發(fā)明背景1.
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容一般地涉及藥物制造領(lǐng)域，并且更特別地涉及熱動力學(xué)混合(thermokineticmixing)活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，API)以生產(chǎn)新劑型。2.
背景技術(shù)：
：：當(dāng)前制藥工業(yè)使用的高通量分子篩選方法已經(jīng)導(dǎo)致新發(fā)現(xiàn)的水溶性差(poorlywater-soluble)的分子實體比例的大幅提升。由于差的藥代動力學(xué)特性使得分子在開發(fā)過程中被放棄，或者由于非最理想的(suboptimal)的產(chǎn)品性能，這些分子中許多的治療潛力常常不能充分實現(xiàn)。另外，近年來，由于鹽形式和中性或弱酸性/堿性藥物的化學(xué)修飾的實際限制，制藥工業(yè)已經(jīng)開始越來越依賴于配制方法來提高藥物溶解度。因此，旨在增強水溶性差的藥物的溶解特性的先進配制技術(shù)對于現(xiàn)代藥物遞送變得越來越重要。授予Gupta的美國專利No.4,789,597涉及在樹脂顆粒上并入化學(xué)反應(yīng)劑(chemicallyreactiveagent)。簡單地說，將化學(xué)反應(yīng)劑鎖定在合適的合成樹脂顆粒上，而不需要完全熔化(fluxing)樹脂。獲得的高品質(zhì)中間產(chǎn)物不發(fā)生過早反應(yīng)，適合用于進一步技術(shù)。該方法包括在封閉的混合室中將細碎樹脂顆粒和化學(xué)反應(yīng)劑的批次(batch)充分混合并且熱動力學(xué)加熱，所述混合室具有附著在繞室內(nèi)的中心軸線(centralaxis)旋轉(zhuǎn)的臂上的多個葉片(blade)，葉片尖速度為至少約18米/秒；混合所述批次直到化學(xué)反應(yīng)劑鎖定于樹脂顆粒；確保所述批次的溫度保持正好低于反應(yīng)劑的分解溫度并且低于樹脂顆粒的熔化溫度；從混合室中放出所述批次并且冷卻所放出的批次以避免樹脂顆粒團聚(agglomeration)。授予Good的美國專利No.5,895,790涉及廣泛范圍的聚合物共混物的熱固化。簡單地說，廣泛范圍的聚合物共混物和廢棄熱固性材料可回收。一種使廣泛范圍聚合物共混物熱固化的方法形成均勻且可調(diào)整(adaptable)的材料。這種材料具有零熔融指數(shù)(meltindex)和相對可預(yù)測的密度?？上虻谝徊牧现刑砑臃浅８咚降睦w維非聚合物。授予Little的美國專利No.6,709,146涉及熱動力學(xué)混合器和使用所述混合器的方法。簡單地說，熱動力學(xué)混合器具有混合室，所述混合室具有至少部分可拆卸(removable)和可更換(replaceable)的軸(shaft)突出部(projection)，而不需要將突出部從軸上切割。在一個實施方案中，僅這樣的突出部的尖部可拆卸和可更換而不需要這樣的切割。在另一個實施方案中，進入混合室的軸突出部包括具有基本上網(wǎng)狀面(substantiallyreticulatedface)的齒，所述基本上網(wǎng)狀面形成偏轉(zhuǎn)表面以使基本上所有遇到齒撞擊的混合室顆粒以基本上外側(cè)角(lateralangle)的入射偏離偏轉(zhuǎn)表面(deflectingsurface)。授予Burns的美國專利No.4,764,412公開了使用具有圍繞其垂直混合室的加熱套(heatedjacket)的高速混合器來首先以1700rpm混合一組組分。停止高速混合器，并且在添加額外組分后，將混合器的旋轉(zhuǎn)速度提高到3400rpm。以3400rpm的旋轉(zhuǎn)速度運行高速混合器產(chǎn)生了熱，所述熱對于進一步加工混合物是有利的。由與本申請相同的發(fā)明人和另外的共同發(fā)明人提交的美國專利申請No.12/196,154涉及在藥物制造領(lǐng)域應(yīng)用熱動力學(xué)復(fù)合(thermokineticcompounding)。熱動力學(xué)復(fù)合是熱動力學(xué)混合直至熔體共混的方法。通過熱動力學(xué)復(fù)合制備的藥物組合物或復(fù)合材料(composite)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進一步加工，包括但不限于熱熔體擠出(hotmeltextrusion)、熔體造粒(meltgranulation)、模壓成型(compressionmolding)、片劑壓制(tabletcompression)、膠囊填充(capsulefilling)、膜包衣(film-coating)或注射成型(injectionmolding)為最終產(chǎn)品。一個實施方案涉及通過熱動力學(xué)復(fù)合過程制備藥物組合物的方法，所述組合物包含一種或更多種活性藥物成分和一種或更多種可藥用賦形劑。另一個實施方案涉及通過熱動力學(xué)復(fù)合制備的包含一種或更多種API和一種或更多種可藥用賦形劑的復(fù)合材料為最終產(chǎn)品。盡管在藥物制造領(lǐng)域中應(yīng)用熱動力學(xué)復(fù)合相比于制藥領(lǐng)域中已知的其他方法提供了顯著的優(yōu)點，但是在使用熱動力學(xué)混合器使某些熱敏或不耐熱組分與某些非不耐熱組分連續(xù)熔體共混時可能出現(xiàn)問題。共混這樣的組分組合通常需要使用提高的軸速度或降低的軸速度以延長加工時間，以足以賦予充分加工的批次完全無定形性(amorphosity)。在某些情況下，這導(dǎo)致超過極限溫度或不可接受的持續(xù)時間的熱輸入。批次因此經(jīng)受不可接受的不耐熱組分的降解，這是因為整個批次吸收的大量熱導(dǎo)致不耐熱組分熱降解，而不是提高整體批次溫度?；旧贤耆珶o定形性是藥物制備和加工領(lǐng)域中公知的量度，在缺少基本上完全無定形性的組合物中，生物利用度可顯著受損。發(fā)明簡述本公開內(nèi)容通過在包含不耐熱組分的批次的單旋轉(zhuǎn)連續(xù)運轉(zhuǎn)(single，rotationallycontinuousoperation)中使用多級速度，出人意料地解決了與在熱動力學(xué)混合器中共混某些熱敏或不耐熱組分有關(guān)的問題。本文中鑒定的是新熱動力學(xué)混合器和混合方法，其可共混熱敏或不耐熱組分，同時使任何顯著熱降解最小化。特別地，本公開內(nèi)容可用于加工包含不耐熱組分的混合物，所述組分暴露于熔化溫度或限定時間段的累積熱輸入導(dǎo)致顯著降解。所得藥物組合物具有提高的生物利用度和穩(wěn)定性。此外，本文中公開的方法容易擴展到藥物組合物的商業(yè)生產(chǎn)。本公開內(nèi)容的一個實施方案是用于在高速混合器的混合室中連續(xù)共混和熔化自加熱混合物的方法，其中在達到第一期望加工參數(shù)之后，將第一速度在加工中改變成第二速度。在另一個實施方案中，可保持第二速度直至達到最終加工參數(shù)，屆時停止軸旋轉(zhuǎn)并且從混合室中收回或噴出熔體共混批次用于進一步加工。在另一個實施方案中，可以在第二速度和停止軸旋轉(zhuǎn)之間對軸旋轉(zhuǎn)速度做出一次或更多次中間速度改變。決定軸速度改變的加工參數(shù)是預(yù)定的，并且可以感測和顯示、計算、推測或以合理的確定性以其他方式確立，使得在高速混合器的混合室中批次的單旋轉(zhuǎn)連續(xù)加工中做出速度改變。另一個實施方案是使用侵入到主加工體積中的軸延伸部或突出部的面部(facialportion)的形狀、寬度和角度的變化來控制輸送到延伸部或突出部的旋轉(zhuǎn)軸能量轉(zhuǎn)化成撞擊延伸部或突出部的所述部分的顆粒內(nèi)的熱能。本發(fā)明人研究了包含不耐熱組分的多種混合物在熱動力學(xué)混合室中的熔體共混。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在含有不耐熱組分的某些批次的單旋轉(zhuǎn)連續(xù)運轉(zhuǎn)中使用多級速度解決了超過批次的極限溫度或過量熱輸入的問題。發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，改變軸延伸部或突出部的形狀、寬度以及離開軸的軸線平面的角度提供了控制輸送到顆粒的剪切的方法，其繼而提供了對轉(zhuǎn)化成熱能的軸能量的控制，所述熱能可用于軟化或熔化熱動力學(xué)混合室中顆粒的聚合物部分。本公開內(nèi)容的一個實施方案是共混兩種或更多種成分的組合物的方法，其中所述成分包含一種或更多種熱敏或不耐熱組分，其中所得組合物是無定形的、均質(zhì)的(homogenous)、異質(zhì)的(heterogenous)或異質(zhì)均勻的(heterogeneouslyhomogenous)，所述方法包括在熱動力學(xué)混合室中混合所述成分，其中熱動力學(xué)混合器軸以第一速度運行直至達到預(yù)定參數(shù)，此時將軸速度調(diào)節(jié)至第二速度持續(xù)第二時間段，其中混合加工在第一時間段和第二時間段之間基本上不間斷。在本公開內(nèi)容的另一個實施方案中，熱動力學(xué)混合器軸以一個或更多個速度運行直至達到預(yù)定參數(shù)，此時將軸速度調(diào)節(jié)至不同的速度持續(xù)不同時間段，其中混合加工在兩個或更多個時間段之間基本上不間斷。這樣的一個實施方案的一個實例是共混兩種或更多種成分的組合物的方法，其中熱動力學(xué)混合器軸以第一速度運行直至達到第一預(yù)定參數(shù)，此時將軸速度調(diào)節(jié)至第二速度持續(xù)第二時間段，其中混合加工在第一時間段和第二時間段之間基本上不間斷，并且其中在第二時間段結(jié)束時，在達到預(yù)定參數(shù)后將軸的旋轉(zhuǎn)速度從第二速度改變成第三速度持續(xù)第三時間段。