專利名稱：復(fù)方丹參噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體來說是涉及一種復(fù)方丹參噴霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胸痹心痛，祖國醫(yī)學(xué)早有論述。《靈樞·五邪》篇曾經(jīng)指出“寫在心，則病心痛”?！鹅`樞·厥論》篇還說“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”。臨床有胸痛、胸悶，大部分有動(dòng)則心慌，氣短，舌暗紫或瘀斑，脈弦等表現(xiàn)，而胸部固定性疼痛，胸悶，舌暗紫或瘀斑在中醫(yī)辨證屬心脈瘀阻，氣滯血瘀證候。中醫(yī)理論認(rèn)為，引起氣滯血脈瘀阻病因各異心氣虛弱，不能鼓動(dòng)血脈運(yùn)行；痰濕阻絡(luò)，血行不暢；陰血虧虛，不能充盈血脈，致血流遲緩；陽虛寒凝，血脈拘急，血流不暢等均可導(dǎo)致血脈瘀阻，可見本病是本虛標(biāo)實(shí)之證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病的病理基礎(chǔ)在與心肌缺血、血養(yǎng)供應(yīng)不足。治療上依據(jù)“急則治標(biāo)”的原則，以活血化淤、行氣止痛法治療，如復(fù)方丹參片。盡管復(fù)方丹參片也可以治療冠心病，但是起效慢，為此，我們開發(fā)了起效快的復(fù)方丹參噴霧劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方丹參噴霧劑。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種復(fù)方丹參噴霧劑的制備方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供復(fù)方丹參噴霧劑的鑒定方法和質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明所述的噴霧劑是由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中有效成分可以采用下列方法制得a)取丹參，用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，藥渣加水煎煮，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏粉26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇回流提取，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
有效成分可以采用下列優(yōu)選方法制得a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，備用；第二次用50％乙醇回流提取，濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
有效成分可以采用下列最優(yōu)選的方法制得
a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，備用第二次用50％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液備用藥渣加水煎煮2小時(shí)，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏1774g、三七1163g和冰片66g；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇5000ml分三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
本發(fā)明所述的噴霧劑的制備方法，將上述制備的有效成分加丙二醇、香味劑，加乙醇至全量，混勻，放置，濾過，制成。
本發(fā)明藥物的功能為活血化淤，理氣止痛?？捎糜谥委熜刂斜飷灪托慕g痛。使用方法為口腔噴射，吸入，一次噴1～2下，一日3次，或遵醫(yī)囑。
通過實(shí)驗(yàn)比較，改革后的氣霧劑的藥效發(fā)揮較口服片劑快，有利于急癥病情的緩解，試驗(yàn)結(jié)果表明，氣霧劑可以延長異丙腎上腺素引起的心肌耗氧量增加的小鼠生存時(shí)間，而口服片劑則因口服吸收較慢而效果不如氣霧劑。
它不僅充分發(fā)揮了復(fù)方丹參片的活血化淤，行氣止痛作用，而且還起到了片劑對(duì)心絞痛所沒有的速效作用，氣霧劑型吸收迅速，易于攜帶，便于急救，臨床未見不良反應(yīng)。
本發(fā)明藥物的鑒別方法為(1)取本品，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對(duì)照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮(19∶1)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紅色斑點(diǎn)。
(2)取[含量測(cè)定]三七向下剩余的供試品溶液，蒸至近干，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各6μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(12∶7∶2)的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)。
