專利名稱:用于處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所提供的方法、組合物和系統(tǒng)涉及化學(xué)反應(yīng)處理。特別地，描述了用于合成聚合物的方法、組合物和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代分子生物學(xué)中的許多技術(shù)采用合成多核苷酸。這些技術(shù)中的某些包括(但 不限于)DNA測(cè)序、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、定點(diǎn)突變、全基因組裝和單-核苷酸多態(tài)性(SNP)分析。不同于在分子生物學(xué)中所用的許多其它試劑，多核苷酸通常不能作為庫(kù)存物料提供，而是根據(jù)每個(gè)使用者的規(guī)格來(lái)定制。例如，可由使用者來(lái)規(guī)定多核苷酸的序列、尺寸、純度和修飾。
多核苷酸合成化學(xué)和處理技術(shù)的改進(jìn)導(dǎo)致以更低成本更迅速地合成。但是，多核苷酸合成仍為復(fù)雜的多步驟過(guò)程，其需要一系列高效化學(xué)反應(yīng)。

實(shí)用新型內(nèi)容

本實(shí)用新型的實(shí)施例涉及用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法、組合物和系統(tǒng)。特別地，描述了用于合成聚合物的方法、組合物和系統(tǒng)。
某些實(shí)施例包括一種設(shè)備，其包括基板，其具有頂表面和底表面，所述頂表面包括多個(gè)凹陷且所述底表面包括多個(gè)凸起區(qū)，每個(gè)凸起區(qū)對(duì)應(yīng)于頂表面中的凹陷；以及多孔材料，其固定于凹陷中的至少某些中，其中多孔材料具有大于五的表面積與體積比。在某些實(shí)施例中，凹陷布置成行。
在某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，柔韌薄片包括聚丙烯。在其它實(shí)施例中，柔韌薄片適于形成帶。在某些實(shí)施例中，薄片中的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)該薄片的輥。在某些實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
在某些實(shí)施例中，本文所述的多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500A的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括小于約500A的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500人至約3000人范圍的孔隙。
在某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約10 μ I的體積。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括少于約500 μ g可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，其中封閉一定比例的所述反應(yīng)位點(diǎn)。在某些實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。
在本文所述的組合物、方法和系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例中，化學(xué)反應(yīng)為核酸合成反應(yīng)且多孔材料上附有核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
除了前文的描述之外，本實(shí)用新型的實(shí)施例還涉及制造用于處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備的方法。某些方法包括提供基板，在基板中形成多個(gè)凹陷；將多孔材料提供給凹陷中的至少某些；以及將多孔材料固定于凹陷中的至少某些中。
在某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，柔韌薄片包括聚丙烯。某些實(shí)施例還包括使柔韌薄片的端部聯(lián)接以形成帶的步驟。額外實(shí)施例還包括將基板的至少一個(gè)邊緣穿孔的步驟。
在某些實(shí)施例中，本文所述的多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約50 Α的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括小于約500Α的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500Α至約3000人范圍的孔隙。在某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約10μ1的體積。在某些實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)。
額外實(shí)施例還包括以下步驟將封閉劑施加到多孔材料上，從而封閉反應(yīng)位點(diǎn)中的至少某些。
在本文所述的方法的某些實(shí)施例中，固定多孔材料的步驟包括暫時(shí)地提高基板的塑性。在其它實(shí)施例中，通過(guò)加熱基板來(lái)提高基板的塑性。在另外的實(shí)施例中，通過(guò)將基板向有機(jī)溶劑暴露來(lái)提高基板的塑性。
額外的方法還包括以下步驟將例如核酸合成反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)的至少一種組分附連到所述多孔材料。
除了前文所述的組合物和方法之外，本實(shí)用新型還涉及一種化學(xué)反應(yīng)處理系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)包括帶多個(gè)凹陷的基板和帶多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及一個(gè)或多個(gè)分配站，其被配置成將液體試劑分配到所述凹陷中的所述至少某些內(nèi)。
在某些實(shí)施例中，所述一個(gè)或多個(gè)分配站中的每一個(gè)包括多個(gè)噴嘴。在某些實(shí)施例中，噴嘴為壓電啟動(dòng)的噴嘴。
在本文所述的系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料具有大于五的表面積與體積比。
某些實(shí)施例還包括用于檢測(cè)在分配站處凹陷存在的傳感器。這樣的傳感器允許分配站在檢測(cè)到凹陷的前緣時(shí)或之后不久開(kāi)始分配。例如，在某些實(shí)施例中，當(dāng)凹陷的前緣接合傳感器時(shí)傳感器啟動(dòng)自分配站的分配。在某些實(shí)施例中，當(dāng)凹陷的尾緣接合傳感器時(shí)傳感器停止自所述分配站的分配。
某些實(shí)施例還包括試劑移除系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，試劑移除系統(tǒng)包括入口，入口產(chǎn)生能夠從多孔材料提取試劑的氣流。在某些實(shí)施例中，劑移除系統(tǒng)還包括出口，其產(chǎn)生能移除從多孔材料所提取的試劑的真空。在這些實(shí)施例中，真空可以或不可單獨(dú)地從多孔材料提取試劑。在某些實(shí)施例中，試劑移除系統(tǒng)還包括出口，其產(chǎn)生能從多孔材料提取試劑
的真空。
