_ 0.^1n,?S0,65I 0.50 | (UC) | 0,29
[0552] Νθ.ΜΜΜ,A ICB EV?
j 39hni;BPI5^DAMI2:EMG;SPIMT1;MCAMOJI丨 QMQJi丨 OJS0.430.14!
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41BP15;RK<j:SPiKTI;QSOXI;I(ifALS;MCAMOJl 謂M20J7Ml0J8?
42gfco^;BPi5;ADAM12;1GFALS;MCAM;P10FOJl 0.78QJ6 0.460.470.47!
j 43BPIS^JDAM?2;IQFALS:MCAM;PIGFOMI QJ7052 丨 OJl0.40OJOj
j 44BP15；rjN(i:SPlNT1:SEPm；lGFALS;MCAMQJl PM0J5I (K57§37Ul!
45?ΜηΒΡ 15;ΛΡΛΜ 12;SPiM I ;1< rFALS:P1FQM 0J4(1.62 0.44033OJl!
I 46BFI S;ADAM12;SPWT1 ;IGFALS;MCAM;MGFOJOI 0,76M7 I 45S0,400J2j
I?
47BF15;ENO;SPiNTI;IGfALS;MCAM;P1FMO QJSPM QJS(、.M0J6?
4Sm\5;\DAM\7MWAL%MCAM;PHWOJO 0,7?QSi OJS0,46129f
nslT^
49BP15;MMRN2;ENG;fGFALS;KlCAM:PKiFOJO OJS039 PM?Α30,24j
50bmi;fiM;AOA議 2;EMG;SPmJ1 ;MCAMOJO 0.75053 OS5M3_j
51BPIS;MMRM2;ABAM1 ISEffIjlOFALS;PTGF_ 0-77041I 0J?0-6203?!
52BPIS^KlhSPIKThKiFALScMC'AMiPiGF ——— ?Μ)| 0.760S4j 0.550 360.21_
53bmi;APAMi2:ENG;SP[NTl:KlCAM:P[GF0.80 OJS0J4j 0.450.23OJMf
j 54BP20;ADAM12;SEPPI;tGFALS;MCAM;PiGFPM (1790.60 | 0,480.43?Μj
I 55^Wi;BP]5;ENG;SPiNTl;KiFALS;MCAM0-80| 0J60J9 | 0.640-450J4j
III?
56BPl 5;￡KG:SP1NT I ;QSOX I ;1FALS;MCAM(k_ 0.76OAB 0JS0.430.31?
57gfcefcBP 15;ENG;SPINT1 ;1FALS;MC~AMPM 0J60J3OJO0J20.33j
SBBPU;ADA滅 12;SPMH;SEPPU1FALS扉GFOJQ OJS0.S4 0J6OJOQ.26!
59toi;BP20^J>AM12;KNCi;QS(?XI JCiFALSMO 0J4QM 0390-34ai6j
m^/r?/j；BP)5;ADAKi i2:SPINTl ;fGFAtS:P1F_ 0J5QM 0.490.240.32?
61BP15;hN(,i；SinNl I ;SHPin；KjFALS；-MCAM_ PM0J30.57OJO029!
