專利名稱：樣品的前處理裝置以及具備該前處理裝置的質(zhì)譜分析裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于進行血液、尿等生物樣品的前處理的前處理裝置、以及涉及具備該前處理裝置的質(zhì)譜分析裝置，特別是涉及使用了固相萃取柱的前處理裝置、以及使用了該前處理裝置的質(zhì)譜分析裝置。
背景技術(shù)：
作為進行血液、尿等生物樣品的定性、定量分析的方法，使用與樣品中的測定對象成分反應(yīng)而變色的試劑采用光度計測定顏色變化的比色分析、在與測定對象成分特異性結(jié)合的物質(zhì)上直接或間接地附加標記物再計數(shù)標記物的免疫分析這2種方法是代表性的方法。近年來，嘗試了采用使用了質(zhì)譜儀的物理化學(xué)方法進行的生物樣品的分析，并預(yù)測今后適用范圍會擴大。在對血液、血清、血漿、細胞組織、尿等來源于生物體的樣品所包含的成分進行檢查、分析的情況下，在生物體成分中混合存在幾萬種以上的很多成分，同時測量多種成分和進行高精度的檢測變得困難。因此，優(yōu)選對生物樣品進行濃縮、純化的前處理。在將藥劑等低分子化合物用質(zhì)譜分析裝置進行實驗室分析的情況下，作為前處理，一般進行用液相色譜(LC)分離目標成分，此外也可列舉液-液萃取、固相萃取作為簡便的成分萃取方法。固相萃取是下述方法將具有各種特性的載體填充至例如注射器狀、板狀的容器中，在使目標成分吸附至載體的狀態(tài)下洗滌除去雜質(zhì)，然后將目標成分從載體溶出并回收。如果將固相萃取法與LC分離進行比較，則雖然成分分離性能差，但可以短時間且方便地回收目標成分。在進行固相萃取處理的情況下，不僅需要固相萃取柱或板，而且需要回收萃取成分的容器。特別是，在以臨床檢查等為目的將固相萃取處理自動化的情況下，為了可以將由固相萃取處理所產(chǎn)生的廢液與萃取物分開，需要根據(jù)操作工序切換回收容器或流路。例如， 在將一般的適用于免疫法等的自動檢查裝置的轉(zhuǎn)臺方式應(yīng)用于自動固相萃取處理裝置的情況下，如何簡便地實現(xiàn)廢液與萃取物的分開回收成為課題。一般而言，萃取物的回收用流分收集器進行。流分收集器是下述裝置在通過液相色譜的柱時，利用根據(jù)物質(zhì)的物理特性、化學(xué)特性不同而溶出時間不同，將不同的物質(zhì)收集 (分級)至不同的容器。即，是在流分收集器上預(yù)先排列回收容器，以一定的定時(例如時間、滴數(shù))進行廢液和萃取物的回收的構(gòu)造(參照專利文獻1 5)。此外，已經(jīng)市售了將固相萃取處理自動化的裝置(參照專利文獻6)。這樣的裝置可在例如藥物開發(fā)領(lǐng)域中的候選藥劑的高通量篩選等中使用。因此，在該裝置中使用的固相萃取器材為96孔等的板狀，是在板單元中一起進行各孔獨立的固相萃取的構(gòu)造。專利文獻1 日本特開平4-329356號公報專利文獻2 日本特開2007-304078號公報專利文獻3 日本特開平2-022557號公報專利文獻4 日本特開2000-214148號公報專利文獻5 日本特開平6-138115號公報
專利文獻6 日本特開2006-7081號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的課題在流分收集器中，需要排列將被分級后的樣品分開的多個容器的轉(zhuǎn)臺，裝置變大。 此外，前提是處理的樣品為每1分析為1種且處理柱也為1種。與此相對，在臨床檢查中，由于需要將從多名患者采集的試樣同時進行分析，并需要使用多個固相萃取柱進行多個固相萃取處理，因此流分收集器那樣的大規(guī)模的裝置不能應(yīng)對。此外，在將固相萃取處理自動化的裝置中，板上的全部孔根據(jù)固相萃取的各工序 (例如，填充劑調(diào)節(jié)、試樣供試、雜質(zhì)洗滌、吸附成分溶出等)，全部以相同定時經(jīng)過相同工序。因此，廢液處理(填充劑調(diào)節(jié)、試樣供試、雜質(zhì)洗滌)和溶出物回收(吸附成分溶出)不能每孔獨立地切換。這成為使成本效率降低的主要原因，因為缺乏例如臨床檢查等所要求的與每個檢體或檢查項目對應(yīng)的隨機性、或在試樣未達到孔數(shù)的情況下產(chǎn)生未使用的孔。本發(fā)明的目的是提供特別適合臨床檢查的、使用了固相萃取柱的樣品的前處理裝置、以及使用了該前處理裝置的質(zhì)譜分析裝置。用于解決課題的方法本發(fā)明涉及下述技術(shù)通過根據(jù)固相萃取處理中的各操作工序，例如在固相萃取柱的底面設(shè)置作為用于回收廢液和萃取物的流路或容器的回收器件，切換其位置，從而在使廢液不混入萃取物中的情況下分開回收。該回收器件相對于固相萃取柱有時是一體型、 有時是單獨型。一體型表示在固相萃取柱的底面預(yù)先連接有固相萃取器件的筒。另一方面，單獨型表示在固相萃取柱的底面不預(yù)先連接固相萃取器件而是根據(jù)需要移動到固相萃取柱底面的構(gòu)造，有時回收器件裝卸于固相萃取柱、有時在設(shè)置有固相萃取柱的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的下方設(shè)置的其它器件(例如轉(zhuǎn)臺等)上設(shè)置有回收器件。此外，也有時在固相萃取柱的排出口具備閥機構(gòu)，具有切換廢液或萃取物的流路的結(jié)構(gòu)(例如狹縫(slit)等)。發(fā)明的有益效果通過本發(fā)明，可以在固相萃取處理的自動化中不使廢液與萃取物混合，簡便地分開回收。此外，在將固相萃取處理自動化的裝置中，轉(zhuǎn)臺上的多個固相萃取柱不是如同96 孔板中的各固相萃取孔那樣全部進行相同處理，而是使每個固相萃取柱對應(yīng)于不同的處理工序。


圖1 (a)、(b)是說明固相萃取筒的構(gòu)成的圖。圖2是說明具備閥機構(gòu)的固相萃取筒的構(gòu)成的圖。圖3是說明回收器件的構(gòu)成的圖。圖4 (a)、(b)是說明圖3的回收器件的定位結(jié)構(gòu)的圖。圖5是說明吸收池結(jié)構(gòu)的圖。圖6 (a) (d)是說明壓力保持閥的構(gòu)成的圖。