本文所述的某些實(shí)施例還包括控制系統(tǒng)，其協(xié)調(diào)試劑分配和試劑移除。在某些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)分配站分配選自下列的試劑去封閉試劑、單體試劑、氧化試劑、封端(capping)試劑和洗漆試劑。在某些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)分配站以大約5pl/ms至約500nl/ms的速率分配試劑。
在本文所述的系統(tǒng)的某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，柔韌薄片包括聚丙烯。在其它實(shí)施例中，基板適于形成帶。在某些實(shí)施例中，帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)帶的輥。在某些實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
在某些實(shí)施例中，本文所述的多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500人的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括小于約500A的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500A至約3000A范圍的孔隙。
在某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約 10 μ I的體積。在其它實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。
在本文所述的系統(tǒng)的某些實(shí)施例中，基板包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)。在某些這樣的實(shí)施例中，反應(yīng)位點(diǎn)中的至少某些被封閉。
在某些實(shí)施例中，化學(xué)反應(yīng)為核酸合成反應(yīng)且多孔材料上具有附在其上的核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
除了上文的描述之外，本實(shí)用新型的實(shí)施例還包括用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法，包括獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及通過(guò)移動(dòng)基板將液體試劑提供給多孔材料使得凹陷從一個(gè)或多個(gè)分配站接收所述試劑。
在某些實(shí)施例中，所述一個(gè)或多個(gè)分配站中的每一個(gè)包括多個(gè)噴嘴。在某些實(shí)施例中，噴嘴為壓電啟動(dòng)的噴嘴。
在本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料具有大于五的表面積與體積比。
本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的額外實(shí)施例還包括以下步驟檢測(cè)分配站處凹陷的存在。在某些實(shí)施例中，檢測(cè)包括使得傳感器與凹陷的前緣接合，從而啟動(dòng)從分配站的分配。在某些實(shí)施例中，檢測(cè)包括使得傳感器與凹陷的尾緣接合，從而停止從分配站的分配。
本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的其它實(shí)施例還包括移除所述試劑的步驟。在某些實(shí)施例中，移除試劑包括將氣流導(dǎo)向至所述凹陷，從而從多孔材料提取試劑。在某些實(shí)施例中，移除試劑還包括將真空導(dǎo)向至所述凹陷，從而移除由所述氣流從多孔材料提取的試劑。在某些實(shí)施例中，移除試劑包括將真空導(dǎo)向至所述凹陷，從而從多孔材料提取試劑。
在某些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)分配站分配選自下列的試劑去封閉試劑、單體試劑、氧化試劑、封端試劑和洗滌試劑。
在某些實(shí)施例中，基板以大約10 μ m/s至約lOcm/s的速率范圍移動(dòng)。
在本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，柔韌薄片包括聚丙烯。在某些實(shí)施例中，基板適于形成帶。在某些實(shí)施例中，帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)帶的輥。在某些實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。[0038]在本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，試劑包括核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
本文所述用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的額外實(shí)施例還包括卷起基板且將基板放置到腔室內(nèi)。在這些實(shí)施例中，該腔室可包括氣態(tài)反應(yīng)物，催化劑或裂解試劑，諸如氨或甲胺。在一優(yōu)選實(shí)施例中，該腔室包括氣態(tài)氨或甲胺且化學(xué)反應(yīng)包括核酸合成反應(yīng)。
本文所述用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的某些實(shí)施例還包括通過(guò)向多個(gè)凹陷提供洗脫劑來(lái)從多孔材料洗脫核酸。
在某些實(shí)施例中，多孔材料包括可控孔隙 玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500A的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括小于約500人的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500人至約3000A范圍的孔隙。
在某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約10 μ I的體積。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。
本文所述的用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法的某些優(yōu)選實(shí)施例還包括封閉反應(yīng)位點(diǎn)中的至少某些的步驟。
除了前文描述之外，本實(shí)用新型的某些實(shí)施例涉及用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的方法。某些這樣的方法包括(a)獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；(b)將第一液體試劑提供給包括所述多孔材料的凹陷，其中所述第一液體試劑由多孔材料吸收，(c)將第二液體試劑提供給包括所述多孔材料的凹陷，其中所述第二液體試劑由所述多孔材料吸收，且其中第一液體試劑與第二液體試劑的組合體積基本上包含于多孔材料內(nèi)；(d)允許充分的時(shí)間來(lái)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，從而以降低的成本來(lái)執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)。
在用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，第一液體試劑的量小于約1μ I。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，第一液體試劑的量小于約lOOnl。