在一個實施方案中，混合加工在第二時間段和第三時間段之間基本上不間斷。在某些實施方案中，熱敏或不耐熱組分可包含一種或更多種活性藥物成分，一種或更多種可藥用賦形劑，或者一種或更多種可藥用熱敏聚合物。在另一些實施方案中，熱敏或不耐熱組分可包含一種或更多種活性藥物成分和一種或更多種可藥用賦形劑或熱敏聚合物。在另一些實施方案中，活性藥物成分和一種或更多種可藥用賦形劑分別以約1∶2至1∶9的比例添加。在另一些實施方案中，活性藥物成分和一種或更多種可藥用熱敏聚合物分別以約1∶2至1∶9的比例添加。在某些實施方案中，第二時間段可以是第一時間段的至少約5％、10％、15％、20％、25％或更多。在另一些實施方案中，與第一時間段期間的速度相比，第二時間段期間的速度提高約100轉(zhuǎn)/分鐘(RPM)、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、1100RPM、1200RPM、1300RPM、1400RPM、1500RPM、1600RPM、1700RPM、1800RPM、1900RPM、2000RPM、2100RPM、2200RPM、2300RPM、2400RPM、2500RPM或更多。例如，在一個實施方案中，第一速度大于1000RPM，并且第二速度比第一速度大200至400RPM。在另一個實施方案中，第一速度大于1000RPM，并且第二速度比第一速度大200至1000RPM。在另一些實施方案中，第一速度大于1000RPM，第二速度比第一速度大200至2500RPM。在一個實施方案中，第一時間段的結(jié)束基本上在混合室溫度達到成分中的任何實質(zhì)性組分(substantialcomponent)的剪切轉(zhuǎn)變溫度(sheartransitiontemperature)或者熔點之前。在另一個實施方案中，第一時間段的結(jié)束是預(yù)定時間段，并且在第一時間段結(jié)束時通過熱動力學(xué)混合器自動改變成第二速度。在另一個實施方案中，第一時間段的結(jié)束基本上在混合室溫度達到成分中活性藥物成分的剪切轉(zhuǎn)變溫度之前。在另一個實施方案中，第一時間段的結(jié)束基本上在混合室溫度達到成分中的賦形劑的剪切轉(zhuǎn)變溫度之前。在另一個實施方案中，第一時間段的結(jié)束基本上在混合室溫度達到成分中的熱敏聚合物的剪切轉(zhuǎn)變溫度之前。在一個實施方案中，第二時間段或任何隨后時間段的結(jié)束基本上在活性藥物成分經(jīng)受顯著熱降解之前。在另一個實施方案中，第二時間段或任何隨后時間段的結(jié)束基本上在賦形劑成分經(jīng)受顯著熱降解之前。在另一個實施方案中，第二時間段或任何隨后時間段的結(jié)束基本上在熱敏聚合物成分經(jīng)受大量熱降解之前。在一個實施方案中，在第二時間段或任何隨后時間段的結(jié)束時，成分的活性藥物成分和賦形劑基本上是無定形的。在另一個實施方案中，在第二時間段或任何隨后時間段的結(jié)束時，成分的活性藥物成分和熱敏聚合物基本上是無定形的。在另一些實施方案中，在達到最終加工參數(shù)之后，停止軸旋轉(zhuǎn)并且從混合室中收回或噴出批次或復(fù)合材料用于進一步加工。在某些實施方案中，在批次或復(fù)合材料的至少一種組分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(glasstransitiontemperature)下或低于所述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度收回或噴出批次或復(fù)合材料。在另一些實施方案中，通過熱熔體擠出、熔體造粒、模壓成型、片劑壓制、膠囊填充、膜包衣或注射成型進一步加工所述批次或復(fù)合材料。在另一些實施方案中，在RPM平臺開始時，例如在批次或復(fù)合材料發(fā)生降解之前，收回或噴出批次或復(fù)合材料。在另一些實施方案中，在收回或噴出批次或復(fù)合材料之前調(diào)節(jié)RPM減速以生產(chǎn)更均勻的批次或復(fù)合材料。本公開內(nèi)容的另一個實施方案涉及復(fù)合一種或更多種活性藥物成分和至少一種聚合物可藥用賦形劑以生產(chǎn)無定形的、均質(zhì)的、異質(zhì)的或異質(zhì)均勻的組合物的方法，所述方法包括在室中以有效提高混合物溫度的第一速度熱動力學(xué)混合活性藥物成分和至少一種聚合物可藥用賦形劑，并且在溫度低于混合物中的任何活性藥物成分或聚合物可藥用賦形劑的剪切轉(zhuǎn)變溫度的時間點，將混合器的旋轉(zhuǎn)提高到第二速度以產(chǎn)生無定形的、均質(zhì)的、異質(zhì)的或異質(zhì)均勻的組合物，其中實現(xiàn)所述提高而既不停止混合，也不打開所述室。在本公開內(nèi)容的另一個實施方案中，所述方法包括在室中以有效提高混合物溫度的一個或更多個速度熱動力學(xué)混合，此時將軸速度調(diào)節(jié)至不同的速度持續(xù)不同時間段，并且在溫度低于混合物中的任何活性藥物成分或聚合物可藥用賦形劑的剪切轉(zhuǎn)變溫度的時間點，將混合器的旋轉(zhuǎn)提高到一個或更多個不同速度，其中實現(xiàn)所述提高而既不停止混合，也不打開所述室。本公開內(nèi)容的某些實施方案涉及用于生產(chǎn)藥物組合物的熱動力學(xué)混合器，所述組合物包含一種或更多種熱敏或不耐熱組分?；旌掀鞯亩鄠€實施方案可包括以下中的一種或更多種以及以下的任意組合：(1)混合室，例如基本上圓柱形的混合室；(2)設(shè)置為穿過混合室的中心軸線的軸；(3)與所述軸連接的電動機，例如其有效賦予所述軸旋轉(zhuǎn)運動；(4)來自所述軸并且與所述軸的長軸線垂直的一個或更多個突出部或延長部；(5)一個或更多個熱傳感器，例如附著于混合室的壁并且運行以檢測混合室內(nèi)部的至少一部分的熱或溫度；(6)變頻裝置(variablefrequencydevice)，例如與所述電動機連接；(7)設(shè)置在所述混合室的壁中的門，例如其在程序運行期間打開時有效允許混合室的內(nèi)容物從混合室出來；以及(8)電子控制器。在某些實施方案中，在熱動力學(xué)混合器中保持吸濕條件。在另一些實施方案中，熱動力學(xué)混合器設(shè)計為使批次加工期間的剪切最大化。在某些實施方案中，電子控制器與溫度傳感器、門和變頻裝置通訊(incommunication)。在一些實施方案中，電子控制器包含用戶輸入裝置、定時器、配置成接收熱動力學(xué)混合加工中的兩個或更多個階段的加工參數(shù)或預(yù)定參數(shù)的用戶輸入的電子存儲裝置(electronicmemorydevice)、以及顯示器。在一個實施方案中，加工參數(shù)或預(yù)定參數(shù)保存在存儲裝置中并且顯示在用于加工運行(processrun)的一個或更多個階段的監(jiān)控器上。在某些實施方案中，當(dāng)加工運行的階段期間滿足了一個預(yù)定參數(shù)時，電子控制器自動將加工運行移至隨后的階段。在另一些實施方案中，混合室的內(nèi)部襯有內(nèi)部襯片(interiorlinerpiece)。所述襯片可由使加工期間批次的任何黏性最小化的材料制成，例如不銹鋼和其他這樣的鋼合金、鈦合金(例如，氮化或含氮化物的肽)，以及耐磨損和耐熱的聚合物(例如，)。在本公開內(nèi)容的一個實施方案中，溫度傳感器中的至少一個檢測紅外線輻射，例如其中輻射的水平作為溫度在顯示器上輸出。在另一些實施方案中，預(yù)定參數(shù)可以是以下的任何一種或組合：溫度、溫度變化速率、軸旋轉(zhuǎn)速度(例如，加速和減速的速率)、電動機的電流安培數(shù)(amperagedraw)、階段的時間、或者批次或復(fù)合材料收回或離開的速率。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠通過常規(guī)實驗改變每個以下參數(shù)以獲得具有期望特性的批次或復(fù)合材料。在另一個實施方案中，輸出顯示可以是以下的任意一種或組合：室溫度、電動機每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)、電動機的電流安培數(shù)或循環(huán)經(jīng)過時間。在本公開內(nèi)容的某些實施方案中，來自軸的一個或更多個突出部或延伸部包含基部和端部，并且例如，端部可從基部上拆卸并且基部可從軸上拆卸。在另一些實施方案中，熱動力學(xué)混合器中的突出部或延伸部可更換，例如，基于磨損和撕裂或不同批次參數(shù)。在一個實施方案中，來自軸的一個或更多個突出部或延伸部包含一個或更多個主面部，其寬度為至少約0.75英寸，與軸的軸線平面的角度為15至80度。在另一些實施方案中，來自軸的一個或更多個突出部或延伸部包含一個或更多個主面部，其寬度為至少約0.80英寸、0.85英寸、0.90英寸、0.95英寸、1.0英寸、1.1英寸、1.2英寸、1.3英寸、1.4英寸、1.5英寸、1.6英寸、1.7英寸、1.8英寸、1.9英寸、2.0英寸、2.1英寸、2.2英寸、2.3英寸、2.4英寸、2.5英寸、2.6英寸、2.7英寸、2.8英寸、2.9英寸、3.0英寸、3.1英寸、3.2英寸、3.3英寸、3.4英寸、3.5英寸、3.6英寸、3.7英寸、3.8英寸、3.9英寸、4.0英寸、4.1英寸、4.2英寸、4.3英寸、4.4英寸、4.5英寸、4.6英寸、4.7英寸、4.8英寸、4.9英寸、5.0英寸或更大，與軸的軸線平面的角度為約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80度。在某些實施方案中，來自軸的一個或更多個突出部或延伸部控制輸送到突出部或延伸部的旋轉(zhuǎn)軸能量轉(zhuǎn)化成撞擊突出部的顆粒內(nèi)的熱能。