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圖7是說明回收器件用轉(zhuǎn)臺結(jié)構(gòu)的圖。圖8是固相萃取處理的流程圖。圖9是固相萃取處理的單獨型中的系統(tǒng)構(gòu)成的俯視圖。圖10是固相萃取處理的單獨型中的系統(tǒng)構(gòu)成的側(cè)視圖。圖11是固相萃取處理的一體型中的系統(tǒng)構(gòu)成的俯視圖。圖12是固相萃取處理的單獨型中的系統(tǒng)構(gòu)成的側(cè)視圖。
具體實施例方式使用附圖對本發(fā)明的實施例進行更詳細地說明。然而，本發(fā)明不僅限于以下實施例。另外，為了便于理解，即使是相同部件有時在每幅圖中附加的編號也會變。實施例1在實施例1中，對使用了一體型的固相萃取筒的前處理裝置進行說明。一體型的固相萃取筒的特征在于，作為筒，包括固相萃取柱的機構(gòu)和回收其廢液和萃取物的機構(gòu)。在圖1中顯示用于固相萃取處理的筒。如圖1(a)、(b)所示，在筒101中，在固相萃取柱102的底面具有回收器件104?；厥掌骷?托盤機構(gòu))104具備用于回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物的容器或流路。該回收器件104相對于固相萃取柱 102形成一體型。一體型表示在固相萃取柱102的底面預(yù)先連接有固相萃取器件的筒。由于固相萃取柱102中的排出口 109為一處，因此關(guān)于固相萃取柱102底面的回收器件104，例如在以底面的中心為軸的轉(zhuǎn)動式切換機構(gòu)的情況下，具有通過使排出口的位置偏離中心，從而在切換廢液用區(qū)域105(容器或流路)和萃取物回收槽106時不將廢液與萃取物混合的結(jié)構(gòu)。另外，在圖1(a)中，編號103表示填充劑。S卩，關(guān)于該一體型的固相萃取筒101，由于在固相萃取柱102的排出口 109的部分連接有回收容器和廢液容器，因此可以防止由廢液和萃取物的飛散引起的污染。另一方面，在回收器件104為滑動式或單獨型的情況下，不論固相萃取柱102的排出口 109的位置如何均可，可以是柱底面的中心。此外，作為此時的選擇，可以為例如僅廢液側(cè)不是容器的結(jié)構(gòu)，可以具有使廢液排出至設(shè)置于裝置主體側(cè)的排液部件的結(jié)構(gòu)。用固相萃取柱102捕捉的目標成分的溶出不僅可以是1次，也可以作為固相分離的用途分多次進行。因此，如圖3所示，回收器件301具有至少1個以上萃取物回收槽 303(在圖示的例中萃取物回收槽A305、萃取物回收槽B306)。另外，在圖3中，編號302顯示廢液區(qū)域。在裝置內(nèi)，如圖4 (a)所示，由于由固相萃取柱402和回收器件404預(yù)先一體化成的筒401需要在保存用的架、用于進行處理的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的規(guī)定位置取向性良好地設(shè)置，因此具有用于定位的結(jié)構(gòu)(筒保持部，例如凹凸等)409。在回收器件404中具有根據(jù)固相萃取柱的排出口切換位置的結(jié)構(gòu)。例如，在一體型的情況下，為了切換回收器件404或固相萃取柱402的位置(例如轉(zhuǎn)動、滑動等)，具有連接或鉤掛等設(shè)定于裝置主體側(cè)的切換機構(gòu)的結(jié)構(gòu)(例如凹凸等)。另外，在圖4(a)中，編號 403表示填充劑、405表示廢液區(qū)域、406表示萃取物回收槽、407表示壓力釋放用細孔、408 表示壓力保持閥，在圖4(b)中，編號410表示轉(zhuǎn)臺、411表示固相萃取柱排出口。此外，在回收器件與固相萃取柱一體化的情況下，為了回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物，如圖1(a)和圖3所示，在回收器件104、301中具有用于釋放壓力(保持大氣壓)的構(gòu)造(例如細孔等)107、304。將回收后的萃取物進行質(zhì)譜分析。因此，在萃取物回收槽106、303中具有使萃取物轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜分析的構(gòu)造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通過壓力控制使萃取物移動的流路(參照圖1)。在后一情況下，為了使用于控制壓力的設(shè)置于回收器件104、301的壓力釋放構(gòu)造不起作用，例如具有將該細孔堵塞的構(gòu)造。根據(jù)需要，為了保持固相萃取中的各操作工序的加壓狀態(tài)，如圖1和圖6(a)所示， 可以在柱上面設(shè)置壓力保持閥108、608，促進由加壓引起的各種溶劑的流動。在裝置主體側(cè)具有固相萃取柱102、602和回收器件104、604間的位置切換的機構(gòu) (區(qū)域切換機構(gòu))。在一體型的情況下，具有通過使固相萃取柱102、602或回收器件104、 604例如轉(zhuǎn)動或滑動來切換位置的圓盤、臂等。另外，在圖6(a)中，編號601表示固相萃取筒、603表示填充劑、605表示廢液區(qū)域、606表示萃取物回收槽、607表示壓力釋放用細孔、 609表示固相柱排出口。此外，在圖6(b) (d)中，編號610表示用于導(dǎo)入壓力、試樣、試劑等的細孔，611、612表示止回閥，613表示止回球。可以通過回收臂將固相萃取處理后的筒從轉(zhuǎn)臺上取下，保存或廢棄。在對萃取物進行再測定的情況下，將保存的筒設(shè)置在轉(zhuǎn)臺的空出的區(qū)域。