專利名稱：自適應(yīng)線性濾波器用于表面等離子共振傳感圖中實時降噪的制作方法
自適應(yīng)線性濾波器用于表面等離子共振傳感圖中實時降噪
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及表面等離子共振(Surface Plasmon Resonance, SPR)傳感圖中用于降噪的濾波方案，并且更特別地，涉及SPR傳感圖中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方案。表面等離子共振(SPR)測量系統(tǒng)通常以傳感圖的形式呈現(xiàn)檢測到的樣本的折射率的變化。傳感圖是樣本的相對折射率相對于時間的生物分子相互作用圖并可包含一個或更多階段。該圖的每個階段包括僅緩沖時期以及隨后的締合(association)和離解(dissociation)時期。該締合和離解時期包括導(dǎo)致折射率的變化的生物分子的吸附和解吸。吸附-解吸能實時追蹤并能確定所吸附的物質(zhì)的量。SPR傳感圖可包括能掩蓋傳感圖的特征或以其它方式使其失真的不同類型的噪聲成分。該噪聲成分可歸因于SPR測量系統(tǒng)的光學(xué)器件中的測量不確定性。該噪聲成分還可能由于機械事件，如控制樣本中緩沖物和分析物的流動的閥的打開和關(guān)閉。此外，測量中也可存在由于溫度變化或樣本不均勻性弓I起的漂移。已經(jīng)研究了 SPR傳感圖中用于降噪的各種方案，包括線性和非線性濾波。線性濾波能非常有效地降低存在于信號中的隨機噪聲成分。然而，已經(jīng)注意到常規(guī)的線性濾波有若干缺點。當(dāng)常規(guī)線性濾波(如低通濾波)應(yīng)用于SPR傳感圖時，高頻特征(如傳感圖中的急劇轉(zhuǎn)變)可被平滑或消除。但這些急劇轉(zhuǎn)變可指示關(guān)鍵的生化過程或事件，如樣本中分析物和配體(ligand)之間的結(jié)合(binding)事件的開始。對這些急劇轉(zhuǎn)變的平滑或消除能使締合/離解速率和其它重要的生化過程的指標(biāo)的確定更加困難或更不準(zhǔn)確。當(dāng)信號包括不連續(xù)或其它異常時常規(guī)線性濾波也可導(dǎo)致的振鈴(ringing)，使得SPR傳感圖中所描繪的生化過程或事件難以解釋。因此，所希望的是有用于降噪并且保持SPR傳感圖中的重要信號特性的線性濾波方法。傳感圖濾波用于降低在其本質(zhì)上是隨機的高頻噪聲。例如氣泡異常值(bubbleoutlier)和步驟不應(yīng)由于濾波而降低。傳感圖濾波將不影響動力學(xué)常數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，提供了一種由表面等離子共振器件所生成的SPR傳感圖中的噪聲的線性濾波的方法。該方法包括提供可變長度的線性濾波器以濾波該傳感圖中的輸出信號。該方法還包括基于該傳感圖中信號的斜率和鎖定截距線性誤差(lockedinterception linear error) LILE檢測器來確定該線性濾波器的最佳長度。因此,該方法包括在該器件中測量折射率期間實時確定自適應(yīng)濾波器長度(filter length)用于傳感圖的降噪。


當(dāng)參照附圖閱讀以下詳細(xì)描述時本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)點將變得更 好理解，其中在通篇附圖中以相似字符表示相似部件，其中
圖I圖示根據(jù)本發(fā)明的示范性實施例的SPR測量器件。圖2是圖示本發(fā)明的不同的濾波器長度模式的SPR傳感圖的示范性圖形圖示。圖3是根據(jù)本發(fā)明的示范性實施例的線性濾波方法的流程圖。圖4是圖示根據(jù)本發(fā)明的示范性實施例的濾波算法的示意框圖。
具體實施例方式如在下面詳細(xì)論述的，本發(fā)明的實施例針對SPR傳感圖中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方法。該方法包括提供可變長度的線性濾波器以濾波傳感圖中的輸出信號。如本文所使用的，術(shù)語“自適應(yīng)”指線性濾波器長度的動態(tài)變化用于確保保持傳感圖中的輸出信號。當(dāng)引入本發(fā)明的各實施例的元件時，冠詞“一”、“該”和“所述”旨在意味著存在一 個或多個元件。術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”旨在包括性的和意味著可能存在除列出的元件外的附加元件。任何操作參數(shù)的示例并不排除所公開的實施例的其它參數(shù)。圖I圖示用于SPR測量器件11的示范性線性濾波系統(tǒng)10。該器件11是用于生成傳感圖的常規(guī)SPR測量器件。