(3)取冰片對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取對(duì)照品溶液和[鑒別](1)項(xiàng)下的供試品溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚醇溶液，在105加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)。
本發(fā)明藥物的質(zhì)量控制方法為丹參照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑∶甲醇-水(75∶25)為流動(dòng)相檢測(cè)波長為270nm。理論板數(shù)按丹參酮II A峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備取丹參酮II A對(duì)照品約10mg，精密稱定，至50ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，精密量取1ml，至10ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，即得(每1ml中含丹參酮II A約20μg)。
供試品溶液的制備 取本品，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液10μl、供試品溶液5μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每1ml含丹參以丹參酮II A(C19H25O3)計(jì)，不得少于0.20mg。
三七 對(duì)照溶液的制備 精密稱取三七皂苷R1對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，即得。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備分別精密量取對(duì)照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，于具塞試管中，揮去溶劑，加入新配置的5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml、高氯酸0.8ml，于60℃水浴上加熱15分鐘，流水冷卻，加5ml冰醋酸，搖勻，以相應(yīng)試劑為空白，照分光光度法(中國藥典2000年版一部附錄VB)，在555nm波長出測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
測(cè)定法 取本品，精密量取1ml，置蒸發(fā)皿中，蒸至近干，用熱水溶解，移至25ml量瓶中，冷卻后加水至刻度，搖勻，靜置，精密量取上清液4ml，用石油醚(60~90℃)振搖提取2次，每次10ml，合并石油醚液，用少量水洗滌，水層與洗液合并，在水浴上濃縮至近1ml，將濃縮液加于D101型大孔吸附樹脂柱(內(nèi)徑1cm，柱長10cm)上，用水10ml洗脫，棄去水液，繼用70％乙醇25ml洗脫，將洗脫液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状既芙猓浦?0ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，靜置，精密量取上清液1ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法，自“揮去溶劑”起依法操作，測(cè)定吸收度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中三七皂苷R1的含量，計(jì)算，即得。
本品每1ml含三七總皂苷以三七皂苷(C47H80O18)計(jì)，不得少于4.5mg。
實(shí)施例1a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30(55～60℃)的清膏，備用第二次用50％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液備用藥渣加水煎煮2小時(shí)，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.40(55～60℃)，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏1774g、三七1163g和冰片66g；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇5000ml分三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，d)加丙二醇2600ml、香精50ml，加乙醇至全量，混勻，放置，濾過，制成。
實(shí)驗(yàn)例1實(shí)驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，健康家兔體重2～3kg，雌雄均用。大白鼠150～250g，小白鼠18～22g，雌雄兼用隨機(jī)分組。
實(shí)驗(yàn)藥品，復(fù)方丹參片為廣州粵華制藥廠生產(chǎn)，實(shí)施例1制備的復(fù)方丹參氣霧劑，氣霧劑中含醇量為30％，同時(shí)還含有氟利昂拋射劑，對(duì)照組除不含藥物外其余同給藥組相同。垂體后葉素由上海中國天豐藥廠生產(chǎn)，批號(hào)為890602，鹽酸異丙腎上腺素亦為中國天豐藥廠生產(chǎn)，批號(hào)8808011。
方法和結(jié)果一、復(fù)方丹參片劑與氣霧劑對(duì)垂體后葉素所致急性大鼠心肌缺血預(yù)防作用的影響。