用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的方法的額外實(shí)施例包括從多孔材料移除第一液體試劑的另外的步驟。
用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的方法的某些還包括將至少第二液體試劑分配給包括所述多孔材料的凹陷。在這些實(shí)施例中，第一液體試劑或第二液體試劑包括核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。在某些實(shí)施例中，第一或第二液體試劑選自去封閉試劑、單體試劑、氧化試劑、封端試劑和洗滌試劑。
在某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，柔韌薄片包括聚丙烯。在其它實(shí)施例中，基板適于形成帶。在某些實(shí)施例中，帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)帶的輥。在其它實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
在用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，化學(xué)反應(yīng)包括核酸合成反應(yīng)。
在某些實(shí)施例中，多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500人的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括小于約500人的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500A至約3000A范圍的孔隙。[0051]在某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約10 μ I的體積。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。
本文所述用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)的成本的其它方法還包括封閉反應(yīng)位點(diǎn)中至少某些的步驟。
除了前文描述之外，本實(shí)用新型的某些實(shí)施例涉及減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法，其中該方法包括以下步驟(1)獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及(2)通過(guò)將封閉劑施加到多孔基質(zhì)來(lái)減少在多孔材料中反應(yīng)位點(diǎn)的密度，從而減少在聚合物延長(zhǎng)期間的纏結(jié)。
本實(shí)用新型的其它實(shí)施例涉及減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法，其中該方法包括以下步驟(1)獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及(2)將分子提供給多孔材料使得所述多個(gè)反 應(yīng)位點(diǎn)的一部分由分子占據(jù)，由此減少在聚合物延長(zhǎng)期間的纏結(jié)。
用于減少聚合物合成期間的纏結(jié)的上述方法的某些實(shí)施例包括提供液體試劑給包括所述多孔材料的凹陷。
在上文所述用于減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法的某些實(shí)施例中，基板包括柔韌薄片。在某些實(shí)施例中，該柔韌薄片包括聚丙烯。在其它實(shí)施例中，該基板適于形成帶。在某些實(shí)施例中，帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)該帶的輥。在其它實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
在上文所述用于減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法的某些實(shí)施例中，聚合物合成包括核酸合成。
在上文所述用于減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法的某些實(shí)施例中，多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。在某些實(shí)施例中，可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。在某些實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500Α的孔隙。在其它實(shí)施例中，多孔材料包括大于約500Α的孔隙。在優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料包括約500Α至約3000人范圍的孔隙。
在上文所述用于減少聚合物合成期間纏結(jié)的方法的某些實(shí)施例中，多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。在優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)孔包括小于約10 μ I的體積。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，凹陷在基板上圖案化。


圖1示出了用于處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備的實(shí)施例，具有適于由輥移動(dòng)的至少一個(gè)邊緣。
圖2示出了用于處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備的實(shí)施例，其中設(shè)備適于形成帶。
圖3示出了用于處理化學(xué)反應(yīng)的系統(tǒng)的實(shí)施例。
圖4示出了用于處理化學(xué)反應(yīng)的系統(tǒng)的實(shí)施例。
圖5示出了用于處理化學(xué)反應(yīng)的系統(tǒng)的實(shí)施例。
具體實(shí)施方式
本實(shí)用新型涉及用于處理化學(xué)反應(yīng)的方法、組合物和系統(tǒng)。提供用于多種聚合物連續(xù)并行合成的方法、組合物和系統(tǒng)的一些優(yōu)選實(shí)施例。特別優(yōu)選的實(shí)施例涉及用于合成核酸的方法、組合物和系統(tǒng)。
本文所述的方法、組合物和系統(tǒng)中的每一個(gè)可包括使用一個(gè)或多個(gè)多孔材料。本文所述的多孔材料能特別地有利地為聚合物合成的固體支承件。使用多孔材料能顯著地減小特定反應(yīng)所需的液體試劑的體積。例如，多孔試劑可提供能向液體試劑暴露用于反應(yīng)位點(diǎn)的較大表面積。此外，使用多孔材料能減小可能由于蒸發(fā)而損失的液體試劑的量。這樣的損失在較小液體試劑體積的情況下可特別顯著。
盡管本文所述的方法、組合物和系統(tǒng)能結(jié)合或適于結(jié)合大部分類型的化學(xué)反應(yīng)來(lái)使用，本實(shí)用新型的某些優(yōu)選實(shí)施例涉及結(jié)合合成反應(yīng)使用的方法、組合物和系統(tǒng)。方法、組合物和系統(tǒng)特別適用于合成反應(yīng)，其包括諸如合成聚合物的反應(yīng)的重復(fù)步驟，其中重復(fù)單體添加的循環(huán)直到形成了預(yù)先限定或所需長(zhǎng)度的聚合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，合成反應(yīng)包括合成核酸，諸如寡核苷酸探針和引物。在某些實(shí)施例中，可利用核苷亞磷酰胺(nucleoside phosphoramidites)。這樣的核苷亞磷酰胺為單體試劑的示例,其可用于本文所述的方法、組合物和系統(tǒng)。核苷氨基磷酸酯包括天然或合成核苷的衍生物，其中保護(hù)基(有時(shí)也被稱作封閉基)添加到反應(yīng)性環(huán)外胺和羥基，且其中N，N- 二異丙基亞磷酰胺基附連 到每個(gè)核苷的3’-羥基。保護(hù)基的示例包括(但不限于)對(duì)酸不穩(wěn)定的二甲氧基三苯甲基(DMT)0