SPR測量器件11包括光源12，其相對于棱鏡16以各種入射角Θ提供光刺激14至棱鏡16。在所圖示的實施例中，SPR測量器件10使用基于角度的SPR0在另一實施例中，SPR測量器件10采用基于波長的SPR，其中光源12使用多個光波長提供光刺激14至棱鏡16。棱鏡16還包括具有薄光反射基板20 (如金膜)和包含配體24的結(jié)合層22的載玻片18。在一個實施例中，結(jié)合層22是電介質(zhì)層。器件11還包括光檢測處理單元26，它攔截從棱鏡16反射的反射光信號28。反射光信號28進一步由檢測處理單元26處理來在輸出裝置32處提供SPR傳感圖30。線性濾波SPR傳感圖以生成表示濾波的SPR傳感圖33的輸出信號。此外，SPR測量器件10具有分析物A和緩沖物B通過其交替地流經(jīng)結(jié)合層22的流動通道34。使用與該通道34耦合的閥36來控制分析物A和緩沖物B的流動。光刺激14入射的棱鏡界面38的位置可稱為目標(biāo)(target)40。當(dāng)光刺激14入射至棱鏡界面38中的多個目標(biāo)40時，SPR測量器件10能提供多個SPR傳感圖30，其中每個SPR傳感圖30對應(yīng)于多個目標(biāo)40中指定的目標(biāo)。檢測處理單元26還可以包括用于接收SPR傳感圖30的處理器。該處理器可以配置為實現(xiàn)SPR傳感圖30中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方案，并在輸出裝置32中提供濾波的SPR傳感圖33。應(yīng)注意到本發(fā)明的實施例不限于用于執(zhí)行本發(fā)明的處理任務(wù)的任何特定的處理器。術(shù)語“處理器”，如該術(shù)語在本文中所使用的，旨在指代能執(zhí)行本發(fā)明的任務(wù)的執(zhí)行所需要的運算或計算的任何機器。術(shù)語“處理器”旨在指代能夠接受結(jié)構(gòu)化輸入和根據(jù)規(guī)定的規(guī)則處理該輸入以產(chǎn)生輸出的任何機器。還應(yīng)注意的是如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，如本文所使用的短語“配置為”意味著處理器配備有用于執(zhí)行本發(fā)明的任務(wù)的硬件和軟件的組
口 οSPR傳感圖30的特征描繪了表示在棱鏡界面38發(fā)生的各種物理或生化事件的階段。在操作中，當(dāng)光反射出該反射基板20時發(fā)生表面等離子共振現(xiàn)象。以尖銳定義的角度入射的小部分光能(光刺激14)可與反射基板20 (如金屬膜)中的離域電子相互作用，從而降低了反射光強度。發(fā)生這種情況的精確的入射角由靠近金屬膜的背側(cè)的折射率確定，目標(biāo)分子(分析物A)固定在該背側(cè)上，并由沿著流動通道34流的移動階段中的配體24捕獲。如果與配體24發(fā)生結(jié)合，則局部折射率變化，導(dǎo)致SPR角度的變化，通過檢測反射光信號28的強度變化來實時監(jiān)測該變化，從而產(chǎn)生傳感圖30。通過檢測處理單元26分析SPR信號的變化率以產(chǎn)生在棱鏡界面38處的相互作用的締合和離解階段的表觀速率常數(shù)。這些值的比率給出了表觀平衡常數(shù)。SPR信號中變化的大小與固定的分析物成正比，因此，可以按照相互作用的化學(xué)計量來解釋。本方法可稱為動態(tài)平均算法(DAA)，并且是取決于傳感圖中的特征來確定濾波器長度的傳感圖濾波算法。DAA使用具有可變?yōu)V波器長度的平均濾波器來平滑傳感圖。原始數(shù)據(jù)延遲了采樣延遲(sample delay, SD)秒，它允許對稱的平均濾波。因此最大半濾波器長度為采樣延遲(SD)秒。濾波器輸出是與原始傳感圖數(shù)據(jù)相比具有中心位置延遲的采樣延遲(SD)秒的周圍樣本的平均值。安排該DAA，使得濾波器長度在信號快速變化期間增加并在信號慢速變化期間減少，如圖2中所示的。步驟和短干擾(如氣泡、閥的開/關(guān))被視為信號而高頻噪聲不被視為信號因此受到濾波。根據(jù)一個實施例，提供了由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波的方法，該方法包括提供可變長度的線性濾波器以濾波傳感圖中的輸·出信號；以及基于該傳感圖中的信號的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測器來確定該線性濾波器的最佳長度。圖3示出了可以用于圖I的線性濾波方法50的流程圖。如所論述的，線性濾波方法50降低SPR傳感圖中的噪聲成分但也保留了 SPR信號的有效性。