將32只大白鼠隨機(jī)分為4組，第一組為氟里昂酒精對(duì)照組，第三組為復(fù)方丹參片組，第三、四組為復(fù)方丹參氣霧劑0.44g/kg及0.22g/kg，連續(xù)噴霧給藥5天，末次給藥后5分鐘，舌下靜脈注入垂體后葉素0.75g/kg(1)，立即描記二導(dǎo)聯(lián)心電圖、記錄給垂體后葉素立即，30’(第一期)1，、3’、5’……15’(第二期)心電圖，測(cè)定T波及S-T段的變化，同它作為判斷心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見表I
表1 復(fù)方丹參氣霧劑對(duì)垂體后葉素引起大鼠心肌缺血的保護(hù)作用

與對(duì)照組比較·P＜0.05 ··P＜0.01由表1結(jié)果可以看出，復(fù)方丹參氣霧劑組(0.44g/kg)預(yù)防給藥后注射垂體后葉素引起的急性心肌缺血的各期T波及S-T段均有保護(hù)作用，與對(duì)照組比較均有顯著差異(P＜0.05)，而復(fù)方丹參片組僅對(duì)第一期T波及第二期S-T段有保護(hù)作用，對(duì)第一期S-T段及第二期T波的缺血變化與對(duì)照組比較有明顯的差異。
二、復(fù)方丹參片劑及氣霧劑對(duì)垂體后葉素所致急性心肌缺血大鼠的治療作用。
體重200g左右的大白鼠30只，隨機(jī)分組為3組，1組為對(duì)照組，2組為復(fù)方丹參片2.7g/kg，3組為復(fù)方丹參氣霧劑0.44g/kg組，每組動(dòng)物預(yù)先測(cè)定正常心電(II導(dǎo)聯(lián))圖后，舌靜脈注射垂體后葉素0.75u/kg，立即測(cè)II導(dǎo)聯(lián)心電圖，然后噴霧復(fù)方丹參氣霧劑及灌胃給復(fù)方丹參片混懸液后立即測(cè)定給藥后30’、1’、2’、5’、10’、30’及1h后的各點(diǎn)心電圖，與iv垂體后葉素的心電圖進(jìn)行t檢驗(yàn)比較，評(píng)價(jià)兩劑型的治療效果，結(jié)果見表2表2 復(fù)方丹參氣霧劑對(duì)垂體后葉素引起大鼠心肌缺血治療作用

與對(duì)照組比較·P＜0.05由表2可知，在形成急性心肌缺血的動(dòng)物模型后立即噴霧給藥，可是抬高的S-T段得以恢復(fù)，對(duì)心肌缺血有一定的改善。
三、噴霧給藥對(duì)垂體后葉素所致家兔急性心肌缺血的治療作用將18只家兔，隨機(jī)分成3組，雌雄兼用，背位固定，描記的II導(dǎo)聯(lián)心電圖后，耳靜脈靜點(diǎn)2.5u/kg的垂體后葉素(加生理鹽水稀釋、十分鐘點(diǎn)完)后，立即描記II導(dǎo)聯(lián)心電圖，然后第一組噴氟利昂酒精7次/kg，第二組噴復(fù)方丹參氣霧劑0.14g/kg，第三組灌胃0.9g/kg復(fù)方丹參片，給藥后立即紀(jì)錄15’、30’、1’、2’、5’、10’、20’、30’及1h的心電圖，則定T波的變化，用它作為判斷心肌缺血的標(biāo)準(zhǔn)，以給藥前T波作為基數(shù)(100％)，計(jì)算iv垂體后葉素后誘發(fā)心肌缺血給藥治療后T波升高的百分?jǐn)?shù)，作為判斷藥物治療作用的效果指標(biāo)，進(jìn)行組間比較，用t檢驗(yàn)判斷其差異的顯著性，結(jié)果見表3表3復(fù)方丹參氣霧劑對(duì)垂體后葉素所致家兔急性心肌缺血的治療作用

與對(duì)照組比較·P＜0.05由表3可見，給噴霧劑組與對(duì)照T波升高百分率比較有非常顯著差異(P＜0.01)，較口服片劑組效果明顯。說明在急性心肌缺血的情況下立即應(yīng)用氣霧劑可以起到緩解病痛的效果。而口服片劑因吸收慢，發(fā)揮藥效亦慢，故不能立即起效。
實(shí)驗(yàn)例2一、臨床資料(一)病例選擇根據(jù)《新藥(中藥)治療胸痹的臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)，選擇符合冠心病、心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證具備氣滯、血瘀征候表現(xiàn)，且心絞痛發(fā)作每周至少兩次以上、心絞痛發(fā)作持續(xù)三分鐘以上的患者。觀察對(duì)象年齡男性40歲以上，女性45歲以上，凡合并高血壓，血壓超過180/110mmHg(24/14.75KPa)，心肺功能不全，重度心律失常及其他心臟疾病，重度神經(jīng)官能癥，更年期癥候群，不宜列為觀察對(duì)象。
(二)一般情況本組152例，住院92例，門診60例，隨機(jī)分為復(fù)方丹參氣霧劑組(簡稱氣霧劑組)和復(fù)方丹參片組(簡稱片劑組)。氣霧劑組102例，其中男62例，女40例；年齡40～50-歲19例，50～60-歲15例，60～70-歲59例，79歲以上9例，中位年齡62.46歲；病程1年以內(nèi)9例，1～5-年42例，5～10-年42例，10年以上9例，平均病程4.81±3.07年；心絞痛發(fā)作程度輕度21例，中度45例，重度36例；西醫(yī)診斷分型穩(wěn)定型69例，不穩(wěn)定型33例。片劑組50例，其中男29例，21例；年齡40～50-歲10歲，50～60-歲15例，60～70-歲20例，70歲以上5例，中位年齡59.25歲；病程1年以內(nèi)2例，1～5-年22例，5～10-年21例，10年以上5例，平均病程4.74±2.92年；心絞痛發(fā)作程度輕度12例，中度23例，重度15例；西醫(yī)診斷分型穩(wěn)定型36例，不穩(wěn)定性14例。
二、診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)(一)中醫(yī)診斷與辯證分型根據(jù)1980年全年冠心病辨證論治研究座談會(huì)制訂，1985年修訂的《冠心病心絞痛中醫(yī)辨證試行標(biāo)準(zhǔn)》明確辯證與分型(2)。