在另一些實施方案中，設(shè)計來自軸的一個或更多個突出部或延伸部的這些尺寸以提高批次中耐剪切顆粒群的剪切特性，例如以產(chǎn)生基本上無定型的復(fù)合材料。在某些實施方案中，設(shè)計來自軸的一個或更多個突出部或延伸部的尺寸以產(chǎn)生至少約60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％無定形的復(fù)合材料。附圖中多個視圖的簡述以下附圖形成了本說明書的一部分，并且被包含以進一步展示本公開內(nèi)容的某些方面。通過結(jié)合本文中給出的一些具體實施方案的詳細描述來參考這些圖中的一個或更多個，可以更好地理解本公開內(nèi)容。圖1.熱動力學(xué)混合器組件的視圖。圖2.熱動力學(xué)混合器的分解圖(explodedview)。圖3.熱動力學(xué)混合室的軸徑向剖視圖(cutawayview)。圖4.熱動力學(xué)混合室的分解圖。圖5.批次感測的溫度、以RMP為單位的軸旋轉(zhuǎn)速度和電動機電流安培數(shù)的分析，其作為對任何時刻隨著一個旋轉(zhuǎn)軸速度進入批次的能量輸入的成正比的量度。圖6.批次感測的溫度、以RMP為單位的軸旋轉(zhuǎn)速度和電動機電流安培數(shù)的分析，其作為與任何時刻隨著兩個旋轉(zhuǎn)軸速度進入批次的能量輸入成正比的量度。圖7.兩個或更多個旋轉(zhuǎn)軸速度的熱動力學(xué)混合器加工的框圖。圖8.現(xiàn)有技術(shù)軸延伸部主面部的橫截面。圖9.與軸的軸線平面具有約15度角度的軸延伸部主面部的橫截面。圖10.與軸的軸線平面具有約30度角度的軸延伸部主面部的橫截面。圖11.與軸的軸線平面具有約45度角度的軸延伸部主面部的橫截面。圖12.與軸的軸線平面具有約60度角度的軸延伸部主面部的橫截面。圖13.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖14.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖15.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖16.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖17.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖18.軸延伸部主面部的橫截面的替代設(shè)計。圖19.示出了內(nèi)部襯片的熱動力學(xué)混合器的分解圖。圖20.與混合室內(nèi)表面相互作用的軸延伸部頂面的一般側(cè)視圖。圖21.具有可變頂面路徑長度的軸延伸部的透視圖。圖22.軸延伸部前面(frontface)的替代設(shè)計。發(fā)明詳述盡管下文中詳細討論了制備和使用本公開內(nèi)容多個實施方案，但是應(yīng)理解的是本公開內(nèi)容提供了可體現(xiàn)在很多種不同的情況下的許多創(chuàng)造性構(gòu)思。本文中討論的特定方面和實施方案僅是以制備和使用本公開內(nèi)容的方式舉例說明，而不是限制本公開內(nèi)容的范圍。為了有助于理解本公開內(nèi)容，下文中定義了若干術(shù)語。本文中定義的術(shù)語具有本公開內(nèi)容相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種。對于本文中記載的值和范圍，術(shù)語“約”旨在包括指出的數(shù)字之上和之下的變化，所述變化可以與指出的數(shù)字取得基本相同的結(jié)果。在本公開內(nèi)容中，多種指出的范圍中的每一個旨在是連續(xù)的，使得包括每個范圍指出的最小值和最大值之間的每個數(shù)值參數(shù)。例如，約1至約4的范圍包括約1、1、約2、2、約3、3、約4和4。本文中使用術(shù)語來描述本公開內(nèi)容的一些具體實施方案，但是其使用不限制本公開內(nèi)容，除了在權(quán)利要求中所概述的。本文中使用的術(shù)語“熱動力學(xué)復(fù)合”或“TKC”是指熱動力學(xué)混合直至熔體共混的方法。TKC也可以描述為熱動力學(xué)混合加工，其中有時在早于團聚的點結(jié)束加工。本文中使用的術(shù)語“主面部”是指軸延伸部的“頂面”。軸延伸部的頂面是朝向熱動力學(xué)混合器混合室內(nèi)壁的面。本文中使用的術(shù)語“剪切轉(zhuǎn)變溫度”是指進一步的能量輸入不導(dǎo)致溫度立即升高的點。如本文使用的，短語“均質(zhì)的、異質(zhì)的或異質(zhì)均勻的復(fù)合材料或無定形復(fù)合材料”是指可以使用TKC方法制備的多種組合物。本文中使用的術(shù)語“異質(zhì)均勻組合物”是指具有在整個體積中均勻且一致地分布的至少兩種不同材料的材料組合物。本文中使用的術(shù)語“生物利用度”的含義為在向身體施用后靶組織可利用藥物的程度。差的生物利用度是藥物組合物(特別是包含非高度可溶性活性成分的那些)的開發(fā)中遇到的顯著問題。在某些實施方案(例如蛋白質(zhì)制劑)中，蛋白質(zhì)可以是水溶性的、溶解性差的、非高度可溶的或不溶的。技術(shù)人員將認識到，多種方法可用于提高蛋白質(zhì)的溶解度，例如使用不同溶劑、賦形劑、載體、形成融合蛋白、氨基酸序列的靶向控制、糖基化、脂化(lipidation)、降解、與一種或更多種鹽組合以及添加多種鹽。本文中使用的短語“可藥用”是指一般在向人施用時不產(chǎn)生變應(yīng)性或類似不良反應(yīng)的分子實體、組合物、材料、賦形劑、載體等。本文中使用的術(shù)語“活性藥物成分”或“API”可與術(shù)語“藥品”、“藥物產(chǎn)品”、“藥物”、“液體”、“生物制品(biologic)”或“活性成分”互換。本文使用的“API”是旨在在診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病中提供藥理活性或其他直接效應(yīng)或者影響人或其他動物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的任何組分。在某些實施方案中，API的水溶解性可以是差的溶解性。可用于本公開內(nèi)容的API的實例包括但不限于抗生素、鎮(zhèn)痛劑、疫苗、抗驚厥劑、抗糖尿病劑、抗真菌劑、抗腫瘤劑、抗帕金森病劑、抗風(fēng)濕劑、食欲抑制劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、避孕劑、膳食補充劑、維生素、礦物質(zhì)、脂質(zhì)、糖類、金屬、氨基酸(及前體)、核酸及前體、造影劑、診斷劑、多巴胺受體激動劑、勃起功能障礙藥、生育劑(fertilityagent)、胃腸劑、激素、免疫調(diào)節(jié)劑、抗高鈣血癥劑、肥大細胞安定劑、肌肉松弛劑、營養(yǎng)劑、眼用劑、骨質(zhì)疏松劑、心理治療劑、擬副交感神經(jīng)劑(parasympathomimeticagent)、副交感神經(jīng)阻滯劑(parasympatholyticagent)、呼吸系統(tǒng)劑(respiratoryagent)、鎮(zhèn)靜催眠劑、皮膚和黏膜劑、戒煙劑、類固醇、交感神經(jīng)阻滯劑(sympatholyticagent)、尿路劑(urinarytractagent)、子宮松弛劑、陰道劑、血管舒張藥、抗高血壓劑、甲亢劑(hyperthyroid)、抗甲亢劑、平喘劑和眩暈劑。在某些實施方案中，API是水溶性差的藥或具有高熔點的藥。API可以以其一種或更多種可藥用鹽、酯、衍生物、類似物、前藥和溶劑合物的形式存在。本文中使用的“可藥用鹽”應(yīng)理解為意指通過酸和堿的相互作用形成的化合物，酸的氫原子被堿的陽離子替代?？伤幱名}的非限制性實例包括硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(pamoate)。用于定義離子型鹽的另一種方法可以是酸官能團，例如羧酸官能團，以及可藥用無機或有機堿。堿的非限制性實例包括但不限于：堿金屬(例如鈉、鉀和鋰)的氫氧化物；鈣和鎂的氫氧化物；其他金屬(例如鋁和鋅)的氫氧化物；氨；以及有機胺，例如未取代或羥基取代的一烷基胺、二烷基胺、或三烷基胺；二環(huán)己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一(2-羥基-低級烷基胺)、二(2-羥基-低級烷基胺)、或三(2-羥基-低級烷基胺)，例如一(2-羥乙基)胺、二(2-羥乙基)胺、或三(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁胺、或三-(羥甲基)甲胺、N，N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺(例如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺)或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸)等。多種施用途徑可用于將API遞送至有需要的患者中。所選擇的特定途徑取決于所選擇的特定藥物、患者的體重和年齡、以及治療效果所需的劑量。藥物組合物可以方便地以單位劑型存在。適合于根據(jù)本公開內(nèi)容使用的API及其可藥用鹽、衍生物、類似物、前藥和溶劑合物可以單獨施用，但是一般與根據(jù)預(yù)期施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐所選擇的合適的藥用賦形劑、稀釋劑或載體混合施用。API可以以多種應(yīng)用形式使用，包括作為片劑、膠囊劑或混懸劑經(jīng)口遞送；肺部和鼻遞送；作為乳劑、軟膏劑或乳膏劑的表面遞送；經(jīng)皮遞送；以及作為混懸劑、微乳劑或儲庫(depot)的腸胃外遞送。