在本文所述的方法、組合物和系統(tǒng)的某些實(shí)施例中，能通過(guò)將帶DMT基的第一核苷共價(jià)附連到固體支承件來(lái)合成核酸。核苷能通過(guò)如在本文中進(jìn)一步描述的連結(jié)子(連結(jié)子)而附連到固體支承件上。能通過(guò)去保護(hù)和偶聯(lián)的重復(fù)循環(huán)來(lái)合成核酸。
在本文所述的某些實(shí)施例中，核酸合成的循環(huán)可包括四個(gè)步驟。特別地，典型核酸合成循環(huán)包括去封閉步驟、偶聯(lián)步驟、封端步驟和氧化步驟。在去封閉步驟中，利用酸性溶液，例如，在二氯乙酸或三氯乙酸的二氯甲烷溶液將附連到核苷的DMT基移除。在偶聯(lián)步驟中，使用諸如酸性唑催化劑，例如四唑、2-乙基硫代四唑、2-苯甲基硫代四唑或4-5- 二氰基咪唑的試劑通過(guò)質(zhì)子化作用而活化核苷的亞磷酰胺基。使混合物與隨后循環(huán)的附連的去封閉核苷和附連的去封閉寡核苷酸接觸?；罨膩喠柞０坊c所附連的核苷的5’-羥基反應(yīng)。此反應(yīng)對(duì)于水分敏感且能在無(wú)水條件下執(zhí)行，例如使用無(wú)水乙腈。在封端步驟中，將未反應(yīng)的鍵合的5’ -羥基寡核苷酸淬火，例如通過(guò)乙?；?，或者通過(guò)提供帶有缺電子反應(yīng)中心的反應(yīng)性羥基，以便防止在隨后的合成循環(huán)中形成副產(chǎn)物?？墒褂弥T如乙酸酐和1-甲基咪唑的試劑。在氧化步驟中，新形成的三配位亞磷酸三脂鍵可在存在諸如吡啶、、二甲基吡啶或三甲吡啶的弱堿的條件下利用諸如碘和水的試劑進(jìn)行處理。隨后的循環(huán)通暢始于去封閉步驟。
以所需核苷酸添加順序來(lái)執(zhí)行合成過(guò)程且重復(fù)直到寡核苷酸到達(dá)所需的序列組成和長(zhǎng)度。在此點(diǎn)，DMT基能從大部分5’核苷殘基移除且使用諸如氫氧化銨水溶液、甲胺水溶液、氣態(tài)氨或氣態(tài)甲胺將核酸從固體支承件裂解。
本文所述的方法、組合物和系統(tǒng)的額外實(shí)施例涉及其它聚合物分子的合成。例如，本文所述的組合物、方法和系統(tǒng)能被配置成合成諸如多肽的聚合物。在固體支承件上進(jìn)行肽合成的過(guò)程通常涉及從羧基末端來(lái)構(gòu)建肽。肽經(jīng)由其羧基末端氨基酸附連到固體支承件且還包括在氨基-末端α氨基上的保護(hù)基。然后將保護(hù)基從肽裂解以形成去保護(hù)的肽。之后，在去保護(hù)的肽的α氨基與單體氨基酸的α羧基之間形成肽鍵的條件下使也包含α氨基保護(hù)基的單體氨基酸與去保護(hù)的肽接觸?？商峁┏驶罨问降膯误w氨基酸或者活化試劑可添加到氨基酸和生長(zhǎng)的肽。在步驟之間執(zhí)行洗滌以移除試劑?？芍貜?fù)使之前的氨基酸去保護(hù)和偶聯(lián)額外氨基酸的循環(huán)直到合成了所需長(zhǎng)度的肽。氨基酸的反應(yīng)性側(cè)鏈通常受到能耐受偶聯(lián)和α-氨基去保護(hù)過(guò)程的化學(xué)基團(tuán)保護(hù)。但這些側(cè)鏈保護(hù)基可在合成結(jié)束時(shí)移除。
在本文所述的與合成反應(yīng)有關(guān)的方法、組合物和系統(tǒng)的某些實(shí)施例中，分配器可被配置成分配洗滌溶液、去保護(hù)試劑、氨基酸或活化試劑。根據(jù)本文的教導(dǎo)內(nèi)容和肽合成的已知反應(yīng)方案，站陣列的相對(duì)放置，反應(yīng)位點(diǎn)陣列的相對(duì)放置和陣列彼此連通的安排可為相關(guān)的，肽合成的已知反應(yīng)方案包括(例如)Goodman等人(編輯)，Synthesis of Peptidesand Peptidomimetics,卷 E22a, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (2002),以其全文引用的方式結(jié)合到本文中。
定義
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“核苷酸”能指核酸的構(gòu)建單元，包括(但不限于)天然存在和非天然存在的核苷酸、核苷、核苷酸類似物、核苷類似物等。術(shù)語(yǔ)“核苷酸”能用于描述多核苷酸的單體單元或者描述例如通過(guò)合成而合并為多核苷酸之前的個(gè)別分子。核苷通常包括含氮堿基和糖，例如，脫氧核糖、核糖等。核苷酸通常包括含氮堿基、糖和磷酸基，例如單磷酸基、二磷酸基或三磷酸基?！昂獕A基”可指雜環(huán)堿基，諸如腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胸腺嘧啶、脲嘧啶胞嘧啶，其它嘌呤類和嘧啶類和其衍生物。核苷酸通常包括5’ -核苷磷酸根，包括(但不限于)脫氧腺苷5’ -三磷酸根、脫氧鳥(niǎo)苷5’ -三磷酸根、脫氧胞啶5’ -三磷酸根、脫氧胸苷5’ -三磷酸根、脫氧尿苷5’ -三磷酸根、腺苷5’ -三磷酸根、鳥(niǎo)苷5’ -三磷酸根、胞苷5’ -三磷酸根、尿苷5’ -三磷酸根、胸苷_5’ -三磷酸根和其類似物。
核苷酸類似物可包括帶標(biāo)記部分，例如可檢測(cè)的標(biāo)記部分的核苷酸?？蓹z測(cè)的標(biāo)記部分包括(但不限于)熒光部分和化學(xué)發(fā)光部分。核苷酸和核苷類似物也可任選地為合成的、天然存在的或非天然存在的化合物，其具有與核苷酸和核苷類似的性質(zhì)且通常以類似方式新陳代謝。更多的示例包括(但不限于)硫代磷酸根、氨基磷酸根、甲基膦酸根、手性-甲基膦根、2-0-甲基核糖核酸、二脫氧核苷酸、含硼核苷酸等。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“寡核苷酸”和/或“核酸”和/或其語(yǔ)法等效物可指連結(jié)在一起的至少兩個(gè)核苷酸。核酸可通常包含磷酸二酯鍵，但在某些實(shí)施例中，核酸類似物可具有其它類型的主鏈，包括(例如)磷酰胺(Beaucage,等人，Tetrahedron, 49:1925 (1993)；Letsinger, J. Org. Chem. , 35:3800 (1970) ；Sprinzl,等人，Eur. J. Biochem. , 81:579 (1977)；Letsinger,等人，Nucl.Acids Res., 14:3487 (1986) ；Sawai,等人，Chem.Lett. , 805 (1984), Letsinger,等人，J. Am. Chem. Soc. ,110:4470 (1988)；和 Pauwels,等人，Chemica Scripta, 26:141 (1986)，全都以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)；硫代磷酸根(Mag,等人，Nucleic Acids Res.，19:1437 (1991);和美國(guó)專利 No. 5，644，048) ;二硫代磷酸根(Briu,等人，J.Am. Chem. Soc.，111:2321(1989)，以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)；0_ 甲基亞憐酸胺(O-methylphophoroamidite)鍵(參看 Eckstein, Oligonucleotidesand Analogues:A Practical Approach, Oxford University Press,以其全文弓I用的方式結(jié)合到本文中)以及肽核酸主鏈和鍵(參看Egholm，J. A m. Chem. Soc.，114:1895(1992)；Meier,等人，Chem.1nt. Ed. Engl.，31:1008 (1992) ；Nielsen, Nature, 365:566(1993)；Carlsson,等人，Nature, 380:207 (1996)，全都以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)。