(1)氣滯證胸悶痛、脹痛、憋氣、苔薄白、脈弦；(2)血瘀證胸痛、痛有定處、舌質(zhì)暗或瘀斑、脈弦細(xì)、澀促、結(jié)代。
(二)西醫(yī)診斷根據(jù)1980年全國內(nèi)科學(xué)術(shù)會(huì)議心血管病專業(yè)組制定的《關(guān)于冠心病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議》標(biāo)準(zhǔn)(3)。
(1)勞累性心絞痛其特征是由于運(yùn)動(dòng)或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。勞累性心絞痛可分為三類①初步勞累性心絞痛；②穩(wěn)定型勞累性心絞痛；③惡化型勞累性心絞痛。(2)自發(fā)性心絞痛其特征是胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關(guān)系。與勞累性心絞痛相比，這種疼痛一般持續(xù)較長，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。為見酶變化。心電圖常出現(xiàn)某些暫時(shí)性的S-T段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨(dú)發(fā)作或與勞累性心絞痛合并存在。某些自發(fā)性心絞痛患者在發(fā)作時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)性的S-T段抬高，常稱為變異性心絞痛。
初發(fā)勞累性心絞痛、惡化性心絞痛及自發(fā)性心絞痛常統(tǒng)稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。
(三)療效標(biāo)準(zhǔn)1.心絞痛、心電圖近期療效根據(jù)1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)制訂的《冠心病心絞痛、心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)定療效(4)。(1)心絞痛療效①顯效輕、中度心絞痛癥狀消失或基本消失；較重度心絞痛癥狀基本消失或減輕到“中度”的標(biāo)準(zhǔn)。②有效輕度心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕；中度心絞痛癥狀減輕到“輕度標(biāo)準(zhǔn)”；較重度心絞痛癥狀減輕到“中度”標(biāo)準(zhǔn)；重度心絞痛癥狀減輕到“較重度”的標(biāo)準(zhǔn)以下。③無效癥狀與治療前相同或有所加重。(2)心電圖療效①顯效心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)“正常心電圖”。②有效ST段的降低，在治療后回升0.05毫伏以上上，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺(達(dá)25％以上者)；或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者。③無效心電圖基本與前相同或ST段較治療前降低0.05毫伏以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深(達(dá)25％以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心率，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。2.心絞痛速效標(biāo)準(zhǔn)①顯效＜3分鐘止痛；②有效3+~5分鐘止痛；③無效5分鐘以上止痛或加服其他藥物止痛。在評(píng)定藥物對(duì)心電圖速效作用時(shí)，以用藥半小時(shí)后心電圖變化為標(biāo)準(zhǔn)。
三、研究方法(一)觀察方法所有病理在接受藥物治療前，停服藥物一周，檢查心電圖、血尿常規(guī)、肝功能、記錄癥狀、體征，療程結(jié)束對(duì)上述各項(xiàng)進(jìn)行復(fù)查，服上藥期間、停服中西醫(yī)擴(kuò)血管藥。
(二)藥物及療程1.氣霧劑組復(fù)方丹參氣霧劑，由吉林省中醫(yī)中藥研究院制劑室提供，批號(hào)911206。每次噴吸3~5下，每日3次，七天為一療程，觀察其近期療效；在心絞痛發(fā)作時(shí)噴吸3~5下，觀察其速效作用。2.片劑組復(fù)方丹參片，由深圳同安制藥廠出品，批號(hào)910502，每次口服3片，每日3次，觀察方法同上。
(三)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；采用X2檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)的方法進(jìn)行分析。
四、結(jié)果通過本發(fā)明氣霧劑型和片劑對(duì)胸痹心痛152例患者臨床對(duì)照研究表明1.氣霧劑對(duì)心絞痛、心電圖的近期療效顯著①對(duì)心絞痛臨床總有效率98.04％；②對(duì)心電圖變化的總有效率為62.96％，優(yōu)于片劑組(P＜0.05)③能顯著的改善胸痛，胸悶，心悸，氣短，舌紫暗或瘀斑，苔白膩或黃膩，脈弦澀、結(jié)代、取得了與片劑一致的治療作用；④能明顯控制心絞痛每周發(fā)作次數(shù)(P＜0.001)。