本文中使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸液施用途徑?？捎糜诒景l(fā)明公開的組合物和復(fù)合材料同時本身潛在的具有一些活性的賦形劑和輔料(例如，抗氧化劑)在本申請中通常定義為增強活性成分的效率和/或效力的化合物。還可能的是在給定溶液中具有超過一種活性成分，使得形成的顆粒包含超過一種活性成分。如指出的，賦形劑和輔料可用于增強API的效力和效率?？砂幕衔锏姆窍拗菩詫嵗丘ず蟿⒗鋬霰Ｗo劑、凍干保護基、表面活性劑、填充劑、穩(wěn)定劑、聚合物、蛋白酶抑制劑、抗氧化劑和吸收增強劑?？梢赃x擇賦形劑以通過提高流動或生物利用度來改變活性成分的預(yù)期用途，或者控制或延緩API的釋放。具體的非限制性實例包括：蔗糖、海藻糖、Span80、Tween80、Brij35、Brij98、Pluronic、蔗糖酯(sucroester)7、蔗糖酯11、蔗糖酯15、月桂基硫酸鈉、油酸、月桂醇聚醚(laureth)-9、月桂醇聚醚-8、月硅酸、維生素ETPGS、Gelucire50/13、Gelucire53/10、Labrafil、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、乙醇酸及鹽、脫氧膽酸及鹽、夫西地酸鈉、環(huán)糊精、聚乙二醇、labrasol、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和泰洛沙泊(tyloxapol)。使用本公開內(nèi)容的方法，可以改變活性成分的形態(tài)，得到高度多孔的微粒和納米顆粒?？捎糜诒景l(fā)明中公開的組合物和復(fù)合材料的示例性熱黏合劑包括但不限于：聚環(huán)氧乙烷；聚環(huán)氧丙烷；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己內(nèi)酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纖維素，例如甲基纖維素；羥基烷基纖維素，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素；羥基烷基烷基纖維素，例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；淀粉、果膠；多糖，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠和黃原膠。黏合劑的一個實施方案是聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)，其可從例如以下公司商購：DowChemicalCompany，所述公司以POLYOX.TM.商標(biāo)銷售PEO，其示例性級別可包括重均分子量為約200,000、1,000,000和2,000,000的WSRN80。合適的PEO級別也可以通過含固定濃度PEO的溶液的黏度來表征，例如：可需要或不需要增塑劑的合適的熱黏合劑包括例如Eudragit.TM.RSPO、Eudragit.TM.S100、KollidonSR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯吡咯烷酮)共聚物)、Ethocel.TM.(乙基纖維素)、HPC(羥丙基纖維素)、乙酸丁酸纖維素、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GAMMA)、C-5或60SH-50(Shin-EtsuChemicalCorp.)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(celluloseacetatetrimelletate，CAT)、聚(乙酸乙烯酯)鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1∶1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1∶2)共聚物、EudragitL-30-D.TM.(MA-EA，1∶1)、EudragitL-100-55.TM.(MA-EA，1∶1)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、Coateric.TM.(PVAP)、Aquateric.TM.(CAP)和AQUACOAT.TM.(HPMCAS)、聚己內(nèi)酯、淀粉、果膠；多糖，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠和黃原膠。穩(wěn)定且非增溶載體還可包含多種功能性賦形劑，例如：親水聚合物、抗氧化劑、超級崩解劑、表面活性劑(包括兩親性分子)、潤濕劑、穩(wěn)定劑、延緩劑(retardant)、類似功能賦形劑或其組合，以及增塑劑(包括檸檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯(triacetin)、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油)，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他賦形劑。擠出材料還可包含：酸化劑、吸附劑、堿化劑、緩沖劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、稀釋劑、遮光劑、絡(luò)合劑、香料、防腐劑或其組合。可以包含在本文中公開的復(fù)合材料或組合物中的可以是初級或次級聚合物載體的示例性親水聚合物包括聚(乙二醇)(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如，POLOXAMER.TM.)、卡波姆、聚卡波菲(polycarbophil)或殼聚糖(chitosan)。用于本公開內(nèi)容的親水性聚合物還可包括：羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、天然樹膠(例如瓜爾豆膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠或黃原膠)和聚維酮中的一種或更多種。親水性聚合物還包括：聚環(huán)氧乙烷、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、聚乙二醇、藻酸、明膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚唑烷(polyoxazolidine)、聚(羥烷基羧酸)、角叉菜膠海藻鹽(carrageenatealginates)、卡波姆(carbomer)、海藻酸銨、海藻酸鈉或其混合物?！傲⒓瘁尫?immediaterelease)”意指一旦釋放開始，活性劑經(jīng)過數(shù)秒至不超過約30分鐘的時間釋放到環(huán)境中，并且釋放在施用后不超過約2分鐘內(nèi)開始。立即釋放并不表現(xiàn)出藥物釋放的顯著延遲?！把杆籴尫?rapidrelease)”意指一旦釋放開始，活性劑經(jīng)過1-59分鐘或者0.1分鐘至三小時的時間釋放到環(huán)境中，并且釋放可以在施用后數(shù)分鐘開始釋放，或者在施用后延遲時間(滯后時間(lagtime))結(jié)束后開始釋放。本文中使用的“持續(xù)釋放(extendedrelease)”曲線(profile)采用了藥物科學(xué)領(lǐng)域廣泛承認的定義。持續(xù)釋放劑型將以基本上恒定的速率經(jīng)過延長的時間段釋放藥物(即，活性劑或API)，或者基本上恒定量的藥物將經(jīng)過延長的時間段增量地釋放。與常規(guī)藥物劑型(例如，溶液劑或迅速釋放的常規(guī)固體劑型)中存在的藥物相比，持續(xù)釋放片劑一般導(dǎo)致給藥頻率降低至少2倍?！翱刂漆尫?controlledrelease)”意指活性劑經(jīng)過約8小時至約12小時、16小時、18小時、20小時、1天或超過1天的時間釋放到環(huán)境中?！熬忈屷尫?sustainedrelease)”意指活性劑持續(xù)釋放以保持施用裝置的對象的血液或靶組織中恒定的藥物水平。關(guān)于藥物釋放的“控制釋放”包括術(shù)語“持續(xù)釋放”、“延長釋放(prolongedrelease)”、“緩釋釋放(sustainedrelease)”或“緩慢釋放(slowrelease)”，如這些術(shù)語在藥物科學(xué)中使用的?？刂漆尫趴梢栽谑┯煤髷?shù)分鐘開始釋放，或者在施用后延遲時間(滯后時間)結(jié)束后開始釋放。緩慢釋放劑型是提供緩慢的藥物釋放速率，使得藥物緩慢并且大致連續(xù)地釋放例如3小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天或更多天、1周、2周或更多周的時間的劑型。本文中使用的術(shù)語“混合釋放”是指包括一種或更多種活性藥物成分的兩種或更多種釋放曲線的藥劑。例如，混合釋放可以包括立即釋放部分和持續(xù)釋放部分，其各自可具有相同的API或各自可具有不同的API。定時釋放(timedrelease)劑型是在如從開始暴露于使用環(huán)境的時刻開始測量的預(yù)定時間段后開始釋放藥物的劑型。“靶向釋放(targetedrelease)”劑型一般是指口服劑型，其被設(shè)計為將藥物遞送到對象的胃腸道的特定部分。示例性靶向劑型是腸劑型，其將藥物遞送到中至下腸道但是不進入對象的胃或口(mouth)中。其他靶向劑型可以遞送到胃腸道的其他部分，例如胃、空腸、回腸、十二指腸、盲腸、大腸、小腸、結(jié)腸或直腸?！把舆t釋放(delayedrelease)”意指藥物的初始釋放發(fā)生在約延遲(或滯后)時間結(jié)束之后。