例如在對筒進行條形碼管理的情況下，對其自動識別，關(guān)于該筒，在不進行與固相萃取相關(guān)的各工序的情況下移動到加載于質(zhì)譜分析裝置(以下，也稱為MS部)的位置，進行再測定。保存中的筒可以根據(jù)需要在筒上端加蓋以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情況下，也可以通過用溶劑再溶解來進行再測定。將此時的溶劑添加量控制為例如從固相萃取時的萃取物的液面(或容量)的監(jiān)測值減去測定所消耗的容量而得的值。實施例2在實施例2中，對使用了單獨型的固相萃取筒的前處理裝置進行說明。單獨型的固相萃取筒的特征在于，由于固相萃取柱與回收器件分離，因此使兩者定時良好地同步。在圖1中顯示固相萃取處理所用的筒。關(guān)于該筒101，如實施例1所述，在固相萃取柱的底面具有回收器件104，回收器件104具備用于回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物的容器或流路。該回收器件104有時為單獨型。單獨型是指在固相萃取柱102的底面不預(yù)先連接固相萃取器件而是根據(jù)需要移動到固相萃取柱底面的構(gòu)造，有時回收器件104裝卸于固相萃取柱102、有時在設(shè)置有固相萃取柱102的器件(例如轉(zhuǎn)臺等) 的下方設(shè)置的其它裝置(例如轉(zhuǎn)臺等)上設(shè)置回收器件104。由于固相萃取柱102中的排出口 109為一處，因此在回收器件104為單獨型的情況下，也如實施例1所述，不論固相萃取柱102的排出口的位置如何均可，可以為柱底面的中心。此外，作為此時的選擇，可以為例如僅廢液側(cè)不是容器的結(jié)構(gòu)，可以具有使廢液排出至設(shè)置于裝置主體側(cè)的排液部件的結(jié)構(gòu)。與一體型的情況同樣地，用固相萃取柱捕捉的目標成分的溶出不僅可以是1次， 也可以作為固相分離的用途分多次進行。因此，回收器件301具有至少1個以上萃取物回收槽305、306(參照圖3)。在裝置內(nèi)，在固相萃取柱402和回收器件404需要在保存用的架、用于進行處理的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的規(guī)定位置取向性良好地設(shè)置的情況下，具有用于定位的結(jié)構(gòu)(例如凹凸等)409(參照圖4)。在回收器件中具有根據(jù)固相萃取柱的排出口切換位置的結(jié)構(gòu)。例如，在單獨型的情況下，回收器件404和設(shè)定于裝置主體側(cè)的搬運機構(gòu)聯(lián)動，根據(jù)固相萃取處理的各操作工序?qū)⒒厥掌骷?04移動到固相萃取柱402的下方。此外，在回收器件與固相萃取柱接觸的情況下，為了回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物，在回收器件中具有釋放壓力(保持大氣壓)的構(gòu)造(例如細孔等)(參照圖1和圖3)。與一體型的情況同樣地，將回收后的萃取物進行質(zhì)譜分析。因此，在萃取物回收層中具有使萃取物轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜分析的構(gòu)造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通過壓力控制使萃取物移動的流路(參照圖1)。在后一情況下，為了使用于控制壓力的設(shè)置于回收器件的壓力釋放構(gòu)造不起作用，例如具有將該細孔堵塞的構(gòu)造。例如，在單獨型的情況下，需要在裝置主體側(cè)設(shè)置廢液機構(gòu)和回收機構(gòu)。在該情況下，以處理工序的定時等為指標，隨時進行廢液側(cè)與回收側(cè)的切換。特別是，關(guān)于萃取物回收槽的定位，無論為轉(zhuǎn)動式或滑動式等構(gòu)造，都是根據(jù)萃取物回收的定時將回收槽切換至規(guī)定的位置(例如，固相萃取柱的排出口的緊下方等)。根據(jù)需要，為了保持固相萃取中的各操作工序的加壓狀態(tài)，可以在柱上面設(shè)置壓力保持閥，促進由加壓引起的各種溶劑的流動(參照圖1和圖6)。在裝置主體側(cè)具有固相萃取柱和回收器件間的位置切換的機構(gòu)。例如在單獨型的情況下，具有將回收器件搬運至固相萃取柱下方的規(guī)定位置的圓盤、臂等。在單獨型中，在設(shè)置有固相萃取柱的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的下方設(shè)置的其它器件 (例如轉(zhuǎn)臺等)上設(shè)置回收器件的情況下，如圖7(b) (g)所示，例如回收器件側(cè)的轉(zhuǎn)臺結(jié)構(gòu)具有多個模式。例如，關(guān)于廢液和萃取物回收部，在與圖7(a)所示的固相萃取處理部704 的固相萃取柱側(cè)的轉(zhuǎn)臺703形狀相同的轉(zhuǎn)臺的情況下，有回收器件(廢液區(qū)域和萃取物回收槽)的數(shù)量與固相萃取柱數(shù)相同的情況、有如圖7(b) (e)所示不同的情況705 708。 此外，例如如圖7(f)和(g)所示，也有與固相萃取柱側(cè)的轉(zhuǎn)臺形狀不同的轉(zhuǎn)臺709或帶狀 710的情況。另外，在圖7中，編號701表示固相萃取柱的插入部、702表示壓力施加部。與一體型的情況同樣地，可以通過回收臂將固相萃取處理后的筒從轉(zhuǎn)臺上取下， 保存或廢棄。在對萃取物進行再測定的情況下，將保存的筒設(shè)置在轉(zhuǎn)臺的空出的區(qū)域。例如在對筒進行條形碼管理的情況下，對其自動識別，關(guān)于該筒，在不進行與固相萃取相關(guān)的各工序的情況下移動到加載于MS部的位置，進行再測定。保存中的筒可以根據(jù)需要在筒上端加蓋以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情況下，也可以通過用溶劑再溶解來進行再測定。