2.氣霧劑型的心絞痛、心電圖的速效作用顯著①對(duì)心絞痛102例次顯效48例次，有效48例次，無效6例次，總有效率為94.12％，而片劑組50例次，僅有效4例次，說明氣霧劑組明顯優(yōu)于片劑組(P＜0.001)；與文獻(xiàn)(5)美國硝酸甘油比較，差異顯著(P＜0.01)，優(yōu)于文獻(xiàn)組，但還需進(jìn)一步的對(duì)比研究。②對(duì)心電圖變化顯效2例，有效31例，無效48例，總有效率為40.74％，明顯優(yōu)于片劑組(P＜0.001)；與文獻(xiàn)美國硝酸甘油片比較，差異不顯著(P＞0.05)。③氣霧劑的止痛效果與心絞痛程度關(guān)系密切，有顯著差異(P＜0.01)，輕中度療效高，重度稍差。④氣霧劑的止痛效果與心絞痛西醫(yī)分型關(guān)系不密切，無顯著差異(P＞0.05)。⑤氣霧劑對(duì)心絞痛的平均起效時(shí)間為3.461±1.352(分)，而片劑則基本無速效作用。
3.氣霧劑對(duì)心率、血壓、血尿常規(guī)、肝功能均無不良影響，臨床上也未見不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.復(fù)方丹參噴霧劑，它是由有效成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中有效成分采用下列方法制得a)取丹參，用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，藥渣加水煎煮，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏粉26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇回流提取，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參噴霧劑，其中有效成分采用下列方法制得a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，備用；第二次用50％乙醇回流提取，濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參噴霧劑，其中有效成分采用下列方法制得a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃相對(duì)密度為1.30的清膏，備用第二次用50％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液備用藥渣加水煎煮2小時(shí)，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏1774g、三七1163g和冰片66g；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇5000ml分三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，制成有效成分。
4.權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參噴霧劑的制備方法，它包括下列步驟a)取丹參，用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，藥渣加水煎煮，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏粉26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇回流提取，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，d)加丙二醇和香味劑，加乙醇至全量，混勻，放置，濾過，制成。
5.權(quán)利要求2所述的復(fù)方丹參噴霧劑的制備方法，它包括下列步驟a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.30的清膏，備用；第二次用50％乙醇回流提取，濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃測(cè)相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏26-28重量份、三七17-19重量份和冰片1-2重量份；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解；d)加丙二醇和香味劑，加乙醇至全量，混勻，放置，濾過，制成。
6.權(quán)利要求3所述的復(fù)方丹參噴霧劑的制備方法，它包括下列步驟a)取丹參，提取三次，第一次用乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至55～60℃相對(duì)密度為1.30的清膏，備用第二次用50％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過，濾液備用藥渣加水煎煮2小時(shí)，濾過，濾液與上述備用濾液合并，回收乙醇，濃縮至55～60℃相對(duì)密度為1.40，與上述備用清膏合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；b)稱取丹參干浸膏1774g、三七1163g和冰片66g；c)將丹參干浸膏細(xì)粉與三七細(xì)粉合并，用乙醇5000ml分三次回流提取，每次1.5小時(shí)，放冷后濾過，合并濾液，加入冰片使溶解，d)加丙二醇2600ml、香精50ml，加乙醇至全量，混勻，放置，濾過，制成。