例如，如果來自持續(xù)釋放組合物的藥物釋放延遲兩小時，則藥物的釋放在組合物或劑型向?qū)ο笫┯煤蠹s2小時開始。一般地，延遲釋放與立即釋放相反，立即釋放中藥物的釋放在施用后不超過數(shù)分鐘開始。因此，來自特定組合物的藥物釋放曲線可以是延遲的持續(xù)釋放或延遲的迅速釋放?！把舆t持續(xù)(delayed-extended)”釋放曲線是其中藥物的持續(xù)釋放在初始延遲時間結(jié)束后開始?！把舆t迅速(delayed-rapid)”釋放曲線是其中藥物的迅速釋放在初始延遲時間結(jié)束后開始。脈沖釋放(pulsatilerelease)劑型是提供高活性成分濃度的脈沖，并散布有低濃度谷(trough)的劑型。包含兩個峰的脈沖曲線可描述為“雙峰(bimodal)”。超過兩個峰的脈沖曲線可描述為多峰(multi-modal)。假一級(pseudo-firstorder)釋放曲線是近似于一級釋放曲線的曲線。一級釋放曲線表征這樣的劑型釋放曲線，其每單位時間釋放恒定百分比的初始藥物載量(drugcharge)。假零級釋放曲線是近似于零級釋放曲線的曲線。零級釋放曲線表征這樣的劑型釋放曲線，其每單位時間釋放恒定量的藥物。本文中公開的所得復(fù)合材料或組合物也可以配制成使配制的水溶性差的藥物表現(xiàn)出增強的溶出速率。以下是具有穩(wěn)定釋放曲線的組合物或制劑的實例。制備具有相同配方的兩種片劑。第一種片劑在第一組條件下儲存一天，第二片劑在相同的第一組條件下儲存4個月。在1天儲存期后確定第一種片劑的釋放曲線，在4個月的儲存期后確定第二種片劑的釋放曲線。如果第一種片劑的釋放曲線與第二種片劑的釋放曲線大致相同，則認為片劑/膜制劑具有穩(wěn)定釋放曲線。以下是具有穩(wěn)定釋放曲線的組合物或制劑的另一個實例。制備各自包含根據(jù)本公開內(nèi)容的組合物的片劑A和B，以及制備各自包含不根據(jù)本公開內(nèi)容的組合物的片劑C和D。片劑A和C各自在第一組條件下儲存一天，片劑B和D各自在相同的第一組條件下儲存三個月。在1天儲存期后確定片劑A和C各自的釋放曲線，并且分別稱為釋放曲線A和C。在三個月的儲存期后確定片劑B和D各自的釋放曲線，并且分別稱為釋放曲線B和D。釋放曲線A和B之間的差異與釋放曲線C和D之間的差異一樣量化。如果釋放曲線A和B之間的差異小于釋放曲線C和D之間的差異，則認為片劑A和B提供了穩(wěn)定或更穩(wěn)定的釋放曲線。特別地，TKC方法可用于以下一種或更多種藥物應(yīng)用。一種或更多種API的分散體，其中所述API是小有機分子、蛋白質(zhì)、肽或多核苷酸，所述分散體在聚合物和/或非聚合物可藥用材料中，用于將API通過經(jīng)口、經(jīng)肺、腸胃外、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、經(jīng)尿道、經(jīng)皮或表面遞送途徑遞送至患者。一種或更多種API的分散體，其中所述API是小有機分子、蛋白質(zhì)、肽或多核苷酸，所述分散體在聚合物和/或非聚合物可藥用材料中，用于通過提高API的生物利用度、延長API的釋放、將API的釋放靶向胃腸道的特定部位、延遲API的釋放或產(chǎn)生API的脈沖釋放系統(tǒng)來改善API的經(jīng)口遞送。一種或更多種API的分散體，其中所述API是小有機分子、蛋白質(zhì)、肽或多核苷酸，所述分散體在聚合物和/或非聚合物可藥用材料中，用于產(chǎn)生生物可蝕性、生物可降解或受控釋放的植入遞送裝置。通過在低溫下處理非常短的持續(xù)時間來生產(chǎn)不耐熱API的固體分散體。通過在低溫下處理非常短的持續(xù)時間來生產(chǎn)不耐熱聚合物和賦形劑中API的固體分散體。使小有機API無定形，同時分散在聚合物、非聚合物或組合賦形劑載體系統(tǒng)中。干研磨結(jié)晶API以降低塊狀材料(bulkmaterial)的粒徑。利用可藥用溶劑濕研磨結(jié)晶API以降低塊狀材料的粒徑。利用與結(jié)晶API具有有限的可混合性的一種或更多種熔融藥物賦形劑熔化研磨結(jié)晶API以降低塊狀材料的粒徑。在聚合物或非聚合物賦形劑的存在下研磨結(jié)晶API以產(chǎn)生有序混合物(orderedmixture)，其中細藥物顆粒黏附在賦形劑顆粒的表面和/或賦形劑顆粒黏附在細藥物顆粒的表面。產(chǎn)生用于后加工(例如，研磨和過篩)的兩種或更多種藥物賦形劑的異質(zhì)均勻復(fù)合材料或無定形復(fù)合材料，其隨后用于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的二次制藥操作，例如，膜包衣、制片(tableting)、濕造粒和干造粒、碾壓(rollercompaction)、熱熔體擠出、熔體造粒、模壓成型、膠囊填充和注射成型。產(chǎn)生先前被認為是不可混合的兩種或更多種藥物材料的單相可混合復(fù)合材料用于二次加工步驟，例如熔體擠出、膜包衣、制片和造粒。預(yù)塑化聚合物材料，其隨后用于膜包衣或熔體擠出操作。使結(jié)晶或半結(jié)晶藥物聚合物無定形，其可用作API的載體，其中無定形特征提高了API-聚合物復(fù)合材料的溶出速率、API-聚合物復(fù)合材料的穩(wěn)定性和/或API與聚合物的可混合性。使工程化顆粒解聚和分散在聚合物載體中而不改變工程化顆粒的特性。粉末形式的API與一種或更多種藥物賦形劑簡單共混。不使用加工助劑生產(chǎn)包含一種或更多種高熔點API和一種或更多種不耐熱聚合物的復(fù)合材料。使著色劑或乳濁劑均勻分散在聚合物載體或賦形劑共混物中。在本公開內(nèi)容優(yōu)選實施方案的以下詳細描述中，參考了附圖中的圖，其中不同圖中相同的數(shù)字是指相同或類似部分。本公開內(nèi)容涉及新熱動力學(xué)混合器和混合方法，其可共混熱敏或不耐熱組分而沒有大量熱降解。特別地，本公開內(nèi)容可用于加工包含不耐熱組分的混合物，所述不耐熱組分暴露于熔化溫度或限定時間段的累積熱輸入導(dǎo)致降解。本公開內(nèi)容的一個實施方案涉及用于在高速熱動力學(xué)混合器的混合室中將自加熱混合物連續(xù)熔體共混的方法，其中在達到第一期望或預(yù)定加工參數(shù)之后，將第一速度在加工中改變成第二速度。在另一些實施方案中，在達到第二期望或預(yù)定加工參數(shù)后，將第二速度在加工中改變成第三速度。額外的速度改變也在本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)，如通過生產(chǎn)期望組合物或復(fù)合材料所需的若干期望或預(yù)定加工參數(shù)所指示的。該方法尤其適合于通過在多級速度下于低溫處理非常簡短的持續(xù)時間來生產(chǎn)不耐熱API的固體分散體，通過在多級速度下于低溫處理非常簡短的持續(xù)時間來生產(chǎn)不耐熱聚合物和賦形劑中API的固體分散體，通過在多級速度下于低溫處理非常簡短的持續(xù)時間來生產(chǎn)不耐熱賦形劑中API的固體分散體，以及通過在多級速度下于低溫處理非常簡短的持續(xù)時間來生產(chǎn)熱敏聚合物的固體分散體。一個實施方案是在一個批次的熱動力學(xué)加工中使用兩種或更多種不同速度，以降低達到批次的一部分的剪切轉(zhuǎn)變溫度之后所需的加工時間。另一個實施方案是在批次的熱動力學(xué)加工中使用兩種或更多種不同速度以降低批次達到某溫度后所需的加工時間，在所述溫度之后，通過與軸延伸部和/或混合室的內(nèi)表面的摩擦接觸產(chǎn)生的大量熱導(dǎo)致所述批次的一種或更多種組分熱降解，并且降低速度。另一個實施方案是在一個批次的熱動力學(xué)加工中使用兩種或更多種不同速度以降低批次達到某溫度后所需的加工時間，在所述溫度之后，通過與軸延伸部和/或混合室的內(nèi)表面的摩擦接觸產(chǎn)生的大量熱不導(dǎo)致批次整體溫度升高。另一個實施方案提供了使用兩種速度的熱動力學(xué)加工方法，以降低如此加工的批次的不耐熱或熱敏聚合物或組分的熱降解。在一個實施方案中，高速混合器混合室中批次的至少一部分包含熱敏或不耐熱組分，必須基本上防止或限制其暴露于極限溫度或者經(jīng)過限定時間段的極限累積熱，以獲得熱敏或不耐熱組分的可接受降解的熔體共混批次。在該實施方案中，在加工開始和結(jié)束之間進行至少一次速度改變，以使得不超過極限溫度或極限熱輸入，從而保存組合物或復(fù)合材料中的熱敏或不耐熱組分。不耐熱組分包括但不限于不耐熱的API、賦形劑或聚合物。熱敏聚合物包括但不限于尼龍、聚對苯二甲酸丙二醇酯(polytrimethyleneterephthalate)、聚丁烯-1、聚對苯二甲酸丁二醇酯(polybutyleneterephthalate)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate)、聚烯烴(例如聚丙烯和高密度或低密度聚乙烯)，及其混合物或共聚物，所述聚合物可受制于表面和本體聚合物缺陷和擠出限制。其他熱敏聚合物包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚縮醛、聚離聚物(polyionomer)、EVA共聚物、醋酸纖維素、硬聚氯乙烯和聚苯乙烯或其共聚物。根據(jù)聚合物的公知降解溫度，可以通過將批次的感測溫度保持在可接受范圍內(nèi)來選擇用于這樣的熱敏聚合物的所公開方法中的極限溫度，例如約5、10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100攝氏度，本領(lǐng)域已知從所述溫度開始熱敏聚合物的期望加工參數(shù)開始發(fā)生降解。本公開內(nèi)容的一個實施方案是用于在高速混合器的混合室中連續(xù)共混和熔化自加熱混合物的方法，其中在達到第一期望或預(yù)定加工參數(shù)之后，將第一速度在加工中改變成第二速度。