將此時的溶劑添加量控制為例如從固相萃取時的萃取物的液面(或容量)的監(jiān)測值減去測定所消耗的容量而得的值。實施例3在實施例3中，對使用了閥切換型的固相萃取筒的前處理裝置進行說明。在圖2中顯示固相萃取處理所用的筒。如圖2所示，筒201與圖1所示的筒101 同樣地，在固相萃取柱202的底面具有回收器件?；厥掌骷?04具備用于回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物的容器或流路。該回收器件相對于固相萃取柱202有時是一體型、有時是單獨型。一體型表示在固相萃取柱202的底面預(yù)先連接有固相萃取器件的筒。另一方面，單獨型表示在固相萃取柱202的底面不預(yù)先連接固相萃取器件而是根據(jù)需要移動到固相萃取柱底面的構(gòu)造，有時回收器件裝卸于固相萃取柱202、有時在設(shè)置有固相萃取柱202的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的下方設(shè)置的其它器件(例如轉(zhuǎn)臺等)上設(shè)置回收器件。由于固相萃取柱202中的排出口 209為一處，因此可以在固相萃取柱202的排出口部209設(shè)置閥210，具有切換廢液或萃取物的流路的結(jié)構(gòu)(例如狹縫等)(參照圖2)。另外，在圖2中，編號203表示填充劑、205表示廢液區(qū)域、206表示萃取物回收槽、207表示壓力釋放用細孔、208表示壓力保持閥。與圖1所示的筒101同樣地，用固相萃取柱202捕捉的目標成分的溶出不僅可以是1次，也可以作為固相分離的用途分多次進行。因此，回收器件具有至少1個以上萃取物回收槽305、306(參照圖3)。在裝置內(nèi)，在固相萃取柱402和回收器件404或兩者被預(yù)先一體化成的筒401需要在保存用的架、用于進行處理的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的規(guī)定位置取向性良好地設(shè)置的情況下，具有用于定位的結(jié)構(gòu)(例如凹凸等)409(參照圖4)。在回收器件中有時具有根據(jù)固相萃取柱的排出口切換位置的結(jié)構(gòu)。例如，在一體型的情況下，與實施例1同樣地，為了切換回收器件404或固相萃取柱402的位置(例如轉(zhuǎn)動、滑動等)，具有連接或鉤掛等設(shè)定于裝置主體側(cè)的切換機構(gòu)的結(jié)構(gòu)(例如凹凸等)。另一方面，在單獨型的情況下，與實施例2同樣地，將回收器件404與設(shè)定于裝置主體側(cè)的移動機構(gòu)聯(lián)動，根據(jù)固相萃取處理的各操作工序移動到固相萃取柱402的下方。此外，與圖1所示的筒101同樣地，在回收器件與固相萃取柱接觸的情況下，為了回收由固相萃取的各操作工序所產(chǎn)生的廢液或萃取物，在回收器件中具有釋放壓力(保持大氣壓)的構(gòu)造(例如細孔等)(參照圖2和圖3)。將回收后的萃取物進行質(zhì)譜分析。因此，在萃取物回收層中具有使萃取物轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜分析的構(gòu)造。例如，具有用于分注或用于插入捕捉萃取物的器材的插入口、通過壓力控制使萃取物移動的流路(參照圖1)。在后一情況下，為了使用于控制壓力的設(shè)置于回收器件的壓力釋放構(gòu)造不起作用，例如具有將該細孔堵塞的構(gòu)造。例如，在單獨型的情況下，與圖1所示的筒101同樣地，需要在裝置主體側(cè)設(shè)置廢液機構(gòu)和回收機構(gòu)。在該情況下，以處理工序的定時等為指標，隨時進行廢液側(cè)與回收側(cè)的切換。特別是，關(guān)于萃取物回收槽106的定位，無論為轉(zhuǎn)動式或滑動式等構(gòu)造，都是根據(jù)萃取物回收的定時將回收槽切換至規(guī)定的位置(例如，固相萃取柱的排出口的緊下方等)。根據(jù)需要，為了保持固相萃取中的各操作工序的加壓狀態(tài)，可以在柱上面設(shè)置壓力保持閥，促進由加壓引起的各種溶劑的流動(參照圖2和圖6)。在裝置主體側(cè)具有切換設(shè)置于固相萃取柱202的排出口 209處的閥(例如狹縫等)210的機構(gòu)。此外，有時具有固相萃取柱202和回收器件204間的位置切換的機構(gòu)。在一體型的情況下，具有通過使固相萃取柱202或回收器件204例如轉(zhuǎn)動或滑動而切換位置的圓盤、臂等。此外，單獨型的情況也同樣地，具有使回收器件204移動到固相萃取柱下方的規(guī)定位置的圓盤、臂等。與圖1所示的筒101同樣地，在單獨型中，在設(shè)置有固相萃取柱的器件(例如轉(zhuǎn)臺等)的下方設(shè)置的其它器件(例如轉(zhuǎn)臺等)上設(shè)置有回收器件的情況下，例如回收器件側(cè)的轉(zhuǎn)臺結(jié)構(gòu)有多個模式(參照圖7)。例如，在與固相萃取柱側(cè)的轉(zhuǎn)臺形狀相同的轉(zhuǎn)臺的情況下，回收器件(廢液區(qū)域和萃取物回收槽)的數(shù)量與固相萃取柱數(shù)有時相同、有時不同。 此外，也有例如與固相萃取柱側(cè)的轉(zhuǎn)臺形狀不同的轉(zhuǎn)臺或帶狀。實施例4在實施例4中，對在萃取物回收槽中設(shè)置吸收池結(jié)構(gòu)時的測光檢測進行說明。固相萃取的成分可以是測定對象成分或標記(例如熒光等)后的測定對象成分。 然而，在后一情況下，在固相萃取處理前對試樣進行熒光標記處理。另外，在熒光標記處理中，可以標記固相萃取后的測定對象成分。如圖5所示，將被回收至萃取物回收槽506中的萃取物留在萃取物回收槽506本身或結(jié)構(gòu)上附加于該萃取物回收槽506的吸收池510內(nèi)(圖5)。通過對該吸收池510內(nèi)的萃取物使用光源511用測光檢測系統(tǒng)512進行檢測，從而進行萃取物的定量。