其它類似核酸包括具有下列主鏈的那些正主鏈(Denpcy等人，Proc. Natl.Acad. Sc1. USA, 92:6097 (1995),以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)；非離子主鏈(美國(guó)專利 NO. 5，386，023 ;5，637，684 ;5，602，240 ;5，216，141 ；和 4，469，863，Kiedrowshi等人，Angew. Chem.1ntl. Ed. English, 30:423 (1"1) ；Letsinger 等人，J. A m. Chem.Soc.，110:4470 (1988) ;Letsinger 等人，Nucleosides&Nucleotides, 13:1597(1994)；第
2章和第 3 章，ASC Symposium Series580, "Carbohydrate Modifications in AntisenseResearch",編者 Y. S. Sanghui 和 P. Dan Cook ；Mesmaeker 等人,Bioorganic&MedicinalChem. Lett. , 4:395 (1994) ;Jeffs 等人，J. Biomolecular NMR, 34:17 (1994) ；TetrahedronLett. ,37:743(1996),全都以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)和非核糖(美國(guó)·專利 No. 5，235，033 ;美國(guó)專利 No. 5，034，506 ;和第 6 章和第 7 章，ASC SymposiumSeries580, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research",編者 Y. S. Sanghui和P.Dan Coo，全都以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)。核酸也可包含一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)形糖(參看 Jenkins 等人,Chem. Soc. Rev. , (1995) 169-176 頁(yè))。
可存在對(duì)核糖-磷酸根主鏈的修飾以便于添加諸如標(biāo)記的額外部分或者增加這樣的分子在特定條件下的穩(wěn)定性。此外，能制作天然存在核酸和類似物的混合物。備選地，可制作不同核酸類似物的混合物和天然存在的核酸和類似物的混合物。核酸可為單鏈或雙鏈的(根據(jù)規(guī)定)或者包含雙鏈或單鏈序列二者的部分。核酸可為DNA、RNA或雜交的。核酸可包含脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的任何組合，和包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、異胞嘧啶、異鳥(niǎo)嘌呤的堿基與諸如硝基吡咯(包括3_硝基吡咯)和硝基吲哚(包括5-硝基吲哚)的堿基類似物的任何組合等。因此，上文所陳述的單體的反應(yīng)性類似物可用于本文所述的合成方法和裝置。
在某些實(shí)施例中，核酸可包括至少一個(gè)混雜堿基?；祀s堿基包括具有多于一種不同類型堿基的堿基對(duì)。在某些實(shí)施例中，混雜堿基能為具有至少兩種不同類型堿基和不超過(guò)三種不同類型堿基的堿基對(duì)?；祀s堿基的示例包括可與黃嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶配對(duì)的肌苷。其它示例包括次黃嘌呤、5-硝基吲哚、非環(huán)5硝基吲哚、4-硝基吡唑、4-硝基咪唑和 3_ 硝基卩比咯(Loakes 等人，核酸 Res. 22:4039 (1994) ；Van Aerschot 等人，NucleicAcidRes. 23:4363 (1995) ;Nichols 等人，Nature 369:492 (1994) ;Berstrom等人，Nucleic AcidRes. 25:1935(1997) ;Loakes 等人，Nucleic Acid Res. 23:2361 (1995) ;Loakes 等人，J.Mol. Biol. 270:426(1997);以及 Fotin 等人，Nucleic Acid Res. 26:1515 (1998)，全都以其全文引用的方式結(jié)合到本文中)。也可使用可與至少三種、四種或更多類型的堿基進(jìn)行堿基配對(duì)的混雜堿基。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”通常指包含胺基、羧基和R基的任何化合物。氨基酸可為天然存在的或合成的。氨基酸可包括L-氨基酸或D-氨基酸。在這里也設(shè)想到單獨(dú)地和一起使用L-氨基酸和D-氨基酸?？煽s合兩個(gè)、三個(gè)或更多的氨基酸以分別形成二肽、三肽或多肽。氨基酸可由其標(biāo)準(zhǔn)I字母代碼或3字母代碼表示。由“X”或“Xxx”所表示的氨基酸殘基指本領(lǐng)域中已知的天然存在或非天然存在的氨基酸殘基中的任一種或附近殘基的修飾(Watson 等人，book (1987，Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, TheBenjamin Cummings Pub. Co. , p. 224),以引用的方式結(jié)合到本文中)。[0081]設(shè)備
可使用本文所提供的設(shè)備來(lái)處理化學(xué)反應(yīng)。一般而言，設(shè)備包括基板和多孔材料。設(shè)備包括頂表面和底表面，但應(yīng)了解使用諸如本文所用的“頂部”和“底部”的術(shù)語(yǔ)能區(qū)分兩個(gè)表面且照此可與諸如“第一”和“第二”的術(shù)語(yǔ)同義。頂表面可包括多個(gè)凹陷或孔。在某些實(shí)施例中，底表面可包括多個(gè)凸起區(qū)，其中每個(gè)凸起區(qū)對(duì)應(yīng)于頂表面上的凹陷。在某些實(shí)施例中，凸起區(qū)可包括由基板材料形成且延伸超過(guò)底表面的平面的區(qū)域。在某些實(shí)施例中，凸起區(qū)由制造基板的相同材料形成。在某些實(shí)施例中，基板為單個(gè)材料薄片且由此單個(gè)材料薄片來(lái)形成孔和凸起區(qū)。
在本文所述的組合物的某些實(shí)施例中，凹陷可在基板表面上圖案化，例如，以幾何圖案,諸如一系列行和列。在某些實(shí)施例中，該圖案可對(duì)應(yīng)于在例如96多孔板,384多孔板和1536多孔板的多孔板中的孔的圖案。
關(guān)于基板而言，凹陷和相對(duì)應(yīng)的凸起區(qū)的大小將取決于將在基板上執(zhí)行的化學(xué) 反應(yīng)的尺度。在某些實(shí)施例中，凹陷或孔的體積可小于約500 μ I,小于約400 μ I,小于約300 μ I,小于約200 μ I,或者小于約100 μ I。在其它實(shí)施例中，凹陷或孔的體積可小于約90 μ I,小于約80 μ I,小于約70 μ I,小于約60 μ I,小于約50 μ I,小于約40 μ I,小于約30 μ 1，小于約20 μ 1，或者小于約10 μ I。在另外的實(shí)施例中，凹陷或孔的體積可小于約9 μ I,小于約8 μ I,小于約7 μ I,小于約6 μ I,小于約5 μ I,小于約4 μ I,小于約3 μ I,小于約2μ 1，或者小于約I μ I。在某些實(shí)施例中，凹陷或孔可在納升或微微升的尺度。