在一個實施方案中，保持第二速度直至達到最終期望或預(yù)定加工參數(shù)，屆時停止軸旋轉(zhuǎn)并且從混合室中收回或噴出熔體共混批次用于進一步加工。在改變成第二速度和停止軸旋轉(zhuǎn)之間軸以一個或更多個中間旋轉(zhuǎn)速度工作。決定軸速度改變的加工參數(shù)是預(yù)定的，并且可以感測和顯示、計算、推測或以合理的確定性以其他方式確定，使得在高速混合器的混合室中批次的單旋轉(zhuǎn)連續(xù)加工期間做出速度改變。加工參數(shù)包括但不限于溫度、電動機RPM、電流安培數(shù)和時間。本公開內(nèi)容還涉及熱動力學(xué)混合器，其可共混熱敏或不耐熱組分，而沒有大量熱降解。熱動力學(xué)混合器的一個實施方案具有高馬力電動機，其驅(qū)動具有齒樣突出部(teeth-likeprotrusion)的水平軸旋轉(zhuǎn)，所述齒狀突出部沿著所述軸的旋轉(zhuǎn)軸線法向向外延伸。軸與驅(qū)動電動機連接。軸的包括突出部的部分包含在發(fā)生復(fù)合操作的密閉容器中，即熱動力學(xué)混合室。軸的高旋轉(zhuǎn)速度加上軸突出部的設(shè)計賦予加工材料動能。溫度傳感器感測熱動力學(xué)混合室中的溫度。一旦感應(yīng)到了設(shè)定溫度，將第一速度改變成第二速度。圖1示出了公開的熱動力學(xué)混合器組件的一個實施方案的視圖。溫度傳感器20與熱動力學(xué)混合室MC連接。溫度傳感器20為可編程邏輯控制器20a提供信息，其顯示在可編程邏輯控制器顯示器20b上。驅(qū)動電動機15控制通過混合室MC的軸的旋轉(zhuǎn)速度。驅(qū)動電動機15受變頻驅(qū)動器20c控制。變頻驅(qū)動器20c也為可編程邏輯控制器20a提供信息，其顯示在可編程邏輯控制器顯示器20b上。當(dāng)滿足期望加工參數(shù)時，可編程邏輯控制器20a向變頻驅(qū)動器20c發(fā)信號以改變提供給驅(qū)動發(fā)動機15的電功率的頻率。驅(qū)動電動機15改變軸的軸速度。溫度傳感器20可以是批次組分發(fā)出的輻射的傳感器。圖2示出了熱動力學(xué)混合器的一個實施方案的分解圖。框架1支撐相關(guān)部件以使得軸組件2插入在通過端板3的軸孔和穿過端板4的進料螺桿孔的軸線中，兩個端板限定了混合室圓柱體的封閉端，圓柱體的底部由下殼體5的內(nèi)表面限定。下殼體5包含在卸料門(dischargedoor)6工作期間關(guān)閉的釋放開口(dropoutopening)。上殼體7包含混合室內(nèi)表面圓柱體的上部。進料殼體8適合于允許將材料供給至軸組件的進料螺桿，與進料螺桿的旋轉(zhuǎn)相結(jié)合，使得這些材料從外部進料強制壓縮到混合室中。門6可繞卸料門樞轉(zhuǎn)銷(pivotpin)9旋轉(zhuǎn)關(guān)閉。端板3具有附著于其上的齒條(rack)和小齒輪柱體(pinioncylinder)18，其間設(shè)置有墊片10。在殼體7的頂部安轉(zhuǎn)有支架11，其支撐用于混合室的紅外線溫度傳感器20。門保護裝置(doorguard)12保護有時候高溫的門6免于人與釋放材料的意外接觸。旋轉(zhuǎn)保護裝置13和驅(qū)動偶聯(lián)保護裝置14防止人操作者在操作期間與旋轉(zhuǎn)部件接觸。驅(qū)動電動機15優(yōu)選為具有足夠功率來實施所公開操作的電動機。軸臺(pillowblock)16和17支撐軸組件2。在系統(tǒng)的一個實例中，其中在混合室和/或驅(qū)動電動機中測量決定軸速度改變的加工參數(shù)，圖7示出了所公開方法的方塊流程圖(blockflowdiagram)，其中混合室MC通過軸連接至驅(qū)動電動機42，其中變頻驅(qū)動器41控制驅(qū)動電動機42的旋轉(zhuǎn)速度。在某些實施方案中，軸速度可以是0至5000RPM。另外，根據(jù)所公開的方法，可編程邏輯控制器40使用變頻驅(qū)動器41決定旋轉(zhuǎn)軸速度并進行改變?？删幊踢壿嬁刂破?0包含用戶輸入的設(shè)定點(setpoint)，用于確定改變驅(qū)動電動機42中旋轉(zhuǎn)軸速度的需要以及向變頻驅(qū)動器41發(fā)送指令以在添加至混合室中的批次負載的旋轉(zhuǎn)加工之后改變該速度?？删幊踢壿嬁刂破骺刹⑷牒鎯ζ鞯奈⑻幚砥鳎龃鎯ζ鞑⑷脒m于在達到用戶依賴由驅(qū)動電動機42和/或混合室MC傳送的傳感器數(shù)據(jù)輸入的設(shè)定點之后作用的控制程序，并且包含用戶界面例如可編程邏輯控制器顯示器，用戶用其觀察由驅(qū)動電動機42和/或混合室MC傳送的運轉(zhuǎn)時間和傳感器溫度。可編程邏輯控制器任選地包含方法，用戶在考慮預(yù)定加工參數(shù)(例如，運轉(zhuǎn)時間)之后或在將預(yù)定加工參數(shù)與由驅(qū)動電動機42和/或混合室MC傳送的傳感器數(shù)據(jù)(例如，批次溫度、電流安培數(shù)和軸速度)輸送的傳感器數(shù)據(jù)比較之后使用所述方法來直接改變電動機軸速度?？删幊踢壿嬁刂破魅芜x地包含在微處理器以預(yù)定、儲存的加工參數(shù)(例如，運轉(zhuǎn)時間)運轉(zhuǎn)或在將預(yù)定、儲存的加工參數(shù)與由驅(qū)動電動機42和/或混合室MC傳送的傳感器數(shù)據(jù)(例如，批次溫度、電流安培數(shù)和軸速度)輸送的傳感器數(shù)據(jù)比較之后改變電動機軸速度的自動控制方法。圖3和4中示出了用于所公開方法的熱動力學(xué)混合器的一個實施方案的部件的描述。圖3示出了用于本公開內(nèi)容熱動力學(xué)混合器的混合室MC的軸徑向剖視圖，半件5和7結(jié)合形成圓柱形混合腔，軸23在室的軸長上沿旋轉(zhuǎn)方向24旋轉(zhuǎn)。軸延伸部30從其在軸23上的可拆卸連接延伸至接近內(nèi)表面19的位置。軸延伸部30包含頂面22和前面21。顆粒26a-26e示出了所述顆粒在軸突出部30和內(nèi)表面27上的撞擊，所述撞擊通過這樣的撞擊產(chǎn)生的剪切導(dǎo)致顆粒粉碎和/或摩擦加熱。另外，圖4是圖3中所示延伸部和混合室的分解圖，其中各自具有頂面22和前面21的軸延伸部30a、30b和30c限定在可替換齒上，所述可替換齒適合于通過螺栓33固定在足部31。部分31適合于通過部分31的底部32在槽35處可更換地固定至軸23(從電動機軸37繼續(xù))。圖4表明當(dāng)顆粒遇到軸延伸部30a至30c時其一般在方向38上移動。示出的軸延伸部30a具有前面21，其相對于軸延伸部30b和30c的前面有效對齊。對于典型批次加工，用戶首先選擇兩種組分，所述組分可包含例如不耐熱API和聚合物賦形劑。用戶然后憑經(jīng)驗確定兩種組分的剪切轉(zhuǎn)變溫度。用戶將在可編程邏輯控制器中設(shè)定加工參數(shù)(溫度、RPM、電流安培數(shù)和時間)以在適合于組分的剪切轉(zhuǎn)變溫度時從第一速度改變至第二速度。用戶輸入的任何設(shè)定值均可用作第二速度時間段之后的停止點。圖5示出本公開內(nèi)容方法和使用基本上單一軸速度的熱動力學(xué)混合方法之間的某些潛在差異。圖5示出了批次感測溫度、以RPM為單位的軸旋轉(zhuǎn)速度以及在加工的任何時刻輸入到批次中的能量成正比量度的電極電流安培數(shù)的圖。作為一個具體實例，熱動力學(xué)加工以下組合物以形成灰黃霉素∶PVP(1∶2比)的批次，批次大小為60克。灰黃霉素代表不耐熱API。PVP代表賦形劑。一系列的三個測試示出在圖5中并且在結(jié)構(gòu)與圖3和圖4所示類似的熱動力學(xué)混合器中進行，其中前面21在向前旋轉(zhuǎn)方向上突出且橫向?qū)挾葹榧s1.0英寸，并且保持以約30度離開通過前面21的前緣從軸23的軸線伸出的平面且高度為約2.5英寸。圖5中的批次在熱動力學(xué)自加熱條件下加工，其中使用基本單一軸速度。y軸適用于溫度(值乘以10)和以RPM為單位的軸速度(值乘以30)。x軸上的時間以0.1秒為增量。如果該批次的組合物在顯著高于圖5所示速度的旋轉(zhuǎn)軸速度(即，2500RPM或更高)下熱動力學(xué)混合，最終產(chǎn)品的檢查示出是不可接受的結(jié)晶和不充分無定形。該結(jié)果是本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)料之外的。熱動力學(xué)混合領(lǐng)域教導(dǎo)了更高的軸速度來確保更好的混合，但是其在這些材料的更高軸速度下并沒有發(fā)生。當(dāng)在較低旋轉(zhuǎn)軸速度下如圖5中所示加工實例批次組合物時，最終產(chǎn)品的檢查表明其是充分無定形的且生物利用度充分。但是，發(fā)生了不耐熱API的不可接受的熱降解，其導(dǎo)致所述批次不可接受。在圖5中，在零時間，電流安培數(shù)立即提高到35安培(圖上1050)。批次的噴出為約17.6秒，或者在RPM急劇降低時。旋轉(zhuǎn)軸速度設(shè)定為1800RPM，并且在開始的約2秒內(nèi)達到所述速度。在約7秒內(nèi)，批次溫度達到260°F，賦形劑的剪切轉(zhuǎn)變溫度。高于所述剪切轉(zhuǎn)變溫度，賦形劑的剪切抗性急劇降低，并且通過顆粒和熔融材料撞擊突出部表面和混合室內(nèi)表面輸入到批次中能量隨后也大幅降低(當(dāng)批次溫度達到剪切轉(zhuǎn)變溫度時，電流安培數(shù)降低至約一半)。從約7秒到約16秒，在批次持續(xù)吸收大量能量的同時組合物的批次溫度沒有升高。這種并未導(dǎo)致溫度升高的能量轉(zhuǎn)變成不耐熱或熱敏組分的熱降解。該測試一般性確認了一旦熱動力學(xué)熔體共混批次中的顯著量組分(即大于5重量％、10重量％、20重量％、或30重量％)達到其剪切轉(zhuǎn)變溫度或熔點，整個批次吸收的大量熱導(dǎo)致不耐熱或熱敏組分的熱降解，而不是升高整個批次溫度。