實施例5在實施例5中，對用于將使用了單獨型的固相萃取筒時的固相萃取處理進行自動化的系統(tǒng)構(gòu)成進行說明。首先，圖8顯示固相萃取處理的流程。如圖8所示，固相萃取處理由下述工序構(gòu)成 使用了有機溶劑和H2O的固相萃取填充劑的調(diào)節(jié)工序、對固相萃取填充劑的試樣供試工序、 非特異性吸附于固相萃取填充劑的雜質(zhì)的洗滌除去工序、特異性吸附于固相萃取填充劑的靶標成分的溶出回收工序等?？梢酝ㄟ^將所得的萃取物例如供試于質(zhì)譜分析裝置等，通過該萃取物所包含的成分的鑒別或定量來用于臨床檢查。在各工序中，為了使試劑或試樣等對固相萃取劑通液，進行壓力施加(通過固相萃取筒上游側(cè)的加壓處理或下游側(cè)的負壓處理實施)。關(guān)于通過固相萃取劑排出的溶液，僅回收由最終工序的溶出回收工序所得的物質(zhì)，進行分析，而將從此外的其它各工序排出的溶液都作為廢液處置。在圖9中顯示在用于將使用了固相萃取柱與回收器件分離的單獨型的固相萃取筒時的固相萃取處理進行自動化的系統(tǒng)構(gòu)成的俯視圖的例子。為了實現(xiàn)臨床檢查等所要求的與每個檢體或檢查項目對應(yīng)的隨機性，例如將格子狀地具備96個孔的固相萃取筒在轉(zhuǎn)臺的同心圓周上排列成14區(qū)域(配置在位于區(qū)域A N的筒保持部901 914)。而且，根據(jù)圖8所示的流程，將構(gòu)成固相萃取處理的各工序在該圓周上并行地依次實施。以下，以血中藥物濃度測定為例來說明具體的操作步驟。另外，如圖9和圖10所示，在系統(tǒng)中具備用于監(jiān)測處理工序的狀況的機構(gòu)938、1008，系統(tǒng)整體的控制和數(shù)據(jù)分析等運算通過PC (個人計算機)937來進行。首先，固相萃取筒移動機構(gòu)941將固相萃取筒儲存機構(gòu)931中的1根固相萃取筒移送至位于轉(zhuǎn)臺上的區(qū)域A的筒保持部901。另外，以下將該固相萃取筒方便地稱為Cl。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域B的筒保持部902。 對于Cl，調(diào)節(jié)用有機溶劑分注機構(gòu)942分注一定量的有機溶劑(例如100%甲醇)。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域C的筒保持部903。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使有機溶劑通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域D的筒保持部904。對于Cl，調(diào)節(jié)用H2O分注機構(gòu)942分注一定量的H20。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域E的筒保持部905。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使有機溶劑通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域F的筒保持部906。 對于Cl，檢體分注機構(gòu)942從配置于檢體配置機構(gòu)932的檢體分注位置的檢體容器采集一定量的檢體進行分注。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域G的筒保持部907。 對于Cl，內(nèi)標物質(zhì)分注機構(gòu)942從配置于內(nèi)標物質(zhì)配置機構(gòu)933的內(nèi)標物質(zhì)分注位置的內(nèi)標物質(zhì)容器采集一定量的內(nèi)標物質(zhì)進行分注。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域H的筒保持部908。 對于Cl，用攪拌機構(gòu)944攪拌檢體和內(nèi)標物質(zhì)。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域I的筒保持部909。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使檢體和內(nèi)標物質(zhì)的混合溶液通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域J的筒保持部910。 對于Cl，洗滌液分注機構(gòu)942分注一定量的洗滌液。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域K的筒保持部911。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使洗滌液通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域L的筒保持部912。 對于Cl，溶出液分注機構(gòu)942分注一定量的溶出液。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域M的筒保持部913。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使洗滌液通液至固相萃取劑。在圖10中顯示區(qū)域M中的系統(tǒng)構(gòu)成的側(cè)視圖。從固相萃取筒1001 (Cl)排出的溶出液通過在回收容器配置機構(gòu)(在實施例5中作為回收對象切換機構(gòu)起作用)934、1006上的Cl排出口緊下方的位置待機的、與固相萃取筒同樣地格子狀地劃分成96個的回收容器(托盤機構(gòu))1002 進行回收。