此線性濾波方法50在步驟52中提供可變長度的線性濾波器以濾波SPR傳感圖中的輸出信號。在一個實施例中，線性濾波器包括對稱有限沖擊響應(yīng)(FIR)濾波器。對稱FIR濾波器長度可以響應(yīng)于輸出信號的變化而變化。在非限制性示例中，該方法50響應(yīng)于具有減小的變化的輸出信號而提供長的濾波器長度。該方法50還響應(yīng)于具有增加的變化的輸出信號而提供較短的濾波器長度。在步驟54中，線性濾波方法50提供基于SPR傳感圖中的信號的斜率而確定線性濾波器的最佳長度。根據(jù)一個實施例，由快速斜率檢測器(fast slope detector) 56、慢速斜率檢測器(slow slope detector) 58和鎖定截距線性誤差LILE檢測器60執(zhí)行步驟54?？焖傩甭蕶z測器56安排為執(zhí)行計算以檢測輸出信號中作為干擾和階躍的快速變化，而慢速斜率檢測器58安排為執(zhí)行計算以檢測慢速變化的信號(例如，慢速和中速動力學(xué))。LILE檢測器60允許在高線性斜率期間濾波，其中平均濾波器不使信號失真。所有的檢測器56、58、60將所計算出的特征轉(zhuǎn)化成具體的濾波器長度FFL，使用下式中的閾值和因子FFL = SD*e-(l特征卜閾值)*因子等式1，其中SD =采樣延遲。斜率檢測器56、58兩者都在窗口中使用數(shù)據(jù)的線性模型計算作為隨機噪聲的環(huán)境中的最佳斜率，參見下面的等式2。不同的是快速斜率檢測器56有短窗口并且慢速斜率檢測器58有大的窗口。將斜率轉(zhuǎn)化為濾波器長度的參數(shù)應(yīng)該考慮快速斜率比慢速斜率更多地受到噪聲的影響。所以快速斜率檢測器56不能檢測到小的和慢速斜率變化。LILE檢測器60與在短窗口中基于在先迭代的濾波器長度的傳感圖數(shù)據(jù)相比以最佳確定的線性曲線計算作為均方根誤差(Root Mean Square Error, RMSE)。最佳確定的線性曲線中的截距參數(shù)優(yōu)選強制穿過在先濾波的輸出值以防止過度調(diào)整局部數(shù)據(jù)。例如，LILE檢測器60中的高曲率信號與調(diào)整線性曲線到每個窗口而不受限制相比將給出更大的誤差。由于LILE檢測器60對于高曲率信號給出較大誤差，所以濾波器長度將謹(jǐn)慎增加。斜率檢測器56、58兩者的計算均盡可能早地完成，例如因為快速斜率檢測器56具有較小的窗口，所以快速斜率檢測器56的計算早于慢速斜率檢測器58，以及對于濾波輸出當(dāng)前時間靠前。由于采樣延遲SD這是可能的。使用在先濾波器長度+1(在此具體時間的最大可能的濾波器長度)確定斜率窗口大小。在該斜率窗口大小內(nèi)計算快速和慢速斜率檢測器56、58兩者的最大斜率。該最大斜率用作等式I中的特征參數(shù)。限制濾波器長度以在兩個樣本之間減少或增加小于或等于一個樣本。由于增加多于一個樣本會包括比上次點所做的更早的樣本。斜率檢測器計算56、58的每一返回濾波器長度并且由LILE檢測器60所返回的這兩個濾波器長度中的最小和最大濾波器長度被用于控制所使用的平均濾波器長度。在一個線性濾波方法50的實施例中，最佳斜率(optimal slope)OS計算執(zhí)行為
nVxy-YxV'y
OS= ^等式 2，
_LXLX其中η =元件數(shù)量，X =時間向量并且y =響應(yīng)向量。圖4示出算法迭代過程80的示例，其中一個輸入樣本82給出了一個濾波的輸出樣本84。對于在其上采集傳感圖的儀器平臺精細(xì)調(diào)諧一個或多個輸入?yún)?shù)設(shè)置86。這些設(shè)置可包括例如快速斜率閾值(FST)、快速斜率因子、快速斜率窗口長度(FSWL)、慢速斜率閾值、慢速斜率因子、慢速斜率窗口長度(SSWL)、LILE閾值(LILET)、LILE因子、LILE最大濾波器長度。根據(jù)一個實施例，F(xiàn)ST 88和LILET90在濾波期間自動更新并存儲為用于隨后的傳感圖采集92中的閾值估計，例如用于下一循環(huán)的在先閾值參數(shù)86。在最小比較器(min comparator) 98中比較來自慢速斜率94和快速斜率檢測器96的輸出濾波器長度。最短濾波器長度前移到最大比較器(max comparator) 100,在那里其與來自LILE檢測器102的輸出濾波器長度進行比較并且最長的濾波器長度前移到可變長度線性濾波器104。延遲模塊106安排成延遲傳感圖數(shù)據(jù)82例如采樣延遲SD，以便為斜率檢測器94、96、102計算要使用的濾波器長度。根據(jù)一個實施例中，迭代過程包括以下步驟 在開始時的樣本緩沖器(sample buffer) SB中插入長度為2*SD的輸入樣本。樣本齡期將隨緩沖指數(shù)的增加而增加?！