這明顯表現(xiàn)在圖5中7至16秒的時間范圍，此時批次溫度實際上降低并且具有持續(xù)的能量輸入至批次中。圖6中使用與圖5相同的批次和熱動力學(xué)混合器，但是在連續(xù)旋轉(zhuǎn)批次加工中使用兩個速度。在圖6中，連接至紅外線傳感器和變頻驅(qū)動器的可編程邏輯控制器被用于檢測批次溫度，將批次溫度與預(yù)定設(shè)定點相比較，并且將熱動力學(xué)混合器的旋轉(zhuǎn)軸速度自動改變成另一速度，持續(xù)加工直至通過打開底部釋放門來釋放所述批次。第一速度設(shè)定為1800RPM，第二速度設(shè)定為2600RPM。批次溫度的預(yù)定設(shè)定點選擇為200°F，基本低于賦形劑剪切轉(zhuǎn)變溫度的水平。這對在達到實質(zhì)性組分的剪切轉(zhuǎn)變溫度之前進行速度改變是關(guān)鍵的，并且系統(tǒng)需要感測的批次溫度傳送到可編程邏輯控制器和軸速度實際改變之間的響應(yīng)時間。如圖6中所示，基本上沒有輸入到批次的能量不用于使整體批次溫度升高。加工的批次表現(xiàn)出基本上完全無定形性，并且在約6.5秒的整個加工時間中沒有可檢出的API的熱降解。該時間與圖5中17.6秒的加工時間形成鮮明對比。圖6表明，某些不耐熱組分的軸旋轉(zhuǎn)速度在熱動力學(xué)批次的實質(zhì)性組分或一部分達到剪切轉(zhuǎn)變溫度或熔點時或之前應(yīng)顯著提高，之后的加工時間應(yīng)最小化。在某些實施方案中，第一速度應(yīng)提高約100RPM、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM或更多以達到第二速度。在另一些實施方案中，第二速度開始后至批次從混合室釋放的加工時間應(yīng)為批次在第一速度加工總時間的約5％、10％、15％、20％、25％或更多。本領(lǐng)域周知的是，顆粒在表面上的撞擊賦予顆粒能量。熱動力學(xué)自加熱混合器的一個特征是提供對含聚合物的顆粒的撞擊，從而將賦予的能量部分轉(zhuǎn)化成熱能以軟化和/或熔化這些聚合物。但是，熱動力學(xué)混合領(lǐng)域一般指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員以不能精細控制撞擊能轉(zhuǎn)化成熱能的方式提供顆粒在熱動力學(xué)混合器中的撞擊。本公開內(nèi)容提供和描述了用于這樣的控制的方法。高度交聯(lián)的聚合物和熱固性化合物非常難以軟化和熔化(也正是因這個原因，其為優(yōu)選的)，即，其抗破碎。但是，在一些利用熱動力學(xué)混合加工的組分的一些組合中，其表現(xiàn)出價值。事實上，由于耐任意其他方式的熔化和共混，熱動力學(xué)混合基本上是加工高交聯(lián)聚合物和熱固性材料(thermoset)的唯一方法。在熱動力學(xué)混合領(lǐng)域，將提高旋轉(zhuǎn)軸速度和/或加工時間理解為可用于誘導(dǎo)耐熔化聚合物將足夠撞擊能量轉(zhuǎn)化成熱能以引起軟化或熔化狀態(tài)用于進一步加工的方法。本實施方案公開了可有效控制撞擊能量轉(zhuǎn)化成熱能的設(shè)備和方法。熱動力學(xué)混合器中的兩個主要的撞擊表面是軸的前面和頂面，其控制撞擊轉(zhuǎn)化成熱能。這兩個表面是軸延伸部突出入到混合室外面30％或更少體積(所述體積在下文中也稱為“主加工體積”，其包括從混合室的內(nèi)部圓柱形壁徑向向內(nèi)約1英寸的大部分受限區(qū)域)和混合室本身的內(nèi)部圓柱表面的面部。改變混合室內(nèi)部圓柱表面不是實用性選擇，所述表面是固定的，必須保持光滑和呈圓柱形均勻以抵抗熔融材料的積累并允許與運動通過混合器室的顆?；坪突瑒拥淖约訜峤佑|。本公開內(nèi)容使用侵入主加工體積的軸延伸部的頂面中的變量來控制輸送到延伸部的旋轉(zhuǎn)軸能量轉(zhuǎn)化成與所述部分撞擊的顆粒內(nèi)的熱能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，改變主面部的寬度和離開軸的軸線平面的角度提供了輸送到與所述部分撞擊的顆粒的剪切可控變化，其繼而控制轉(zhuǎn)化成熱能的軸能量，所述熱能可用于軟化或熔化熱動力學(xué)混合室中的顆粒的聚合物部分。再次參照圖3和4，發(fā)現(xiàn)只要顆粒在混合室中，累積經(jīng)受的剪切導(dǎo)致熱動力學(xué)混合的自加熱現(xiàn)象，所述剪切由來自軸的延伸部的旋轉(zhuǎn)方向面部表面的形狀和尺寸以及混合室內(nèi)表面確定。軸旋轉(zhuǎn)期間混合室中的基本所有顆粒都在內(nèi)部空間的外面30％體積中，即延伸部旋轉(zhuǎn)的離心力保持顆粒和熔融材料離開混合室的中央體積。因此，必須設(shè)計有效熱動力學(xué)混合室，以便形成軸延伸部的遠端部分以實現(xiàn)直接高剪切(延伸部端部前面上)、間接高剪切(混合室內(nèi)表面上)和將材料離心保持在混合室外部體積中三種功能。軸延伸部30a和30c的頂面形成基本垂直矩形，所述矩形與通過軸23的軸線的平面成角度設(shè)置。已發(fā)現(xiàn)改變軸的簡單矩形或弓形葉片的寬度、角度或改變形狀出乎意料的改善和控制了輸送到熱動力學(xué)混合器的混合室中的顆粒的累積剪切，其繼而提供了對加工批次中熱敏或不耐熱組分的所賦予熱能和期望熱輸入的控制。對于具有數(shù)種主面部結(jié)構(gòu)的熱動力混合器的運轉(zhuǎn)的這些特定比較，假設(shè)通過軸的能量輸入和軸旋轉(zhuǎn)速度大致相同，并且軸延伸部的數(shù)目及其在混合室中沿著軸長度的間隔基本相同。因此，比較將顯示改變主面部形狀的影響。一般來說，相對于主面部的長度降低寬度提高轉(zhuǎn)化成熱能的軸能量，所述熱能可用于軟化或熔化熱動力學(xué)混合室中顆粒的聚合物部分。寬度必須大于最小接觸寬度以使得顆粒經(jīng)受沿寬度的滑動撞擊，顆粒被誘導(dǎo)“滑動”或賦予能量的摩擦接觸，在撞擊所述部分的時間段滾動和滑動。僅僅顆粒在表面的正常掠射撞擊在賦予用于軟化或熔化的熱動力學(xué)自加熱能量中相對無效。但是，在一些情況下，有時利用主面部加工容易熔化和不耐熱或熱敏聚合物，提供僅這樣的掠射撞擊(glancinginpact)以對施加于所述組分的熱提供更多控制。與本教導(dǎo)一致，通常利用與軸的軸線平面最小角度(例如，至少10度或至少15度)對齊的最小寬度(至少0.25英寸)的主面部加工難以或抵抗通過施加熱來軟化或熔化的聚合物，提供具有基本相同能量輸入的接觸時間，以便將所述能量分配成滑動和旋轉(zhuǎn)運動改善了顆粒聚合物內(nèi)容物的自加熱。目前在Draiswerke熱動力學(xué)混合器中發(fā)現(xiàn)的軸延伸部的設(shè)計具有圖8中示出的橫截面50，其具有圓形主面部51和寬度為約2英寸的整體上基本螺旋形狀。該設(shè)計的以指向主面部51的若干短箭頭示出的相對剪切52不顯著。因此，這種裝置在提高加工時間和軸功率以產(chǎn)生足夠熱動力學(xué)加熱以熔化基本上耐軟化或熔化的熔體共混聚合物方面相對昂貴。因此，對于加工具有這樣的抗性的不耐熱或熱敏聚合物相對不足。熱動力學(xué)混合領(lǐng)域沒有提出相對于軸的軸線平面改變主面部的寬度或角度對聚合物的熱動力學(xué)加工具有任何影響。本公開內(nèi)容在圖9至12中公開了這樣的一些實施方案。圖9至12分別示出了主面部橫截面53至56，其具有相同寬度且與其所表示的延伸部的軸軸向平面成15度、30度、45度和60度角度的主面部57至60。主面部57至60在所述軸軸向平面上的投射寬度分別以長度65至68表示并且與相對剪切61至64直接相關(guān)，其中在相同寬度的情況下提高主面部相對于軸的軸線平面的角度降低了平面上的投射寬度并且出乎意料地提高了相同軸功率輸入、旋轉(zhuǎn)軸速度和軸上延長部的間距和布置的情況下的相對剪切。利用本公開內(nèi)容，現(xiàn)在可以控制熱動力學(xué)混合器延伸部中通過輸送剪切的自加熱。在保持相對于軸的軸線平面的角度的同時降低主面部寬度保持了熱動力學(xué)加工批次中的總熱輸入，但是通過降低沿著軸的軸線平面的投射長度提高了任何單獨顆粒的剪切。因此，現(xiàn)在通過熱動力學(xué)自加熱混合和共混加工的聚合物的剪切強度可與通過混合器中軸延伸部賦予的相對剪切能量相匹配。如非常常見的，當(dāng)批次中的聚合物組分包含高剪切聚合物和低剪切聚合物二者時，需要進一步的設(shè)計精化。提供適于高剪切組分的主面部賦予的剪切能可向低剪切組分輸送太多熱能。在這種情況下，低剪切組分傾向于軟化并且沿主面部的寬度滾動，進一步提高了產(chǎn)生的熱，而高剪切組分傾向于更容易離開所述表面。這種情況可能傾向于造成不完全混合，其中高剪切組分熔化不足或低剪切組分過熱。依然還需要實現(xiàn)向熱動力學(xué)批次中的高和低剪切組分輸送優(yōu)化剪切的主面部設(shè)計。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提高主面部寬度實現(xiàn)了該優(yōu)化。在與軸的軸線平面為15至80度的角度下，寬度為至少0.75英寸的主面部為批次中的高和低剪切聚合物組分二者的行進提供了足夠的路徑，使得高剪切組分保持與足夠長的主面部滑動和滑行接觸以產(chǎn)生熱并且從低剪切組分吸收熱以軟化，從而與低剪切組分共混。主面部的替代設(shè)計示分別出在圖13至17中，其示出了主面部橫截面69、72、76、80、84和87。圖13示出了橫截面69，其包含前沿銳角表面(leadingacutesurface)70向后延伸至鈍角表面71，提供了第一低剪切表面接著高剪切表面。圖14示出了橫截面72，其包含前沿銳角表面73向后延伸至90度表面74，后者轉(zhuǎn)而向后延伸至尾部銳角表面75，提供了第一低剪切表面接著高剪切表面和低剪切表面。