7.權(quán)利要求3所述的復(fù)方丹參噴霧劑的鑒別方法，它包括下列步驟(1)取本品，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對(duì)照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以19∶1甲苯-丙酮為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紅色斑點(diǎn)；(2)取三七向下剩余的供試品溶液，蒸至近干，作為對(duì)照品溶液。照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各6μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以12∶7∶2氯仿-甲醇-水的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)；(3)取冰片對(duì)照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照中國藥典2000年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取對(duì)照品溶液和(1)項(xiàng)下的供試品溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚醇溶液，在105加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)。
8.權(quán)利要求3所述的復(fù)方丹參噴霧劑的質(zhì)量控制方法，它包括下列步驟a)對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮II A對(duì)照品約10mg，精密稱定，至50ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，精密量取1ml，至10ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，即得每1ml中含丹參酮II A約20μg；b)供試品溶液的制備 取本品，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加二氯甲烷至刻度，搖勻，即得；c)測(cè)定法 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑75∶25甲醇-水為流動(dòng)相檢測(cè)波長為270nm。理論板數(shù)按丹參酮II A峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。分別精密吸取對(duì)照品溶液10μl、供試品溶液5μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本品每1ml含丹參以丹參酮II A(C19H25O3)計(jì)，不得少于0.20mg；d)對(duì)照溶液的制備 精密稱取三七皂苷R1對(duì)照品適量，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，即得；e)標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別精密量取對(duì)照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，于具塞試管中，揮去溶劑，加入新配置的5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml、高氯酸0.8ml，于60℃水浴上加熱15分鐘，流水冷卻，加5ml冰醋酸，搖勻，以相應(yīng)試劑為空白，照中國藥典2000年版一部附錄VB分光光度法，在555nm波長出測(cè)定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；f)測(cè)定法 取本品，精密量取1ml，置蒸發(fā)皿中，蒸至近干，用熱水溶解，移至25ml量瓶中，冷卻后加水至刻度，搖勻，靜置，精密量取上清液4ml，用60~90℃石油醚振搖提取2次，每次10ml，合并石油醚液，用少量水洗滌，水層與洗液合并，在水浴上濃縮至近1ml，將濃縮液加于D101型大孔吸附樹脂柱上，用水10ml洗脫，棄去水液，繼用70％乙醇25ml洗脫，將洗脫液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状既芙猓浦?0ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，靜置，精密量取上清液1ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法，自“揮去溶劑”起依法操作，測(cè)定吸收度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中三七皂苷R1的含量，計(jì)算，即得；本品每1ml含三七總皂苷以三七皂苷(C47H80O18)計(jì)，不得少于4.5mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方丹參噴霧劑，它是由丹參干浸膏、三七和冰片中藥原料制成的。它具有活血化淤，行氣止痛作用，而且還起到了片劑對(duì)心絞痛所沒有的速效作用，氣霧劑型吸收迅速，易于攜帶，便于急救，臨床未見不良反應(yīng)?？捎糜谥委熜慕g痛。本發(fā)明還公開了復(fù)方丹參噴霧劑的制備方法。本發(fā)明也公開了復(fù)方丹參噴霧劑的鑒定方法和含量測(cè)定方法。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1813885SQ20051010493
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者華玉強(qiáng) 申請(qǐng)人:華玉強(qiáng)