62tai;ADAKn2;ENG;tCiFALS;MCAM;PIGFOM QJ60.550.42QM0.24j
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[0567]
【權(quán)利要求】
1.一種用于在受試者中預測先兆子癇(PE)的測試組，該測試組包括下列各項或由下列各項組成: -測量所述受試者中胎盤生長因子(PIGF)的水平；及 -測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平。
2.依照權(quán)利要求1的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)的水平；和/或 -測量所述受試者的血壓(BP)。
3.依照權(quán)利要求2的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
4.依照權(quán)利要求1至3中任一項的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中內(nèi)皮因子(endoglin, ENG)的水平；和/或 -測量所述受試者中Kunitz型蛋白酶抑制劑I (SPINTl)的水平。
5.依照權(quán)利要求1至4中任一項的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中的多聚蛋白(multimerin)-2(MMRN2)水平；和/或 -測量含有解聯(lián)蛋白(disintegrin)和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或 -測量從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算血液取樣時的孕齡數(shù)值。
6.一種用于在受試者中預測先兆子癇(PE)的測試組，該測試組包括下列各項或由下列各項組成: -測量所述受試者中的含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)水平；及-測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平；及 -測量所述受試者中的胎盤生長因子(PIGF)的水平。
7.依照權(quán)利要求6的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中的多聚蛋白_2(MMRN2)水平；和/或 -測量所述受試者的血壓(BP)。
8.依照權(quán)利要求7的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
9.依照權(quán)利要求6至8中任一項的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)的水平；和/或 -測量所述受試者中內(nèi)皮因子(ENG)的水平；和/或 -測量所述受試者中的(SPINTl)水平。
10.一種用于在受試者中預測先兆子癇(PE)的測試組，該測試組包括下列各項或由下列各項組成: -測量所述受試者中內(nèi)皮因子(ENG)的水平；和 -測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平；及 -測量所述受試者中細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)的水平。
11.依照權(quán)利要求10的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中胎盤生長因子(PIGF)的水平；和/或 -測量所述受試者中Kunitz型蛋白酶抑制劑I (SPINTl)的水平；和/或 -測量所述受試者中多聚蛋白-2 (MMRN2)的水平；和/或 -測量所述受試者的血壓(BP)。
12.依照權(quán)利要求11的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
13.依照權(quán)利要求10至12中任一項的測試組，其中所述測試組進一步包括: -測量所述受試者中含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平；和/或 -測量從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算的血液取樣時孕齡數(shù)值。
14.依照權(quán)利要求1的測試組，其中所述測試組進一步包括:測量任一種或多種選自下組的生物標志物的水平:含硒蛋白質(zhì)P (SEPPI)、Xaa-Pro氨肽酶2 (XPNPEP2)、生腱蛋白-X(TNXB)、異戊烯半胱氨酸氧化酶I (PCYOXl)、多聚蛋白-2 (MMRN2)、內(nèi)皮因子(ENG)、血管內(nèi)皮生長因子受體3 (FLT4)、過氧化物氧還蛋白-1 (PRDXl)、含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12 (ADAM12)、細胞表面糖蛋白MUC18 (MCAM)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、夕卜核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2 (ENPP2)、基底膜特異性硫酸乙酰肝素蛋白聚糖核心蛋白(HSPG2)、和硫氫基氧化酶I (QSOXl)。
15.一種用于在受試者中預測先兆子癇(PE)的測試組，該測試組包括下列各項或由下列各項組成: -測量所述受試者中三葉草因子3 (trefoil factor 3，TFF3)的水平；及 -測量所述受試者中兩種或更多種選自下組的組分的水平:細胞表面糖蛋白MUC18(MCAM)、含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12 (ADAM12)、胞外基質(zhì)蛋白I (ECMl)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)、胎盤生長因子(PIGF)、多聚蛋白-2(MMRN2)、過氧化物氧還蛋白_2(PRDX2)、硫氫基氧化酶I (QSOXl)和血壓(BP)。