な褂糜蒄SWL確定的小的η和公式2計算快速斜率(fast slope) FS·在快速斜率緩沖器(fast slope buffer) FSB中存儲FS?！な褂糜蒘SWL確定的大的η和公式2計算慢速斜率(slow slope) SS·在慢速斜率緩沖器(slow slope buffer) SSB中存儲SS。 定義要使用的可能的濾波器長度(possible filter length), PFL =在先迭代濾波器長度+1·使用由PFL和對應(yīng)于輸入樣本時間+SD的時間位置所確定的時間窗口中的FSB來計算最大快速斜率(maximum fast slope)MFS0·使用由PFL和對應(yīng)于輸入樣本時間+SD的時間位置所確定的時間窗口中的SSB來計算最大慢速斜率(maximum slow slope)MSS。
定義用于 LI LE 計算的 Y 向量，LI LEY = SB (SD 土 LSBW)，其中 LSBW 確定為 min (PFL，LILE最大濾波器長度)。定義LILEX作為向量=I到2*LSBW·計算斜率LILES，用于使用等式2和LILEY計算LILE·計算鎖定截距，LILEI =在先濾波的輸出-LILES*在先濾波的輸出樣本時間·計算線性誤差的RMSE，
權(quán)利要求
1.一種由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，所述方法包括 提供可變長度的線性濾波器以濾波所述傳感圖中的輸出信號；以及基于所述傳感圖中的信號的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測器來確定所述線性濾波器的最佳長度。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所提供的所述線性濾波器包括對稱有限沖擊響應(yīng)濾波器。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所提供的所述線性濾波器包括可變長度對稱移動平均濾波器。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述濾波器長度動態(tài)變化來確保所述傳感圖中的信號保持指示關(guān)鍵生化過程的特性。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，當(dāng)在信號中的變化減少時進一步確定較長的濾波器長度。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，當(dāng)在信號中的變化增加時進一步確定較短的濾波器長度。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中基于所述傳感圖中的信號的斜率來確定所述線性濾波器的最佳長度是由快速斜率檢測器和慢速斜率檢測器執(zhí)行的，以及其中基于所述斜率的所述線性濾波器的最佳長度選擇為由所述斜率檢測器提供的作為最短濾波器長度。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述線性濾波器的最佳長度選擇為基于所述斜率的所述線性濾波器的最佳長度的最長濾波器長度和基于所述LILE檢測器的所述線性濾波器的最佳長度。
9.一種由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，所述方法包括 提供可變長度的線性濾波器以濾波所述傳感圖中的輸出信號； 基于鎖定截距線性誤差LILE檢測器來確定第一濾波器長度； 基于多個事件之間的信號的斜率來確定第二濾波器長度； 比較所述第一濾波器長度和所述第二濾波器長度；以及 選擇所述第一濾波器長度和所述第二濾波器長度中的較長的長度。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，進一步基于信號的瞬時斜率來提供所述第二濾波器長度。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，進一步基于實時特性來提供濾波算法，其中輸出延遲規(guī)定量。
全文摘要
由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，該方法包括提供可變長度的線性濾波器以濾波該傳感圖中的輸出信號；以及基于該傳感圖中的信號的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測器來確定該線性濾波器的最佳長度。
文檔編號G01N21/55GK102884418SQ201180017242
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者T·塞德曼 申請人:通用電氣健康護理生物科學(xué)股份公司