圖15示出了橫截面76，其包含前沿銳角表面77向后延伸至鈍角表面78，后者轉(zhuǎn)而向后延伸至尾部銳角表面79，提供了第一低剪切表面接著高剪切表面和低剪切表面。圖16示出了橫截面80，其包含前沿鈍角表面73向后延伸至銳角表面74，后者轉(zhuǎn)而向后延伸至尾部鈍角表面75，提供了第一高剪切表面接著低剪切表面和高剪切表面。圖17示出了橫截面84，其包含前沿且向上的弓形表面85向后延伸至尾部且向下的弓形表面86度表面74，后者繼續(xù)向后延伸至尾部銳角表面75，提供了第一低剪切表面接著更高剪切表面和更低剪切表面。圖18示出了橫截面87，其包含前沿銳角表面88和尾部銳角表面89，提供了第一低剪切表面接著更高或更低剪切表面(取決于批次組分的剪切)。根據(jù)上述這些實施方案的教導(dǎo)，在提供與混合室中顆粒的熱動力學(xué)接觸并且使其撞擊混合器內(nèi)部圓柱表面中，圖4的頂面22是重要的要素。圖19示出了本公開內(nèi)容的動力學(xué)混合器的另一個重要實施方案，其中半件5和7和門6在內(nèi)部分別襯有內(nèi)部襯片5a、7a和6a。襯片適合于在混合器的運轉(zhuǎn)過程中與半件5和7和門6的內(nèi)表面緊密相鄰地定位，從而提供加速顆粒所期望的許多組熱動力學(xué)摩擦接觸表面中的任意一種，所述期望表面選自襯片5a、7a和6a的任何合適的或優(yōu)化的材料。圖19示出了與其相鄰(安裝時)部分分開的襯片5a、7a和6a的分解圖。將半件5和7用螺栓連接在一起導(dǎo)致襯片5a和7a固定以襯在這些半件5和半件7的內(nèi)表面。襯片6a端部的孔允許將其與門6用螺栓連接。在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的熱動力學(xué)混合器中，混合室的內(nèi)表面限于具有包圍和封閉這樣的混合室的熱動力學(xué)運轉(zhuǎn)所需的足夠機械和熱強度的那些鋼合金。因此，已知的熱動力學(xué)混合器的加工能力僅限于不過度黏附于混合室的鋼合金的光滑內(nèi)表面并且同時有益地撞擊在這些表面上以為混合物中的顆粒提供摩擦加熱的那些混合物。另外，熱動力學(xué)混合器混合室內(nèi)表面上即使相對小的輕微的磨損也可能顯著改變對室內(nèi)顆粒產(chǎn)生熱動力學(xué)加熱的效率，其中軸延伸部和混合室的內(nèi)表面之間的距離被特別設(shè)計以優(yōu)化通過在混合室內(nèi)表面和軸延伸部之間移動的顆粒的相互作用的熱動力學(xué)加熱。因此，這樣的輕微磨損可需要更換這樣的熱動力學(xué)混合器中整個相對昂貴的半件5和半件7的組。本發(fā)明實施方案消除了這樣的昂貴花費。襯片5a、7a和6a在更換成本上比半件5和7和門6相對便宜得多。襯片的更換非常簡單快速。優(yōu)選的襯片組成包含不銹鋼(具有大于12重量百分比的鉻的合金)以及其他這樣的鋼合金、鈦合金(例如氮化的或含氮化物的肽)，以及耐磨損和熱的聚合物(例如，)。本公開內(nèi)容的另一個實施方案提供襯片5a、7a和6a的非光滑內(nèi)表面，例如形成關(guān)于襯片5a、7a和6a的內(nèi)部圓柱表面的平行或螺旋槽，表面紋理化(texturing)和/或電拋光。襯片5a、7a和6a的這樣的材料和紋理旨在獲得優(yōu)化或期望的特性平衡，所述特性平衡將降低熱動力學(xué)熔化顆粒的不希望的黏附和/或促進在軸延伸部和襯片5a、7a和6a的內(nèi)表面之間運行的混合室顆粒的熱動力學(xué)摩擦接觸。在通過選擇襯片5a、7a和6a的材料或紋理以獲得熱動力學(xué)混合目的的本公開內(nèi)容的另一些實施方案中，通過與襯片5a、7a和6a的內(nèi)表面剛剛公開的那些變化類似的材料組成和/或紋理來調(diào)整包含軸延伸部的前撞擊面和頂撞擊面的軸延伸部。本公開內(nèi)容的另一個特征是，軸延伸部的頂面，即向后延伸至少少量高度而高于軸延伸部的前面的高度以形成斜坡結(jié)構(gòu)且室內(nèi)顆粒撞擊在其上的那些面(圖3和4的面22)，是混合室內(nèi)表面中磨損的主要位置。該發(fā)現(xiàn)的后果對于熱動力學(xué)混合器中軸延伸部的設(shè)計很有意義。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的頂面具有與前面(frontface)迥然不同的功能。軸延伸部的前面沿著其向后指向的寬度拖拽顆粒，造成以基本上沿驅(qū)動軸的軸線方向驅(qū)動顆粒。這樣的軸線驅(qū)動顆粒然后傾向于遇到軸延伸部后面另一線的軸延伸部的另一個前面。由軸旋轉(zhuǎn)驅(qū)動的與軸延伸部頂面接觸的顆粒的運動迥然不同，與軸延伸部的前面相比，在這樣的運動中賦予了顆粒更大的摩擦熱動力學(xué)能量。圖20示出了軸延伸部30的可拆卸部分的側(cè)視圖(其所安裝的軸的軸線方向的視圖)，示出了前面21和頂面22。參考高度(referenceelevation)30b至30d是從基準(zhǔn)面30a測量。前面21或頂面22均未在平面圖中示出，而是以其在軸的軸線側(cè)視圖中的投射示出。頂面22包含從高度30c到30b升高的前邊緣，此后向后向上彎曲至具有更高高度30d的類似傾斜的后邊緣。半件7的僅一部分內(nèi)表面示出為與頂面22分離，部分P1至P4表示首先撞擊在頂面22上然后撞擊在半件7的內(nèi)表面的顆粒的路徑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)混合室任何內(nèi)部表面上的最大磨損區(qū)域是沿著由從高度30c到30b的線表示的前邊緣(即顆粒在部分P1的撞擊點)向后的區(qū)域。大部分動能明顯轉(zhuǎn)化成顆粒在所述區(qū)域的摩擦加熱，如通過所述硬化表面的顯著磨損證明的。與在高度30c處開始沿著近邊緣相比，頂面22在其沿著高度30b到30d的遠邊緣升高更迅速，導(dǎo)致沿著部分P2并且從高度30d向半件7的內(nèi)表面斜面發(fā)射的顆粒相對長的摩擦行進路線。在部分P3與半件7的內(nèi)表面摩擦、旋轉(zhuǎn)和拖拽接觸之后，廣泛加熱的顆粒從半件7的內(nèi)表面彈回以再次接觸另一個軸延伸部的頂面。部分P2的長度基本上控制用于本公開內(nèi)容混合室中顆粒批次的熱動力學(xué)混合和熔化所需的摩擦加熱時間。本公開內(nèi)容包括選擇軸延伸部，所述延伸部在熱動力學(xué)混合中為撞擊顆粒提供較長或較短長度和偏向角的頂面接觸路徑，從而將室內(nèi)顆粒的顯著或多數(shù)摩擦加熱接觸控制在期望批次溫度。圖21示出了圖20軸延伸部的特定實施方案的透視圖，其具有凹形前面21和頂面22，能夠產(chǎn)生分別用于部分P3′和P3″的可變長度的部分P2′(較長)和P2″(較短)。在某些實施方案中，頂面22包含從其前緣向其最后邊緣延伸的半徑為約4.5英寸的凸面。在某些實施方案中，為通過本公開內(nèi)容的混合器加工的顆粒提供相對長摩擦接觸路徑的軸延伸部對于提供縮短的加工時間是優(yōu)選的，即，盡快將批次加熱至期望溫度。加熱和加工時間的這種控制直接適用于兩步連續(xù)熱動力學(xué)混合的公開方法，使得提高旋轉(zhuǎn)軸速度將更快地賦予摩擦熱以用于更加難以或抵抗低速加熱的顆粒的熔化能量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)熱動力學(xué)加工的批次中材料的不均勻性(即組成或粒徑方面)導(dǎo)致與混合室內(nèi)部接觸的更大或更小的摩擦路徑。更加抵抗通過更高熔化溫度或硬度熔化的顆粒將從熱動力學(xué)混合器的內(nèi)表面的摩擦接觸中更快回彈，因此需要比較不難處理的顆粒更多的加工時間。將不耐熱或可熱損害的組分熱動力學(xué)混合至最終期望的加工一致性通常有助于盡快取得目標(biāo)批次溫度。本公開內(nèi)容的某些實施方案通過單或多加工軸速度提供了短、中等、長或混合長度的沿著軸延伸部頂面的顆粒摩擦接觸路徑，以實現(xiàn)某些不耐熱組分的更有效混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的是Draiswerke混合器中軸延伸部最頂表面僅僅是一般彎曲軸(sinousshaft)延伸部的弓形減縮和平滑端。因此，這樣的混合器為熱動力學(xué)混合室顆粒提供顯著頂面剪切摩擦加熱的能力基本上最小化。為了為混合室中的顆粒實現(xiàn)額外頂面樣摩擦路徑以及實現(xiàn)本公開內(nèi)容的其他目的，圖22公開了開式(OPEN)30軸的延伸部的前視圖，所述軸延伸部具有中央開口(centralOPENING)，使得在加工中顆?？梢詮钠渫ㄟ^并且撞擊在同樣向后成角度的表面對A1/A2、B1/B2和C1/C2上。應(yīng)理解，表面A1/A2一起作為頂面作用于顆粒，表面B1/B2和C1/C2作為前面作用于顆粒。圖22更一般公開了軸延伸部可以以圓環(huán)(donut)或圓環(huán)面(toroid)形形成，或者具有中央開口的菱形形狀，以實現(xiàn)某些不耐熱組分的更有效混合。根據(jù)本公開內(nèi)容，可以在不需要過多實驗的情況下制備和實施本文公開和要求保護的所有組合物和/或方法。盡管已經(jīng)依據(jù)優(yōu)選實施方案描述了本公開內(nèi)容的組合物和方法，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，可以對本文中所述組合物和/或方法以及方法的步驟或步驟的順序進行改變而不脫離本公開內(nèi)容的概念、精神和范圍。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的所有這些類似替代和修改被認為在由所附權(quán)利要求限定的本公開內(nèi)容的精神、范圍和概念內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 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