16.依照權(quán)利要求15的測試組，其中在妊娠的約15或約20周時測量血壓。
17.依照權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的測試組，其中所述測試組進一步包括測量所述受試者中一種或多種選自下組的組分的水平:膠原alpha-3(VI)鏈(C0L6A3)、內(nèi)皮因子(ENG)、Kunitz型蛋白酶抑制劑I (SPINTl)、亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP)、C反應蛋白(CRP)、磷脂酰膽堿-固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2(ENPP2)、微管相關蛋白RP(MAPREl/3)、果糖-二磷酸醛縮酶A(ALDOA)和體重指數(shù)(bmi)。
18.一種用于在受試者中預測先兆子癇(PE)的測試組，該測試組包括兩種或更多種選自下組的組分或由兩種或更多種選自下組的組分組成:測量所述受試者中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白復合物酸不穩(wěn)定性亞基(IGFALS)的水平，測量所述受試者中細胞表面糖蛋白(CD146、MUC18、MCAM)的水平，測量所述受試者中內(nèi)皮因子(可溶性內(nèi)皮因子、s-ENG或ENG)的水平，測量所述受試者中含有解聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶域的蛋白12(ADAM12)的水平，測量所述受試者中胎盤生長因子(PIGF)的水平，測量所述受試者中的多聚蛋白_2(MMRN2)水平，測量所述受試者中的Kunitz型蛋白酶抑制劑I(SPINTl)的水平，測量所述受試者中硫氫基氧化酶I (QSOXl)的水平，測量所述受試者中含硒蛋白質(zhì)P(SEPPl)的水平，測量所述受試者中胞外基質(zhì)蛋白I(ECMl)的水平，測量所述受試者中Roundabout同系物4(R0B04)的水平，測量所述受試者中亮氨酰-半胱氨酰氨肽酶(LNPEP，0TASE)的水平，測量所述受試者中果糖-二磷酸醛縮酶A(ALDOA)的水平，測量所述受試者中微管相關蛋白RP(MAPRE1和/或3)的水平，測量所述受試者中外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員2 (ENPP2)的水平，測量所述受試者中磷脂酰膽堿-固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)的水平，測量所述受試者中的過氧化物氧還蛋白_2(PRDX2)的水平，測量所述受試者中溶酶體Pro-X羧肽酶(PRCP)的水平，測量所述受試者中的三葉草因子3 (TFF3)的水平，測量所述受試者中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C(cystatin-C，CST3)的水平，測量所述受試者中的C反應蛋白(CRP)水平，測量所述受試者中的膠原alpha-3 (VI)鏈(C0L6A3)的水平,測量所述受試者中白介素_6受體亞基beta(IL6ST)的水平，測量所述受試者中的維生素K依賴性蛋白C(PROC)的水平，測量所述受試者中的原I丐粘蛋白(Protocadherin)-12 (PCDH12)的水平,測量所述受試者的血壓(BP)，參數(shù)“妊娠頭三個月喝酒”(是/否)(尤其是妊娠頭三個月)(“alcoh”)的得分，測量所述受試者的體重指數(shù)(bmi)，所述受試者中母系史參數(shù)“受試者的父親患有缺血性心臟病”(“father_any_ihd”或“fihd”)的得分，所述受試者中母系史參數(shù)“受試者的母親或姐妹患有先兆子癇”(“fh_pet”或“fhpet”)的得分，參數(shù)“發(fā)生陰道出血(尤其是15周訪視前持續(xù)(超過)5天)”(是/否)(“vagbl ”)的得分，參數(shù)“所述受試者的出生重量”(“pbwgt”)的數(shù)值，參數(shù)“從最后一次月經(jīng)期的日期起和/或從超聲日診掃描(“gest”)起計算的血液取樣時的孕齡”的數(shù)值，參數(shù)“受試者年齡”(“age”)的數(shù)值，母系史參數(shù)“受試者的母親具有先兆子癇”(“mothpet”)的得分，母系史參數(shù)“受試者的姐妹具有先兆子癇”(“sispet”)的得分，及測量所述受試者中的腰圍(“waist”)。
19.依照權(quán)利要求18的測試組，其包括3種或更多種所述組分，優(yōu)選3-6種組分或由3種或更多種所述組分，優(yōu)選3-6種組分組成。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項定義的測試組用于預測PE，優(yōu)選用于預測產(chǎn)期或早產(chǎn)性PE，甚至更優(yōu)選用于預測早產(chǎn)性PE的體外用途。
21.一種用于在受試者中預測PE，優(yōu)選用于預測產(chǎn)期或早產(chǎn)性PE，甚至更優(yōu)選用于預測早產(chǎn)性PE的體外方法，其包括在所述受試者中測試或評估如權(quán)利要求1至19中任一項定義的測試組。
22.依照權(quán)利要求20的用途或權(quán)利要求21的方法，其中在妊娠的約20周時預測所述PE,更優(yōu)選產(chǎn)期或早產(chǎn)性PE，或甚至更優(yōu)選早產(chǎn)性PE。
23.—種試劑盒，特別是用于在受試者中診斷、預測、預后和/或監(jiān)測PE的試劑盒，所述試劑盒包括(i)用于測量包含在如在權(quán)利要求1至19中任一項所限定的所述測試組中的一種或多種生物標志物的手段，(?)可選地用于測量所述測試組中包含的一項或多項參數(shù)或?qū)λ鰷y試組中包含的一項或多項參數(shù)評分的手段，和(iii)可選地且優(yōu)選地用于所述測試組的參照值或用于建立所述參照值的手段，其中，所述參照值表示各種疾病或狀況的已知的診斷、預測和/或預后。
【文檔編號】G01N33/68GK104136924SQ201280069902
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月15日
【發(fā)明者】G.托馬斯, R.特滕, P.默爾曼 申請人:普羅諾塔股份有限公司