在優(yōu)選實(shí)施例中，凹陷或孔各近似相同尺寸。在更優(yōu)選的實(shí)施例中，凹陷或孔各保持近似相同的體積。在某些實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)凹陷或孔具有基本上不同于與基板相關(guān)聯(lián)的其它凹陷或孔的尺寸或流體容量。
在某些實(shí)施例中，基板可包括薄片。薄片可為柔韌的或剛性的且可具有一個(gè)或多個(gè)邊緣。帶有單個(gè)邊緣的薄片的示例可為圓盤(pán)。在某些實(shí)施例中，薄片的兩個(gè)邊緣能聯(lián)接以形成帶。帶為具有兩個(gè)外邊緣的薄片的示例。在優(yōu)選實(shí)施例中，帶為能僅具有兩個(gè)外邊緣的薄片的示例。在由柔韌材料制成基板的實(shí)施例中，形成柔韌帶。柔韌帶的示例特別適用于處理經(jīng)歷多個(gè)重復(fù)步驟的化學(xué)反應(yīng)。例如，可移動(dòng)柔韌帶使得存在于帶上的凹陷或孔能重復(fù)地多次訪問(wèn)在用于處理化學(xué)反應(yīng)的系統(tǒng)中的站。
基板可適于由多種方法來(lái)移動(dòng)。例如，可通過(guò)使得基板的一個(gè)或多個(gè)面與例如輥的裝置接合來(lái)移動(dòng)基板，輥在與基板表面接合時(shí)產(chǎn)生摩擦。應(yīng)了解在基板與裝置之間的摩擦，且在某些實(shí)施例中，基板的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)基板的構(gòu)件。在某些實(shí)施例中，基板的邊緣可適于接觸輥，例如，邊緣可包括與移動(dòng)基板的輥嚙合的穿孔或缺口。在這里也設(shè)想到本領(lǐng)域中已知的移動(dòng)基板的其它方法，例如利用轉(zhuǎn)臺(tái)操縱，或者利用機(jī)器人手臂操縱。
在本文所述的某些實(shí)施例中，基板可包括對(duì)于其上所進(jìn)行的化學(xué)過(guò)程相對(duì)惰性的材料。材料的示例包括熱塑性塑料，諸如聚丙烯；聚烯烴，諸如乙烯醋酸乙烯酯；乙烯丙烯酸甲酯；聚乙烯；乙烯-丙烯橡膠；乙烯-丙二烯橡膠；聚(1-丁烯)；聚苯乙烯；聚(2-丁烯) ’聚(1-戊烯) ’聚(3-甲基-1戊烯)；聚(4-甲基-1戊烯)；1，2-聚-1，3-丁二烯；1，4-聚-1，3- 丁二烯；聚異戊二烯；聚氯丁二烯 ’聚(醋酸乙烯酯) ’聚(二氯乙烯)和其混合物和衍生物。材料的更多的示例包括含氟聚合物，諸如PVDF和PTFE，尼龍、聚碳酸酯、聚(醚砜)和其混合物。在某些實(shí)施例中，基板由熱固性材料形成。
本文所述的設(shè)備中的某些包括具有與之相關(guān)聯(lián)的多孔材料的基板。在某些實(shí)施例中，多孔材料可與孔或凹陷相關(guān)聯(lián)。在某些實(shí)施例中，多孔材料可涂布孔或凹陷的側(cè)部的一部分。在某些實(shí)施例中，多孔材料可填充孔或凹陷的側(cè)部的一部分。在其它實(shí)施例中，多孔材料可嵌入于孔或凹陷的一個(gè)或多個(gè)表面內(nèi)。在一優(yōu)選實(shí)施例中，材料嵌入于孔或凹陷內(nèi)部的至少底表面內(nèi)。應(yīng)了解并非所有的孔或凹陷需要包含多孔材料或另外與多孔材料相關(guān)聯(lián)。在優(yōu)選實(shí)施例中，孔或凹陷中的至少某些包含一種或多種多孔材料或者另外與一種或多種多孔材料相關(guān)聯(lián)。
有利地，多孔材料可提供可在其上發(fā) 生化學(xué)反應(yīng)的較大表面積。因此，在某些實(shí)施例中多孔材料的表面積與體積的比例可為大于約2,大于約3,大于約4,大于約5,大于約6，大于約7，大于約8，大于約9，10，大于約15，大于約20，大于約25，大于約30，大于約35，大于約40，大于約45，大于約50，大于約60，大于約70，大于約80，大于約90，大于約100，大于約150，大于約200，大于約250，大于約300，大于約350，大于約400，大于約450，大于約500，大于約600，大于約700，大于約800，大于約900或者大于約1000。在某些實(shí)施例中，多孔材料可包括下列平均孔隙大小的孔隙大于約100 A,人T約200 A,大于約300A，大于約400Λ，大于約500A，大于約600A，大于約700Λ，大于約800A，大于約900Λ，或大于約1000人，.在其它實(shí)施例中，多孔材料可包括具有下列平均孔隙大小的孔隙大于約1500A，大于約2000A，大于約2500A，或大于約3000A。在某些實(shí)施例中，多孔材料可包括具有以下范圍平均孔隙大小的孔隙約100 A至約3000A的范圍，約200人至約3000 A的范圍，約300A至約3000A的范圍，約400人至約3000 A的范圍，約500A至約3000 A的范圍，約600A至約3000 A的范圍，約700人至約3000 A的范圍，約800人至約3000人的范圍，約900A至約3000 A的范圍，約1000人至約3000 A的范圍，約IiOOA至約3000 A的范圍，約1200A至約3000 A的范圍，約1300A至約3000 A的范圍，約1400A至約3000 A的范圍，約1500A至約3000 A的范圍，以及從大于約1500A至約3000 A的范圍。在某些實(shí)施例中，孔隙大小的范圍為約100 A至約2500 A的范圍，約100 A至約2000A的范圍，約IOOA至約1500A的范圍，約100 A至約1000A的范圍。與孔或凹陷相關(guān)聯(lián)的多孔材料的量在約Ing至約Ig的范圍。在一優(yōu)選實(shí)施例中，與孔或凹陷相關(guān)聯(lián)的多孔材料的量在約IOOng至約Ig的范圍。在其它優(yōu)選實(shí)施例中，與孔或凹陷相關(guān)聯(lián)的多孔材料的量為小于約500 μ g，小于約400 μ g，小于約300 μ g,小于約200 μ g,小于約100 μ g,小于約90 μ g,小于約80 μ g,小于約70 μ g,小于約60 μ g,小于約50 μ g,小于約40 μ g,小于約30 μ g,小于約20 μ g,小于約10 μ g,小于約9 μ g,小于約8 μ g,小于約7 μ g,小于約6 μ g,小于約5 μ g,小于約4 μ g,小于約3 μ g,小于約2 μ g,或小于約I μ go
可用于本文所述的基板的多孔材料的示例包括諸如石英、玻璃、陶瓷材料、聚合物和燒結(jié)金屬粉末的材料。通過(guò)燒結(jié)金屬粉末來(lái)制作多孔材料的方法是熟知的且可包括在高溫和高壓加熱金屬粉末且調(diào)整條件以控制產(chǎn)品的孔隙大小。可用于本文所提供的設(shè)備的多孔材料的示例包括可控孔隙玻璃(CPG)和交聯(lián)聚苯乙烯(PS)。在一優(yōu)選實(shí)施例中，多孔材料 CPG。[0092]CPG對(duì)于水、有機(jī)液體和外來(lái)洗脫劑大體上為化學(xué)惰性的。CPG具有高比孔隙體積，g卩，每體積CPG較高的孔隙體積。表I示出了不同孔隙大小的CPG的示例參數(shù)。
表I
權(quán)利要求
1.一種用于處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備，所述設(shè)備包括 基板，其具有頂表面和底表面，所述頂表面包括多個(gè)凹陷且所述底表面包括多個(gè)凸起區(qū)，每個(gè)凸起區(qū)對(duì)應(yīng)于所述頂表面中的凹陷；以及 多孔材料，其固定于至少某些所述凹陷中，其中所述多孔材料具有大于五的表面積與體積比。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述凹陷布置成行。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述基板包括柔韌薄片。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的設(shè)備，其特征在于，所述柔韌薄片包括聚丙烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的設(shè)備，其特征在于，所述柔韌薄片適于形成帶。