此外，為了轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜分析工序，回收了溶出液的回收容器1002移動到回收容器設(shè)置機構(gòu)934、1006的規(guī)定位置后，溶出液通過在線或離線方式供試至MS部936、1007，一邊將溶出液中的目標成分分離一邊定量。作為通過離線方式進行的向MS部的樣品供試例，可列舉例如，樣品供試機構(gòu)939、 1009吸取必要量液體，直接或間接地(例如流動注射方式)導(dǎo)入MS部的離子源中。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域N的筒保持部914。 固相萃取筒移動機構(gòu)941從轉(zhuǎn)臺921、1005回收Cl，在筒廢棄部935中廢棄。為了將回收的筒再利用等，筒廢棄部935也可以保存筒。以上是在轉(zhuǎn)臺上進行的一系列操作，接下來如果轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，則Cl廢棄后的空的筒保持部返回至區(qū)域A951，固相萃取處理1次處理結(jié)束。代替廢棄固相萃取處理后的回收容器1002，也可以通過回收臂將其從轉(zhuǎn)臺921、 1005取下并保存。在對萃取物再測定的情況下，將保存的回收容器1002設(shè)置在轉(zhuǎn)臺的空
10出的區(qū)域，例如在將回收容器進行條形碼管理的情況下，對其自動識別，將該回收容器1002 移動到加載于MS部936、1007的位置，進行再測定。保存中的回收容器1002可以根據(jù)需要在回收容器上端加蓋以避免萃取物的干燥。即使在干燥的情況下，也可以通過用溶劑再溶解來進行再測定。將此時的溶劑添加量控制為例如從固相萃取時的萃取物的液面(或容量)的監(jiān)測值減去測定所消耗的容量而得的值。另外，在上述說明中，在Cl移動到位于區(qū)域B的筒保持部902之后的位于區(qū)域A 的空的筒保持部中例如添加C2作為新的固相萃取筒1001，通過C2使第2檢體的處理接著 Cl以慢1區(qū)域(操作)開始。由于第3檢體以后也同樣地接著C2進行處理，因此在轉(zhuǎn)臺 921、1005上，與區(qū)域數(shù)相當?shù)目傆?4檢體的處理依次并行進行。此外，再檢查的情況也同樣地處理。實施例6在實施例6中，對用于將使用了一體型的筒時的固相萃取處理進行自動化的系統(tǒng)構(gòu)成進行說明。在圖11中顯示在用于將使用了由固相萃取柱與回收器件連接成的一體型的筒時的固相萃取處理進行自動化的系統(tǒng)構(gòu)成的俯視圖的例子。為了實現(xiàn)臨床檢查等所要求的與每個檢體或檢查項目對應(yīng)的隨機性，與例如圖9所示的單獨型的情況同樣地，將固相萃取筒在轉(zhuǎn)臺(在實施例6中作為回收對象切換機構(gòu)起作用)的同心圓周上排列成14區(qū)域 (配置在位于區(qū)域A N的筒保持部901 914)。而且，根據(jù)圖8所記載的流程，將構(gòu)成固相萃取處理的各工序在該圓周上并行地依次實施。以下，以血中藥物濃度測定為例來說明具體的操作步驟。另外，如圖11和圖12所示，在系統(tǒng)中具備用于監(jiān)測處理工序的狀況的機構(gòu)938、1008，系統(tǒng)整體的控制和數(shù)據(jù)分析等運算通過PC937來進行。首先，固相萃取筒移動機構(gòu)941將固相萃取筒儲存機構(gòu)931中的1根固相萃取筒移送至位于轉(zhuǎn)臺921、1005上的區(qū)域A的筒保持部901。此時，如圖12所示，固相萃取柱底面的回收器件(回收容器)1002不是切換至萃取物回收槽而是切換至廢液用區(qū)域(容器或流路)。將該固相萃取筒1001方便地稱為Cl。以后與單獨型的情況同樣地操作，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域B的筒保持部902。對于Cl，調(diào)節(jié)用有機溶劑分注機構(gòu)942分注一定量的有機溶劑(例如100%甲醇)。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域C的筒保持部903。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使有機溶劑通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域D的筒保持部904。 對于Cl，調(diào)節(jié)用H2O分注機構(gòu)942分注一定量的H20。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域E的筒保持部905。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使有機溶劑通液至固相萃取劑中。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域F的筒保持部906。 對于Cl，檢體分注機構(gòu)942從檢體配置機構(gòu)932的檢體分注位置配置的檢體容器采集一定量的檢體進行分注。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域G的筒保持部907。 對于Cl，內(nèi)標物質(zhì)分注機構(gòu)942從內(nèi)標物質(zhì)配置機構(gòu)933的內(nèi)標物質(zhì)分注位置配置的內(nèi)標物質(zhì)容器采集一定量的內(nèi)標物質(zhì)進行分注。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域H的筒保持部908。 對于Cl，用攪拌機構(gòu)944攪拌檢體和內(nèi)標物質(zhì)。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域I的筒保持部909。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，從而使檢體和內(nèi)標物質(zhì)的混合溶液通液至固相萃取劑。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域J的筒保持部910。 對于Cl，洗滌液分注機構(gòu)942分注一定量的洗滌液。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域K的筒保持部911。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，使洗滌液通液至固相萃取劑。廢液用排液部件或廢液回收容器等回收后廢棄。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域L的筒保持部912。 對于Cl，溶出液分注機構(gòu)942分注一定量的溶出液。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域M的筒保持部913。 對于Cl，通過用壓力附加機構(gòu)943進行加壓，使洗滌液通液至固相萃取劑。在圖12中顯示區(qū)域M中的系統(tǒng)構(gòu)成的側(cè)視圖。將從固相萃取筒1001 (Cl)排出的溶出液通過設(shè)置在排出口緊下方的位置并格子狀劃分成96個的回收器件1002來回收。此外，為了轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜分析工序，溶出液通過在線或離線方式供試至MS部936、1007，一邊分離溶出液中的目標成分一邊定量。作為通過離線方式進行的向MS部的樣品供試例，可列舉例如，與單獨型的情況同樣地，分注機構(gòu)吸取必要量的萃取物，直接或間接地(例如流動注射方式)導(dǎo)入到MS部的離子源。接著，轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，Cl移動到位于區(qū)域N的筒保持部914。 固相萃取筒移動機構(gòu)941從轉(zhuǎn)臺921回收Cl，在筒廢棄部935中廢棄。另外，如上所述，筒廢棄部935也可以進行筒的保存。以上是在轉(zhuǎn)臺上進行的一系列操作，接下來如果轉(zhuǎn)臺921、1005順時針地轉(zhuǎn)動1區(qū)域，則Cl廢棄后的空的筒保持部返回至區(qū)域A951，固相萃取處理1次處理結(jié)束。另外，在上述中，在Cl移動到位于區(qū)域B的筒保持部902之后的位于區(qū)域A的空的筒保持部中，與單獨型的情況同樣地，例如添加C2作為新的固相萃取筒1001，通過C2使第2檢體的處理接著Cl以慢1區(qū)域(操作)開始。由于第3檢體以后也同樣地接著C2進行處理，因此在轉(zhuǎn)臺上，與區(qū)域數(shù)相當?shù)目傆?4檢體的處理依次并行進行。再檢查的情況也同樣地處理。在以上的實施例5和實施例6中，雖然轉(zhuǎn)臺上的14根固相萃取筒都是并行進行固相萃取處理，但是對應(yīng)于各自獨立的操作。即顯示出，對在同一平臺(轉(zhuǎn)臺)上的多個固相萃取筒中的至少2個以上的筒的廢液和萃取液的回收容器、或與筒一體化成的回收器件分別切換。
本發(fā)明可以將多個檢體的固相萃取處理平行處理，并且可以對檢體或檢查項目隨機地對應(yīng)。此外，固相萃取筒的消耗根數(shù)根據(jù)固相萃取處理數(shù)來決定。這與通過現(xiàn)有的板方式進行的高通量固相萃取不同，可以實現(xiàn)臨床檢查所要求的隨機的高通量平行固相萃取處理，并且由于不產(chǎn)生未使用的固相萃取筒，因此意味著可以提供成本效率高的系統(tǒng)。
0129]附圖標記說明
0130]101、201、401、501、601 為固相萃取筒；
0131]102、202、402、502、602 為固相萃取柱；
0132]103、203、403、503、603 為填充劑；
0133]104、204、301、404、504、604 為回收器件(托盤機構(gòu))；
0134]105、205、302、405、505、605 為廢液區(qū)域；
0135]106、206、303、406、506、606 為萃取物回收槽；
0136]107、207、304、407、507、607 為壓力釋放用細孔；
0137]108、208、408、508、608 為壓力保持閥；
0138]109、209、509、609 為固相柱排出口；
0139]210 為閥;
0140]305為萃取物回收槽-A;
0141]306為萃取物回收槽-B ；
0142]409為定位結(jié)構(gòu)；
0143]410為轉(zhuǎn)臺;
0144]411為固相萃取柱插入部；
0145]510為吸收池；
0146]511為光源；
0147]512為測光檢測系統(tǒng)；
0148]610為細孔(壓力、試樣、試劑等導(dǎo)入)；
0149]611為止回閥-A;
0150]612為止回閥-B;
0151]613為止回球；
0152]701為固相萃取柱(插入部)；
0153]702為壓力施加部；
0154]703為固相萃取柱側(cè)轉(zhuǎn)臺；
0155]704為固相萃取處理部；
0156]705為廢液和萃取物回收部(回收器件少數(shù)型)；
0157]706為廢液和萃取物回收部(回收器件多數(shù)型)；
0158]707為廢液和萃取物回收部(回收器件三頂點型)；
0159]708為廢液和萃取物回收部(回收器件直列型)；
0160]709為廢液和萃取物回收部(橢圓型)；
0161]710為廢液和萃取物回收部(傳送帶型)；
0162]901為位于區(qū)域A的筒保持部；
0163]902為位于區(qū)域B的筒保持部；
903為位于區(qū)域C的筒保持部；904為位于區(qū)域D的筒保持部；905為位于區(qū)域E的筒保持部；906為位于區(qū)域F的筒保持部；907為位于區(qū)域G的筒保持部；908為位于區(qū)域H的筒保持部；909為位于區(qū)域I的筒保持部；910為位于區(qū)域J的筒保持部；911為位于區(qū)域K的筒保持部；912為位于區(qū)域L的筒保持部；913為位于區(qū)域M的筒保持部；914為位于區(qū)域N的筒保持部；921、1005 為轉(zhuǎn)臺；931為固相萃取筒儲存機構(gòu)；932為檢體配置機構(gòu)；933為內(nèi)標物質(zhì)配置機構(gòu)；934、1006為回收容器配置機構(gòu)；935為固相萃取筒廢棄部；936、1007 為 MS 部;937為控制/運算用PC ；938、1008為監(jiān)測機構(gòu)；939、1009為樣品供試機構(gòu)；941為固相萃取筒移動機構(gòu)；942為分注機構(gòu)；943、1004為壓力附加機構(gòu)；944為攪拌機構(gòu)；951為區(qū)域A(固相萃取筒設(shè)置位置)；952為區(qū)域B (調(diào)節(jié)用有機溶劑分注位置)；953為區(qū)域C(利用壓力附加進行的調(diào)節(jié)用有機溶劑通液的位置)；954為區(qū)域D (調(diào)節(jié)用H2O分注位置)；955為區(qū)域E(利用壓力附加進行的調(diào)節(jié)用吐0通液的位置)；956為區(qū)域F (檢體分注位置)；957為區(qū)域G(內(nèi)標物質(zhì)分注位置)；958為區(qū)域H (檢體和內(nèi)標物質(zhì)攪拌位置)；959為區(qū)域I (利用壓力附加進行的試樣溶液通液的位置)；960為區(qū)域J (洗滌液分注位置)；961為區(qū)域K(利用壓力附加進行的洗滌液通液的位置)；962為區(qū)域L(溶出液分注位置)；963為區(qū)域M(利用壓力附加進行的溶出液通液的位置)；
964為區(qū)域N(固相萃取筒廢棄位置)；1001為固相萃取筒；1002為回收容器(回收器件)；1003 為區(qū)域 M。
權(quán)利要求
1.一種生物樣品的前處理裝置，是具備能夠保持固相萃取用填充劑的筒、能夠保持多個該筒的固相萃取筒保持部、和接受從所述筒萃取出的樣品的托盤機構(gòu)的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述托盤機構(gòu)包括多個區(qū)域，并具備對接受從所述筒萃取出的樣品的區(qū)域進行切換的區(qū)域切換機構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述區(qū)域切換機構(gòu)是切換流路的機構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述區(qū)域切換機構(gòu)是使托盤移動的機構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3的任一項所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述托盤機構(gòu)與所述筒成為一體。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述使托盤移動的機構(gòu)是轉(zhuǎn)動托盤的機構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述使托盤移動的機構(gòu)是滑動托盤的機構(gòu)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，接受從所述筒萃取出的樣品的溶液排出口偏離筒底面的中心。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述區(qū)域切換機構(gòu)設(shè)置在裝置主體側(cè)。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述切換流路的機構(gòu)是在接受從所述筒萃取出的樣品的溶液排出口處設(shè)置的閥機構(gòu)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，所述閥機構(gòu)設(shè)置在裝置主體側(cè)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10的任一項所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，具備將所述能夠保持固相萃取用填充劑的筒內(nèi)的壓力釋放的壓力釋放機構(gòu)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物樣品的前處理裝置，其特征在于，具備使至少2個以上的所述筒和所述托盤機構(gòu)的一者或兩者在用于回收廢液與用于回收被萃取出的樣品之間進行切換的回收對象切換機構(gòu)。
13.—種質(zhì)譜分析裝置，其特征在于，具備權(quán)利要求1 12的任一項所述的生物樣品的前處理裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及進行樣品的濃縮、分離的前處理裝置，為了提供特別適合進行血液等生物樣品的定性、定量分析的臨床檢查的、使用了固相萃取柱的樣品的前處理裝置，以及使用了該前處理裝置的質(zhì)譜分析裝置，根據(jù)固相萃取處理中的各操作工序，例如在固相萃取柱的底面設(shè)置作為用于回收廢液和萃取物的流路或容器的回收器件，切換其位置，從而在使廢液不混入萃取物中的情況下分開回收。
文檔編號G01N27/62GK102301218SQ20108000588
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者和氣泉, 神田勝弘, 野上真 申請人:株式會社日立高新技術(shù)