6.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的設(shè)備，其特征在于，所述薄片中的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)所述薄片的輥。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8所述的設(shè)備，其特征在于，所述可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述多孔材料包括大于約500A的孔隙。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述多孔材料包括約500A至約3000A范圍的孔隙。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12所述的設(shè)備，其特征在于，每個(gè)孔包括小于約10μ I的體積。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13所述的設(shè)備，其特征在于，每個(gè)孔包括少于約500μ g的所述可控孔隙玻璃(CPG)。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述多孔材料包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，其中封閉一定比例的所述反應(yīng)位點(diǎn)。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述凹陷在所述基板上圖案化。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的設(shè)備，其特征在于，所述化學(xué)反應(yīng)為核酸合成反應(yīng)且所述多孔材料上附有所述核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
18.一種用于制造處理化學(xué)反應(yīng)的設(shè)備的方法，所述方法包括 提供包括多個(gè)凹陷的基板； 將多孔材料提供給至少某些所述凹陷；以及 將所述多孔材料固定于至少某些所述凹陷中。
19.一種化學(xué)反應(yīng)處理系統(tǒng),包括 包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中的至少某些凹陷中；以及 一個(gè)或多個(gè)分配站，其被配置成將液體試劑分配到所述凹陷中的所述至少某些內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)分配站中的每一個(gè)包括多個(gè)噴嘴。
21.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述噴嘴為壓電啟動(dòng)的噴嘴。
22.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述多孔材料具有大于五的表面積與體積比。
23.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于還包括用于檢測(cè)在分配站處凹陷存在的傳感器。
24.根據(jù)權(quán)利要求
23所述的系統(tǒng)，其特征在于，當(dāng)凹陷的前緣接合所述傳感器時(shí)所述傳感器啟動(dòng)自所述分配站的分配。
25.根據(jù)權(quán)利要求
23所述的系統(tǒng)，其特征在于，當(dāng)凹陷的尾緣接合所述傳感器時(shí)所述傳感器停止自所述分配站的分配。
26.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于還包括試劑移除系統(tǒng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求
26所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述試劑移除系統(tǒng)包括入口，所述入口產(chǎn)生能夠從所述多孔材料提取試劑的氣流。
28.根據(jù)權(quán)利要求
27所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述試劑移除系統(tǒng)還包括出口，其產(chǎn)生能移除從所述多孔材料提取的試劑的真空。
29.根據(jù)權(quán)利要求
26所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述試劑移除系統(tǒng)包括出口，其產(chǎn)生能從所述多孔材料提取試劑的真空。
30.根據(jù)權(quán)利要求
26所述的系統(tǒng)，其特征在于還包括控制系統(tǒng)，其協(xié)調(diào)試劑分配和試劑移除。
31.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)分配站分配選自下列的試劑去封閉試劑、單體試劑、氧化試劑、封端試劑和洗滌試劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)分配站以大約5pl/ms至約500nl/ms的速率分配試劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述基板包括柔韌薄片。
34.根據(jù)權(quán)利要求
33所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述柔韌薄片包括聚丙烯。
35.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述基板適于形成帶。
36.根據(jù)權(quán)利要求
35所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)所述帶的輥。
37.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
38.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。
39.根據(jù)權(quán)利要求
38所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述多孔材料包括大于約500A的孔隙。
41.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述多孔材料包括約500A至約3000A范圍的孔隙。
42.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。
43.根據(jù)權(quán)利要求
42所述的系統(tǒng)，其特征在于，每個(gè)孔包括小于約10μ I的體積。
44.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述凹陷在所述基板上圖案化。
45.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述反應(yīng)位點(diǎn)中的至少某些被封閉。
46.根據(jù)權(quán)利要求
19所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述化學(xué)反應(yīng)為核酸合成反應(yīng)且所述多孔材料上附有所述核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
47.一種處理化學(xué)反應(yīng)的方法，包括 獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及 通過(guò)移動(dòng)所述基板將液體試劑提供給所述多孔材料使得所述凹陷從所述一個(gè)或多個(gè)分配站接收所述試劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法,其特征在于,所述一個(gè)或多個(gè)分配站中的每一個(gè)包括多個(gè)噴嘴。
49.根據(jù)權(quán)利要求
48所述的方法，其特征在于，所述噴嘴為壓電啟動(dòng)的噴嘴。
50.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，其中所述多孔材料具有大于五的表面積與體積比。
51.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于還包括以下步驟檢測(cè)分配站處凹陷的存在。
52.根據(jù)權(quán)利要求
51所述的方法，其特征在于，檢測(cè)包括使得傳感器與凹陷的前緣接合，從而啟動(dòng)從所述分配站的分配。
53.根據(jù)權(quán)利要求
51所述的方法，其特征在于，檢測(cè)包括使得傳感器與凹陷的尾緣接合，從而停止從所述分配站的分配。
54.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于還包括以下步驟移除所述試劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求
54所述的方法，其特征在于，移除所述試劑包括將氣流導(dǎo)向至所述凹陷，從而從所述多孔材料提取試劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求
55所述的方法，其特征在于，移除所述試劑還包括將真空導(dǎo)向至所述凹陷，從而由所述氣流移除從所述多孔材料提取的試劑。
57.根據(jù)權(quán)利要求
54所述的方法，其特征在于，移除所述試劑包括將真空導(dǎo)向至所述凹陷，從而從所述多孔材料提取試劑。
58.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述一個(gè)或多個(gè)分配站分配選自去封閉試劑、單體試劑、氧化試劑、封端試劑和洗滌試劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述基板以大約ΙΟμπι/s至約lOcm/s的速率移動(dòng)。
60.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述基板包括柔韌薄片。
61.根據(jù)權(quán)利要求
60所述的方法，其特征在于，所述柔韌薄片包括聚丙烯。
62.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述基板適于形成帶。
63.根據(jù)權(quán)利要求
62所述的方法，其特征在于，所述帶的至少一個(gè)邊緣適于接觸用于移動(dòng)所述帶的輥。
64.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述基板的至少一個(gè)邊緣被穿孔。
65.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述試劑包括核酸合成反應(yīng)的至少一種組分。
66.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于還包括卷起所述基板且將所述基板放置到腔室內(nèi)。
67.根據(jù)權(quán)利要求
66所述的方法，其特征在于，所述腔室包括氣態(tài)氨或甲胺。
68.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)反應(yīng)包括核酸合成反應(yīng)。
69.根據(jù)權(quán)利要求
68所述的方法，其特征在于還包括通過(guò)向所述多個(gè)凹陷提供洗脫劑來(lái)從所述多孔材料洗脫核酸。
70.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述多孔材料包括可控孔隙玻璃(CPG)。
71.根據(jù)權(quán)利要求
70所述的方法，其特征在于，所述可控孔隙玻璃(CPG)作為粉末存在。
72.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述多孔材料包括大于約500A的孔隙。
73.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述多孔材料包括約500A至約3000A范圍的孔隙。
74.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述多個(gè)凹陷包括多個(gè)孔。
75.根據(jù)權(quán)利要求
74所述的方法，其特征在于，每個(gè)孔包括小于約10μ I的體積。
76.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于，所述凹陷在所述基板上圖案化。
77.根據(jù)權(quán)利要求
47所述的方法，其特征在于還包括以下步驟封閉所述反應(yīng)位點(diǎn)中的至少某些。
78.一種用于降低執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)成本的方法，所述方法包括 (a)獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及 (b)將第一液體試劑提供給包括所述多孔材料的凹陷，其中所述第一液體試劑由所述多孔材料吸收，且其中第一液體試劑與第二液體試劑的組合體積基本上包含于所述多孔材料內(nèi)； (c)將第二液體試劑提供給包括所述多孔材料的凹陷，其中所述第二液體試劑由所述多孔材料吸收；以及 (d)允許充分的時(shí)間來(lái)進(jìn)行所述化學(xué)反應(yīng)，從而以降低的成本來(lái)執(zhí)行所述化學(xué)反應(yīng)。
79.一種減少在聚合物合成期間纏結(jié)的方法，所述方法包括 獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及 通過(guò)將封閉劑施加到所述多孔基質(zhì)來(lái)減少在所述多孔材料中反應(yīng)位點(diǎn)的密度，從而減少在所述聚合物延長(zhǎng)期間的纏結(jié)。
80.一種減少在聚合物合成期間纏結(jié)的方法，所述方法包括 獲得包括多個(gè)凹陷的基板和包括多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的多孔材料，所述多孔材料固定于所述多個(gè)凹陷中至少某些凹陷中；以及 將分子提供給所述多孔材料使得所述多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的一部分由所述分子占據(jù)，由此減少在所述聚合物延長(zhǎng)期間的纏結(jié)。
專利摘要
本文公開(kāi)了用于處理諸如聚合物合成的化學(xué)反應(yīng)的組合物、方法和系統(tǒng)。
文檔編號(hào)B01J19/28GKCN202823394SQ201190000356
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年1月18日
發(fā)明者邁克爾·萊布爾, 米歇爾·佩爾博斯特, 查德·F·德羅西耶, 馬克·J·尼比, 史蒂文·R·伯格特, 大衛(wèi)·L·海納 申請(qǐng)人:伊魯米那股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan