專(zhuān)利名稱(chēng)：用于生產(chǎn)微粒的裝置與方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于微粒的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的裝置和/或方法，該微粒包括一種物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明所生產(chǎn)的微粒可被用于大量的應(yīng)用，例如，藥物組合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所述方法屬于通用方法，該方法包括以下步驟通過(guò)在微粒形成裝置中使包含處于溶解或懸浮或分散形式的物質(zhì)的加壓流體溶液減壓或膨脹而從該溶液中去除溶齊U。該流體溶液可以是在微粒形成步驟之前與一種或多種其他流體混合的，或者是在微粒形成過(guò)程中與一種或多種其他流體混合的。所獲得的微?？梢允莂)多孔和/或無(wú)孔的；和/或b)硬的或彈性的(包括軟的)，以及c)可以包括或不包括其他物質(zhì)。微粒形成通常包括物質(zhì)的沉淀，該物質(zhì)將會(huì)整合進(jìn)入微粒中。該通用方法有兩種主要變化方式a)動(dòng)態(tài)變化方式，以及b)靜態(tài)變化方式。在靜態(tài)變化方式中，沒(méi)有流體的連續(xù)導(dǎo)入和去除。流體的成分混合進(jìn)入微粒形成容器，隨時(shí)間改變，更多的流體被注入其中。流體的成分在這樣的位置混合，該位置所形成的微粒影響微粒的特性，因此，靜態(tài)變化方式不適合于連續(xù)批量粉末的生產(chǎn)。動(dòng)態(tài)變化方式允許在穩(wěn)定的狀態(tài)下工作，流體混合物的成分不會(huì)在微粒形成容器內(nèi)改變。如果在本文內(nèi)容中沒(méi)有另外指出的話(huà)，在流體或液體中處于溶解、分散或懸浮形式的物質(zhì)被稱(chēng)為溶質(zhì)或溶解的物質(zhì)。針對(duì)動(dòng)態(tài)變化方式的方法與裝置已經(jīng)在之前的專(zhuān)利中進(jìn)行描述(W0 2005061090,CENS傳遞公司；W0 2009072953，X噴霧微粒公司；以及WO 2009072950，X噴霧微粒公司；以及在這些出版文件中提及的出版物)。Leipertz組已經(jīng)開(kāi)展了一些實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)將靜態(tài)變化方式用于研究微粒形成,通過(guò)將小的整體的包含物質(zhì)的溶液注入大的過(guò)量的抗溶劑流體中，再注入微粒形成容器內(nèi)，以便不會(huì)過(guò)度改變流體成分((Dowy等，“Laser Analyses of mixture formationand the influence of solute on particle precipitation in the SAS process” JSupercrit Fluids 50 (2009) 3265-275 ;Dowy 等，“CO2 partial density distributionduring high-pressure mixing with ethanol in the supercritical antisolventprocess” J Supercrit Fluids 50 (2009) 195-202 ;以及 Braeuer 等，“Supercriticalantisolvent particle precipitation:1n situ optical investigations” Chem. Eng.Technol. 33 (I) (2010) 35-38)。當(dāng)生產(chǎn)微粒時(shí)，關(guān)鍵目標(biāo)是經(jīng)?？煽氐睾驮偕匾愿叩漠a(chǎn)率生產(chǎn)批量的大規(guī)模微粒，同時(shí)滿(mǎn)足預(yù)定的特征，這取決于微粒的藥物用途和微粒的成分。通常特征包括物理特征，例如尺寸特征，諸如平均微粒直徑、微粒尺寸分布、形態(tài)學(xué)特征等。對(duì)于藥物成分/劑型以及生物學(xué)應(yīng)用的其他成分，感興趣的是生物學(xué)特征，例如物質(zhì)從微?；虺煞种嗅尫诺奶卣鳎⒘?、成分、治療活性成分在體內(nèi)吸收的特征等。在本領(lǐng)域遇到的問(wèn)題是很大程度涉及所用的微粒形成裝置。這些裝置通常具有分配器，也稱(chēng)為噴嘴，加壓溶液是從這些分配器穿過(guò)噴嘴出口膨脹進(jìn)入微粒形成室，該噴嘴出口包括一個(gè)或多個(gè)孔。通過(guò)增加流速以便增加產(chǎn)量，微粒特征也會(huì)改變。改變分配器的尺寸，例如使它更大，也會(huì)導(dǎo)致這些特征的改變。也存在隨時(shí)間而改變微粒特征的風(fēng)險(xiǎn)，由于不穩(wěn)定(不可控的)流經(jīng)該分配器的出口，例如，由于堵塞，當(dāng)減壓或擴(kuò)散的流體溶液流經(jīng)噴嘴進(jìn)入微粒形成室時(shí)。流體溶液通過(guò)噴嘴的膨脹將會(huì)降低分配器的溫度，這也會(huì)產(chǎn)生流動(dòng)問(wèn)題，其嚴(yán)重性將取決于在膨脹過(guò)程中的壓降。對(duì)于利用顯著壓降的變化方式，例如RESS方法，更多需要或更少需要在分配器內(nèi)包括溫度控制元件。用于增加高質(zhì)量微粒的生產(chǎn)能力的一個(gè)重要的步驟是申請(qǐng)人的分配器設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)帶有環(huán)形噴嘴出口，用于流動(dòng)和微粒形成(W0 2005061090, CENS傳遞公司)。用于增加生產(chǎn)能力的另一個(gè)不同的建議是設(shè)計(jì)帶有幾個(gè)微粒形成或收集室的裝置，利用這些室一個(gè)接一個(gè)地進(jìn)行重復(fù)順序模式(W0 1996000610，布拉德福德大學(xué))。用于達(dá)到足夠生產(chǎn)能力的具有較高潛力的變化方式是裝備帶有平行工作的分配器的裝置(W0 2009072953，X噴霧微粒公司；以及WO 2009072950，X噴霧微粒公司)。這些分配器是通過(guò)分離的流線(xiàn)或者通過(guò)分支導(dǎo)容器從共同的主流線(xiàn)導(dǎo)出而分布在一個(gè)或多個(gè)微粒形成或收集室之間。然而，這個(gè)設(shè)計(jì)可能需要用于個(gè)別分配器的分離的泵，以致使它簡(jiǎn)單以保持相同流速通過(guò)每個(gè)分配器，并有機(jī)會(huì)控制來(lái)自不同分配器的相同微粒特征。分離的泵會(huì)是昂貴的，最后可能沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力。用于個(gè)別分支導(dǎo)容器的共同泵功能件可能需要復(fù)雜的流量控制裝置，以確?？山邮艿慕换?dǎo)容器和交互分配器適應(yīng)在所產(chǎn)生的微粒的流量和/或尺寸和/或形態(tài)特征的變化。為由分支來(lái)等量分離流量，當(dāng)在壓降上有不可控的變化的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，例如，當(dāng)單個(gè)分配器發(fā)生堵塞時(shí)，會(huì)是特別有挑戰(zhàn)的。沒(méi)有任何對(duì)上述的改變聲稱(chēng)可簡(jiǎn)化分配器的溫度控制。


圖1是本發(fā)明所述裝置的主要流線(xiàn)的示意圖。圖2顯示了主要適用于微粒生產(chǎn)的溶劑-抗溶劑(SAS)方法的變化方式。圖3顯示了主要適用于SAS方法的進(jìn)一步變化方式。圖4顯示了適用于SAS方法的更進(jìn)一步變化方式。圖5顯示了主要適用于微粒生產(chǎn)的包括加壓飽和流體溶液的快速膨脹法(RESS法)等方法的變化方式，特別涉及超臨界溶液的膨脹的變化方式。圖6顯示了主要適用于微粒生產(chǎn)的包括噴霧干燥結(jié)合加壓流體溶液的膨脹的方法的變化方式。圖7顯示了主要適用于由SAS方法在相同設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生和包被微粒的變化方式。在不同附圖中的相同功能件是采用相同的附圖標(biāo)記和表示為相同的符號(hào)。發(fā)明目的
首要的發(fā)明目的是當(dāng)批量生產(chǎn)具有在本說(shuō)明書(shū)的其他地方討論的預(yù)定特征的微粒時(shí)，提供在有關(guān)增加生產(chǎn)能力方面能改善的方法與裝置。其他發(fā)明目的包括以下
關(guān)于在上述類(lèi)型的包括一個(gè)或多個(gè)分配器的裝置內(nèi)避免在分配器的流量和/或溫度上不期望的變化方式的改善。不期望的變化方式可以是在WO 2009072953 (X噴霧微粒公司)和WO 2009072950 (X噴霧微粒公司)中討論的功能平行的分配器和/或在操作過(guò)程(時(shí)間變化方式)中個(gè)別分配器。關(guān)于降低裝置的制造成本并提供增加的生產(chǎn)能力的方面的改善。關(guān)于獲得高產(chǎn)量的且符合在本說(shuō)明書(shū)的其他地方討論的預(yù)定特征的微粒的方面的改善。本發(fā)明
本發(fā)明人已經(jīng)克服上述的問(wèn)題，并已經(jīng)實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，通過(guò)采用能提供脈沖流的分配器，以便避免和/或壓制在平行分配器和/或時(shí)間依賴(lài)型的個(gè)別分配器中不期望的流量變化的效應(yīng)。在本發(fā)明的內(nèi)容中的表述“能提供脈沖流動(dòng)的分配器”是與“注射器”和“能提供流量調(diào)節(jié)的通過(guò)以某種重復(fù)方式控制流通容器道的開(kāi)放程度來(lái)產(chǎn)生脈沖流而啟動(dòng)的流量調(diào)節(jié)器”同義的。該表述包含例如，通過(guò)閥啟動(dòng)的脈沖流裝置，類(lèi)似閥啟動(dòng)的能提供脈沖流的裝置。第一個(gè)方面裝置
本發(fā)明所述的裝置是一種讓溶解在流體溶劑中的物質(zhì)從流體溶液中動(dòng)態(tài)沉淀的方式產(chǎn)生所述物質(zhì)的微粒的裝置。本發(fā)明所述裝置的特征將基于圖1至圖7來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。圖1
本發(fā)明所述裝置的主要特征是在圖1中圖解地示出，如圖1所示，所述裝置的特征包 括
Al)第一主流線(xiàn)FLl (1)，用于第一流體Fl (例如，包含物質(zhì)的流體溶液，該物質(zhì)可被摻入將形成的微粒中)的第一加壓流FFl ；
A2)可選的第二主流線(xiàn)FL2 (2)，用于第二流體F2 (例如，沉淀或者干燥的流體)的第二加壓流FF2
BI)微粒形成裝置(3)，包括一個(gè)或多個(gè)流通的微粒形成室(4a，b，c..)。在圖1中僅示出一個(gè)室(4a)。第一主流線(xiàn)FLl包括上游部分uFLl (23)和下游部分dFLl (38)，而第二主流線(xiàn)FL2包括對(duì)應(yīng)的上游部分uFL2 (33)和下游部分dFL2 (39)。第一主流線(xiàn)FLl (I)包括在它的下游部分dFLl (38)有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分離的dFLl 支線(xiàn)(dFLla、dFLlb 等)(la, b, c..),其中，
a)每個(gè)dFLl支線(xiàn)
包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的加壓流通的用于Fl的分配器(分別是5a，b, c..和6a，b, c..)，
以及
在功能上等同于其他dFLl支線(xiàn)；以及
b)每個(gè)所述的一個(gè)或兩個(gè)分配器
具有用于流體的入口(分別是7a，b，c..和8a，b，c..)以及出口(分別是9a，b，c..和10a, b, c..),以及
在功能上等同于在其他dFLl支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)的分配器。第二主流線(xiàn)FL2 (2)包括在它的下游部分dFL2 (39)有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分離的dFL2 支線(xiàn)(dFL2a、dFL2b 等)(2a, b, c. )，其中， a)每個(gè)dFL2支線(xiàn)
包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的加壓流通的用于F2的分配器(分別是11a，b，c..和12a, b, c..),以及
在功能上等同于其他dFL2支線(xiàn)；以及
b)每個(gè)所述的一個(gè)或兩個(gè)分配器(lla,b, c. . , 12a, b, c..)
具有用于流體的入口(分別是13a，b，c..和14a，b，c..)以及出口(分別是15a，b，c..和 16a, b, c..),以及
在功能上等同于在其他dFL2支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)的分配器。在圖1中，下游的FLl分配器(5a，b，c..)是與下游的FL2分配器(11a，b，c..)整合為共同的下游的FL1/FL2分配器(5/lla，b，c...)，該分配器具有共同的出口(9/15a,b, c..)以及入口裝置，該入口裝置包括用于這兩個(gè)主流線(xiàn)的分離的入口(7a+13a ；7b +13b ；7c+13c 等)。主要特征的一個(gè)重要部分是在第一主流線(xiàn)FLl (I)和/或第二主流線(xiàn)FL2 (2)內(nèi)的一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(5、6和11、12)的至少一個(gè)分配器是能被重復(fù)激活的，能將本來(lái)非脈沖流進(jìn)入分配器而轉(zhuǎn)變?yōu)槊}沖流再經(jīng)出口排出分配器(等于流通的注射器)，例如，通過(guò)形成脈沖噴霧或脈沖噴射。在圖1中，在第一主流線(xiàn)和第二主流線(xiàn)內(nèi)的上游分配器(6a, b, c. . , 12a, b, c..)都是注射器。在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，流通的注射器將被簡(jiǎn)稱(chēng)為注射器。也可以有第三、第三等多個(gè)主流線(xiàn)(FL3、FL4等)。這些附加的主流線(xiàn)的每個(gè)主流線(xiàn)包括功能上等同的、終止于微粒形成室的支線(xiàn)，并具有總體描述用于FLl和FL2的分配器。這些附加的主流線(xiàn)可以被用于引入改變所形成的微粒的試劑和/或?qū)⒈粨饺胛⒘５奈镔|(zhì)。與微粒形成裝置/室的連接可以是在FLl或FL2的相同的位置，或者在某個(gè)位置，該位置是在FLl和/或FL2連接的位置的上游。參見(jiàn)圖7所示的例子。分配器
在主流線(xiàn)(FLl或FL2 (1、2))每個(gè)支線(xiàn)(1&，13，(3.. ;2a，b，c..)的出口端包括一個(gè)分配器，該分配器被稱(chēng)為下游分配器(5a，b，c..,lla,b, c..)，即使該支線(xiàn)缺乏上游分配器。上游分配器(6a, b, c. . , 12a, b, c..)的出口(10a, b, c. . , 16a, b, c..)是以下游流體連通于下游分配器(5a, b, c. . , lla, b, c..)的入口(7a, b, c. . , 13a, b, c..)(等于串聯(lián)分配器)。下游分配器(5a, b, c. . , lla, b, c..)的出口(9a, b, c. . , 15a, b, c ..)是直接下游流體連通于微粒形成裝置(3)的微粒形成/收集室(4a)。在所述兩個(gè)主流線(xiàn)的一個(gè)主流線(xiàn)內(nèi)的每個(gè)下游分配器可以與在其他主流線(xiàn)內(nèi)的下游分配器整合為共同的FL1/FL2分配器(5/1 la，b，c...)，該分配器帶有共同的出口(9/15a，b, c..)(參見(jiàn)上述內(nèi)容)。在相同主流線(xiàn)的不同支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)位置的分配器是功能上等同的，也就是，所述dFLl下游分配器是功能上等同的，所述uFLl上游分配器是功能上等同的，所述dFL2下游分配器是功能上等同的，等等。采用注射器形式的流通的分配器可以是呈現(xiàn)在第一主流線(xiàn)FLl (I)、第二主流線(xiàn)FL2 (2)或者同時(shí)呈現(xiàn)。它可以是至少上游分配器或至少下游分配器。優(yōu)選的注射器是用于柴油發(fā)動(dòng)機(jī)的相同類(lèi)型的注射器。從注射器分配的流體可以是連續(xù)的或者不連續(xù)的，包括流體在重復(fù)的增加流速的時(shí)間段和改變的減少流速的時(shí)間段排出注射器。減少的流速包括流動(dòng)可以被停止，也就是
零流速。注射器的激活是通過(guò)脈沖控制功能件(17a+17b)來(lái)調(diào)控的，使得用于相應(yīng)的注射器的脈沖流適合在不同支線(xiàn)或不同主流線(xiàn)內(nèi)及時(shí)、合適地發(fā)生。這樣，相應(yīng)注射器的脈沖流，也就是在相同主流線(xiàn)的支線(xiàn)內(nèi)的相同位置的注射器，可與一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多的注射器平行地同步激活，和/或與一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)注射器相對(duì)于彼此或相對(duì)于在相同主流線(xiàn)的不同位置的注射器的脈沖流延遲激活。平行激活和/或延遲激活也可以是相對(duì)于在不哦他那個(gè)主流線(xiàn)內(nèi)的注射器的脈沖流，例如，a)不同主流線(xiàn)的下游注射器，b)不同主流線(xiàn)的上游注射器，和/或c)一條主流線(xiàn)的下游注射器和另一個(gè)主流線(xiàn)的上游注射器。通常由一個(gè)電子脈沖控制功能件，它可以是共用于兩條主流線(xiàn)，或者如圖1所示，分別用于每條主流線(xiàn)(17a用于FL2，而17b用于FL1)。這個(gè)控制功能件是主控制功能件(控制器)的一部分，它可以如圖2和圖3所描繪，包括用于所述裝置的其他控制功能件，例如，a)用于除了注射器以外的分配器、微粒形成室(69)、分離功能件(70)、在流線(xiàn)的上游部分的多種部分(57a, b，61a，b，63a，b)的溫度控制功能件；b)溫度傳感器(58a，b) ；c)流量計(jì)(59a，b)等。取決于脈沖的振幅和頻率，將注射器與脈沖阻尼功能件聯(lián)接是有優(yōu)勢(shì)的，以便確保在微粒形成過(guò)程中在流體中有足夠低的變化。在包括注射器的支線(xiàn)內(nèi)的脈沖阻尼可以這樣獲得通過(guò)包括在注射器內(nèi)的支線(xiàn)的放大器(40a，b，c..,41a,b, c..)或者在注射器的下游某個(gè)位置(例如，在上游注射器與下游分配器之間)。在主流線(xiàn)內(nèi)的分配器不是注射器，它們可選自其他類(lèi)型的流通的分配器，例如擴(kuò)散分配器，噴霧分配器等。這些其他的流通的分配器提供了非脈沖的流體，它們也被稱(chēng)為非致動(dòng)的分配器或非致動(dòng)的噴嘴。在本發(fā)明所述的裝置的操作過(guò)程中，這些分配器通常提供非脈沖流，例如，基本恒定的流。術(shù)語(yǔ)“非致動(dòng)分配器”包括無(wú)需致動(dòng)也可使用的注射器，也就是，當(dāng)它們被用于分配無(wú)需脈沖的流體流時(shí)。在本說(shuō)明書(shū)中，擴(kuò)散分配器也被稱(chēng)為擴(kuò)散器。擴(kuò)散分配器也被稱(chēng)為擴(kuò)散器，它們主要用作下游分配器，提供流體通過(guò)穿孔的或多孔的出口進(jìn)入微粒形成室，例如以盤(pán)的形式。擴(kuò)散分配器也可以被用作上游分配器，具有穿孔的或多孔的出口，通常覆蓋在上游分配器的出口處的所述流線(xiàn)的橫截面或者橫截面的一部分。噴霧分配器可以被用作a)下游分配器，提供部分的降壓流體到微粒形成室；或者b)上游分配器，提供部分的降壓流體到支線(xiàn)的下游區(qū)。通常可采用噴霧分配器，描述在本說(shuō)明書(shū)中引用的出版文獻(xiàn)中(例如，WO 2005061090 CENS傳遞公司；W0 2009072953 X噴霧微粒公司；以及WO 2009072950 X噴霧微粒公司，以及在這些出版文獻(xiàn)中引用的出版物)。關(guān)于主流線(xiàn)FLl和FL2的分配器的內(nèi)容也可應(yīng)用到除了 FLl和FL2以外的主流線(xiàn)，也就是FL3、FL4等。下游分配器可以是或不是共同的下游分配器的一部分，其中具有用于兩個(gè)或多個(gè)主流線(xiàn)的下游分配器的共同出口(重合的出口)。支線(xiàn)和其他流線(xiàn)
功能上等同的支線(xiàn)是被定義為包含基本相同的功能性，以相同的相對(duì)次序安置。支線(xiàn)不需要是幾何上平行的。對(duì)于變化方式，主流線(xiàn)(dFLl和dFL2)的下游部分包括兩個(gè)或多個(gè)支線(xiàn)(dFLla，b等或者dFL2a, b等)(la, b, c..和2a, b, c..),也有節(jié)段(18a和18b),其中主流線(xiàn)被分開(kāi)或分支成支線(xiàn)(la, b, c..和2a, b, c..),在一個(gè)或多個(gè)位置的(分支節(jié)段(18a和18b))。在下游方向，分支可在第一位置被分成兩個(gè)或多個(gè)分支導(dǎo)容器(首要分支導(dǎo)容器)，一個(gè)或多個(gè)首要分支導(dǎo)容器可在一個(gè)或多個(gè)位置被進(jìn)一步分成分支導(dǎo)容器(次級(jí)分支導(dǎo)容器)，如此最后終止于形成一定數(shù)量的未分支的分支導(dǎo)容器。這些未分支的分支導(dǎo)容器的每個(gè)容器包含上述的一個(gè)或多個(gè)串聯(lián)的分配器，每個(gè)容器是上面所定義的類(lèi)型的支線(xiàn)。在每個(gè)支線(xiàn)內(nèi)采用一個(gè)注射器作為一個(gè)或連個(gè)分配器之一，將會(huì)便利上面所討論的對(duì)于這類(lèi)分支系統(tǒng)的流體控制，并支持確保微粒生產(chǎn)的尺寸和/或形態(tài)特征的簡(jiǎn)化控制(相對(duì)于WO2009072953 X噴霧微粒公司；以及WO 2009072950 X噴霧微粒公司而言)。如上定義的支線(xiàn)可包括分支。這樣，一個(gè)支線(xiàn)可包括以下支線(xiàn)用于將流體導(dǎo)入支線(xiàn)的分支，用于抵消注射器的上游的增加的壓力的分支(例如，作為回流線(xiàn)的一部分)等。參見(jiàn)下面內(nèi)容。在變化方式中，一條主流線(xiàn)僅包括一條支線(xiàn)，這條支線(xiàn)是該主流線(xiàn)(例如，第一主流線(xiàn)(FLl)或第二主流線(xiàn)(FL2))的上游部分的單獨(dú)延長(zhǎng)。參見(jiàn)圖3(FL1或FL2)、圖4(FL2)和圖 5 (FLl)0附加于上述的一個(gè)或兩個(gè)分配器的支線(xiàn)也包括其他功能件，例如一個(gè)或多個(gè)附加分配器，只要相同主流線(xiàn)的支線(xiàn)保持功能上等同。換言之，如果溢出的功能是在主流線(xiàn)的一個(gè)支線(xiàn)上呈現(xiàn)時(shí)，同樣的功能也通常會(huì)在相同的主流線(xiàn)的其他支線(xiàn)的每一條支線(xiàn)上呈現(xiàn)。正如在圖2至圖7 (特別是圖2、圖5和圖7)中所示，流經(jīng)每條主流線(xiàn)的流體通常是由泵功能件(60a，b，c)來(lái)驅(qū)動(dòng)，該泵功能件是與每條主流線(xiàn)的上游部分相聯(lián)接的。這個(gè)泵功能件通常提供在不同主流線(xiàn)(例如，F(xiàn)Ll (I)和FL2 (2))內(nèi)的流體的分離的控制。該泵功能件可以具有，例如，用于第一主流線(xiàn)FLl (I)的一個(gè)泵(60b，c)以及用于第二主流線(xiàn)FL2 (2)的另一個(gè)泵(60a)。利用連接到泵功能件的注射器來(lái)引導(dǎo)在注射器的下游的脈沖流，可在注射器的主流線(xiàn)上游產(chǎn)生連續(xù)的按步驟增加的壓力。因此，注射器優(yōu)選地是連接溢出的功能件(用于FLl的功能件19，以及用于FL2的功能件20)以抵消在壓力上的增加。這類(lèi)典型的溢出的功能件包括溢出的流線(xiàn)(用于FLl的流線(xiàn)19a和用于FL2的流線(xiàn)20a)，優(yōu)選地采用回流線(xiàn)的形式，將溢出的流體從主流線(xiàn)(1、2)分別回流到儲(chǔ)存容器(26和55)，用于集中流體。這類(lèi)溢出的功能件是放置在注射器的上游，帶有它的溢出流線(xiàn)的開(kāi)始點(diǎn)(入口端)，優(yōu)選地放置在注射器的上游的某個(gè)位置，也就是，在包括該注射器的支線(xiàn)內(nèi)，或者在分支區(qū)段(18a，b)內(nèi)，或者在包括這個(gè)支線(xiàn)的主流線(xiàn)的上游部分(23、33)內(nèi)。該開(kāi)始點(diǎn)可以有一些變化，也是在注射器內(nèi)。在變化中，支線(xiàn)具有兩個(gè)串聯(lián)的分配器，注射器是下游分配器，溢出流線(xiàn)(例如回流線(xiàn))的開(kāi)始點(diǎn)可以是在注射器與上游分配器之間。溢出流線(xiàn)(例如回流線(xiàn))通常包括回壓調(diào)控器(用于FLl的調(diào)控器43，以及用于FL2的調(diào)控器44)和/或壓力釋放閥功能件(43’，圖5)(參見(jiàn)圖2至圖7，包括用于其他流線(xiàn)的類(lèi)似的溢出系統(tǒng)，也就是，在圖5中的包括80a、81和81’的溢出功能件80，以及在圖7中的溢出功能件79)。在兩個(gè)串聯(lián)的分配器之間,通常由一個(gè)止回閥(用于dFLl支線(xiàn)的45a, b, c..,以及用于dFL2支線(xiàn)的46a, b, c..)。
上面關(guān)于主流線(xiàn)FLl和FL2的在支線(xiàn)內(nèi)用于功能件的內(nèi)容也可應(yīng)用于其他主流線(xiàn)(FL3、FL4 等)。微粒形成裝置
所述微粒形成裝置(3)包括
a)一個(gè)或多個(gè)流通的微粒形成室(4a，b, c..)，每個(gè)室具有入口裝置(21a，b，c..)和出口裝置(22a，b, c..)(在圖2和圖6中顯示幾個(gè)室)；以及
b)主流線(xiàn)FLl(I)和FL2 (2)(如果存在)的下游分配器(5a，b，c. ，11a，b，c. 和5/1 la, b, c..)。下游分配器是微粒形成室的入口裝置的一部分，提供在主流線(xiàn)FLl或FL2與微粒形成室之間的下游流體連通。如果存在下游FL2分配器(11a，b，c..)，該分配器可以是采用以下兩種方式之一流體連接到微粒形成室(4a, b, c..)
i)通過(guò)下游FLl分配器(5a,b, c..),也就是,下游FL2分配器(lla, b, c..)的至少出口(15a, b, c..)是下游FLl分配器(5a, b, c. )的出口(9a, b, c..)的一部分(等于重合)(共同的？11^^2分配器(5/11&，13，(3..))(圖 1)，或者
ii)直接進(jìn)入微粒形成室(4)(圖2至圖6) 。微粒形成室的入口裝置(21a)包括用于混合裝置的兩種選擇方案，允許源自第一主流線(xiàn)FLl (I)和源自第二主流線(xiàn)FL2 (2)的流體混合。在選擇方案(i)中，該混合是在分配器內(nèi)開(kāi)始的，而在選擇方案(ii)中，該混合是在微粒形成室內(nèi)開(kāi)始的。如圖1所示，在選擇方案(i)中，上述裝置，dFLl支線(xiàn)(la，b，c..)的下游分配器(5a, b, c..)和dFL2支線(xiàn)(2a, b, c..)的下游分配器(lla, b, c..)是互相整合為一個(gè)共同的FL1/FL2分配器(5/1 la，b, c..),該分配器具有共同的噴嘴出口 (9/15a, b, c. )，用于流入微粒形成室(4a, b, c..)。因此，dFLl支線(xiàn)(la, b, c..)的流體與dFL2支線(xiàn)(2a, b, c..)的流體在該共同的分配器內(nèi)互相合并。在合并處兩股流體之間的角度優(yōu)選是0-180°，例如45-135°。這些范圍通常也可應(yīng)用到在運(yùn)送這些流體的dFLl支線(xiàn)與dFL2支線(xiàn)之間的合并的角度。對(duì)于應(yīng)用，更優(yōu)選的分配器變化是具有環(huán)形的噴嘴出口，提供F1/F2混合物的流出(W0 2005061090, CENS傳遞公司；WO 2009072953，X噴霧微粒公司；以及WO2009072950，X噴霧微粒公司)。一種特殊的變化包括在dFLl支線(xiàn)與dFL2支線(xiàn)內(nèi)的分配器是在0°角度互相合并以形成合并的噴嘴出口，優(yōu)選用于在合并位置互相共軸的兩條支線(xiàn)(W0 1996000610，布拉德福德大學(xué))。如圖2至圖7所示，在選擇方案(ii)中，上述裝置，下游FLl分配器(5a，b，c..)的出口(9a，b, c..)是與下游FL2分配器(11a，b，c. )的出口( 15a，b, c..)在它們與微粒形成室(4a，b, c)流體連通之處相分離的(圖2至圖7)。這兩個(gè)分配器通常是被配置為提供在從這兩個(gè)分配器在它們的入口流入微粒形成室的出口流體的角度為0-180°，例如45-135°或0-15?；?0-100?；?65-180°。對(duì)于圓柱型微粒形成室，來(lái)自dFL2支線(xiàn)(2a，b，c..)的流體可通過(guò)圓柱壁進(jìn)入該室，而來(lái)自dFLl支線(xiàn)(la, b, c..)的流體可穿過(guò)圓柱的底部或頂部進(jìn)入，反之亦然，來(lái)自dFLl支線(xiàn)(la, b, c..)的流體可通過(guò)圓柱壁進(jìn)入該室,而來(lái)自dFL2支線(xiàn)(2a，b，c..)的流體可穿過(guò)圓柱的底部或頂部進(jìn)入。通過(guò)圓柱壁進(jìn)入微粒形成室的流體可以是切線(xiàn)或者徑向向內(nèi)，或者以在切線(xiàn)與徑向向內(nèi)之間的任何方向，可能也包括一個(gè)徑向部件(等于縱向部件)。流經(jīng)圓柱室的頂部或底部的入口的流體可僅包括軸向部件或同時(shí)包括軸向部件和徑向部件。在圖4中給出90°的合并角度，在圖2、圖3和圖5中是0°角度，這里的合并角度是在兩股流體在它們進(jìn)入微粒形成室時(shí)的方向之間的角度。下游dFLl分配器(5a，b，c..)連接到入口裝置或微粒形成室(21a，b，c. . /4a, b, c. )的數(shù)量以及下游dFL2分配器(11a，b，c. )連接到入口裝置或微粒形成室(21a，b, c. . /4a, b, c..)的數(shù)量可互相不同或者相同(假設(shè)主流線(xiàn)(FL2)是存在的)。這些數(shù)量通常是1-12，也可應(yīng)用于合并的FL1/FL2分配器(5/lla，b，c..)的情形。參見(jiàn)圖1至圖7。上面關(guān)于主流線(xiàn)FLl和FL2在入口裝置(21a)的內(nèi)容也可應(yīng)用于附加的主流線(xiàn)，如果存在附加的主流線(xiàn)時(shí)。所述裝置可包括一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)微粒收集容器(37a，b，c..)，每個(gè)容器是設(shè)置在微粒形成室(4a，b，c..)的下游，或者是與微粒形成室(4a，b，c..)完全或部分重合。對(duì)于包含幾個(gè)微粒形成室的變化，微粒收集容器可以是共用于兩個(gè)或更多的這些室。在變化中，微粒形成室與微粒收集容器是物理上相分離的，正如圖4和圖7所示。微粒形成室或微粒收集容器(4a，b, c. . /37)的出口裝置(22a，b, c..)通常包括微粒接收器功能件(47a, b, c..),用于從流體相分離所形成的微粒,也包括帶有流出線(xiàn)(49a)的出口(48a)，用于運(yùn)送流體離開(kāi)微粒形成室或微粒收集容器(4a，b, c. . /37)，再流到下游。流出線(xiàn)(49a，b，c..)通常是主流出線(xiàn)(49)的一部分，合并了來(lái)自幾個(gè)微粒形成室(如果存在)的排出流體。這個(gè)主流出線(xiàn)(49)通常具有回壓調(diào)控器(50a，b，c..)，用于調(diào)控在微粒形成室或微粒收集容器(4a, b, c. . /37)內(nèi)的壓力。也參見(jiàn)圖2至圖7。微粒形成室或微粒收集容器(4a，b，c../37)通常也包括功能件(54a，b，c..)，可穿過(guò)該功能件來(lái)收獲微粒。 也參見(jiàn)圖2。正如圖3和圖5所示，微粒形成室(4a)的溫度可以由合適的加熱/冷卻裝置(69)來(lái)控制，例如，基于熱交換來(lái)控制。主流出線(xiàn)(49)可以在它的下游部分具有流體分離功能件(51)，例如旋流器，能將流體形成分離相互相分離，如果這樣的流體是存在于進(jìn)入這個(gè)功能件的流體中，期望是將它們互相分離。該分離功能件(51)通常作為一個(gè)相分離器，優(yōu)選是一個(gè)旋流器。該分離功能件將排出流體分餾成兩相，分別富集在例如流體Fl和流體F2，如果第二主流線(xiàn)FL2 (2)是存在時(shí)，則采用流體F2。分離功能件(51)的下游，主流出線(xiàn)(49)將繼續(xù)作為至少兩條支線(xiàn)(52、53)，例如，一條支線(xiàn)用于富集在Fl流體，和/或另一條支線(xiàn)用于富集在F2流體。如果想要的話(huà)，這些流體的一條或兩條都可再循環(huán)到主流線(xiàn)FLl和FL2的上游部分的儲(chǔ)存容器內(nèi)。正如圖3和圖5所示，分離功能件(51)的溫度可以由合適的加熱/冷卻裝置(69)來(lái)控制，例如，基于熱交換來(lái)控制。上面和下面所討論的壓力釋放閥以及微粒形成的溫度都可由所述裝置的控制器來(lái)控制。主流線(xiàn)的上游部分
uFLl (23)和uFL2 (33)的其中一個(gè)上游部分或者兩個(gè)上游部分都可被設(shè)計(jì)為用于超臨界流體或亞臨界流體。這意味著它們中的每個(gè)優(yōu)選地都可包括在圖2中描繪的用于上游部分和下游部分的多種功能件。因此，每個(gè)上游部分包括存儲(chǔ)容器(容器26用于uFLl (23)，而容器55用于uFL2
(33))，用于有關(guān)的流體(圖2)。所述流體的至少一個(gè)流體(例如Fl或F2)可包含物質(zhì)，例如，作為溶質(zhì)，在該流體被引導(dǎo)進(jìn)入所述容器之前?？商娲?，該物質(zhì)是被加入到在所述裝置內(nèi)的流體中，例如在本說(shuō)明書(shū)中其他地方討論的抽提功能件(圖5)。流體Fl和流體F2的一個(gè)或兩個(gè)都可以是流體的混合物，在圖5所示的裝置內(nèi)從兩種或多種不同流體制備而成，例如，F(xiàn)l是由F’ I與F’’ I混合而成，和/或F2是由F’ 2與F’’2混合而成。在本例中，可以有分離的儲(chǔ)存容器和流線(xiàn)，用于所需的不同的流體組分。然后，主流線(xiàn)FLl將是運(yùn)送流體成分的流線(xiàn)，流體成分在下游FLl分配器(5a，b，c..)的入口(7a，b，c..)處構(gòu)成流體Fl中的最大比例。這個(gè)定義也可應(yīng)用到除了 FLl之外的FL2，此時(shí)Fl被F2替代。流體的混合是優(yōu)選地在主流線(xiàn)的上游部分進(jìn)行，也就是，在uFLl (23)和/或uFL2 (33)內(nèi)進(jìn)行。可替代地，混合可在有關(guān)的主流線(xiàn)的支線(xiàn)內(nèi)進(jìn)行(未示出)。然而，這將會(huì)需要流線(xiàn)的分支運(yùn)送流體成分至與在主流線(xiàn)內(nèi)的流體混合，和/或需要復(fù)雜的流體控制來(lái)在主流線(xiàn)的所有支線(xiàn)內(nèi)以相同比例混合。將與在主流線(xiàn)內(nèi)運(yùn)輸?shù)牧黧w混合的流體通常包括改變所形成的微粒的試劑。這意味著改性劑可以是流體或作為加入到該流體的試劑。改性劑將在下面進(jìn)一步討論。用于由圖5所展示的所討論的混合功能件和/或抽提器功能件也可被展示在圖1至圖4以及圖6至圖7的內(nèi)容中所討論的變化方式(未示出)。在本例中，除了 FLl和FL2之外的主流線(xiàn)存在時(shí)，它們也可包括上面所討論的上游部分(未不出)。圖2
本圖顯示了根據(jù)本發(fā)明所述的裝置的變化方式，主要適用于溶劑-抗溶劑方法(SAS)。該變化方式包括用于提供在兩個(gè)主流線(xiàn)FLl (I)和FL2 (2)的上游部分內(nèi)多種類(lèi)型的流體Fl和F2的裝置。上游部分uFLl (23)是適用于亞臨界狀態(tài)下的流體F1，例如包括微粒形成物質(zhì)的流體溶液，該物質(zhì)在作為溶質(zhì)。上游部分uFL2 (33)是適用于超臨界狀態(tài)下的流體F2，例如超臨界的抗溶劑流體。上游部分uFLl (23)顯示，對(duì)于亞臨界流體，主流線(xiàn)的上游部分可包括用于在亞臨界狀態(tài)的流體的儲(chǔ)存容器(26)。容器(26)的下游可以有閥(62b)，用于打開(kāi)或關(guān)閉該容器的出口，和/或流量計(jì)(59b)，和/或泵(60b)，和/或止回閥(62c)。上游部分UFL2 (33)顯示，對(duì)于采用超臨界流體(例如CO2)的變化方式，主流線(xiàn)的上游部分包括加壓的儲(chǔ)存容器(55 )。容器(55 )的下游可以有過(guò)濾器(56 )，和/或加熱或冷卻單元(57a)，例如基于熱交換器(57b)，和/或溫度傳感器(58a)，和/或流量計(jì)(59a)，和/或泵(60 a)，例如CO2泵，和/或加熱或冷卻單元(61a)，例如基于熱交換器(61b)，和/或溫度傳感器(58b)，和/或止回閥(62a)，在主流線(xiàn)到達(dá)下游部分dFL2 (39)之前。流線(xiàn)對(duì)于超臨界情形的適用主要是泵的下游。圖2還顯示了這樣的變化方式，其中微粒形成裝置(3)包括幾個(gè)平行的微粒形成室(4a，b，C..)，它們具有分離的流出線(xiàn)(49a，b，c..)，作為主流出線(xiàn)(49)的一部分，以及分離功能件(54a，b，c..)，用于收獲所形成的微粒。下游FLl分配器(5a，b，c..)是注射器，而下游FL2分配器(11a，b, c..)是擴(kuò)散器。下游FLl分配器的出口是與下游FL2分配器的出口相分離的，并設(shè)置在微粒形成室的入口處。這些室(4a，b，c..)通常是圓柱形的，頂部帶有兩種流體通過(guò)的入口。包括FLl和FL2都包括注射器(分別是5a，b, c. . , 6a, b, c..和12a，b，c..)。因此，在兩條主流線(xiàn)中都有溢出功能件(19、20)。這個(gè)功能件包括返溢流線(xiàn)(19a、20a)，具有壓力釋放閥或背壓調(diào)節(jié)器(43、44)，允許流體回流到儲(chǔ)存容器(26、55)，作為對(duì)于FLl注射器(5a，b, c. . ,6a, b, c..)和FL2上游注射器(12a，b, c..)的上游壓力增加的響應(yīng)。用于上游dFL2分配器(注射器)的溢出功能件包括加熱/冷卻單元，優(yōu)選地基于熱交換器(63a、63b)。流量計(jì)(59a和59b)被用于分別控制泵(60a和60b)以便在主流線(xiàn)FLl和FL2內(nèi)分別保持預(yù)定的流量。上面描述的加熱/冷卻單元在本說(shuō)明書(shū)的其他地方也可被設(shè)計(jì)為僅用于加熱，僅用于冷卻或既用于加熱又用于冷卻。在對(duì)流體減壓之后，重點(diǎn)是需要加熱，而在流體加壓之后，需要冷卻流體。通常，單元(57a+b)是用于冷卻，單元(61a+b)是用于加熱，而單元(63a+b )是用于冷卻。圖3
本圖顯示了本發(fā)明所述裝置的變化方式，適用于SAS方法，類(lèi)似于圖2。主要的區(qū)別在
于
a)只有一個(gè)dFLl支線(xiàn)(Ia)以及只有一個(gè)dFL2支線(xiàn)(2a)；
b)所述dFLl支線(xiàn)(Ia)僅包括一個(gè)分配器(5a)，該分配器是注射器；
c)所述dFL2支線(xiàn)(2a)僅包括一個(gè)分配器(11a)，該分配器不是注射器；
d)所述微粒形成裝置僅包括一個(gè)微粒形成室(4a)。所述兩個(gè)dFL支線(xiàn)(la和2a)分別是主流線(xiàn)FLl與主流線(xiàn)FL2的上游部分的延展。只有主流線(xiàn)FL1( I)包括溢出功能件(19)。這個(gè)功能件是在其他主流線(xiàn)(FL2 (2))中缺少的，因?yàn)檫@個(gè)主流線(xiàn)是缺乏注射器的。FL2分配器是擴(kuò)散器(lla)。FLl (23)的上游部分和FL2 (33)的上游部分都是原則上與圖2中所示的相應(yīng)部分相同的。圖4
本圖顯示了本發(fā)明所述的裝置的其他變化方式。這些變化方式主要是適用于SAS方法。該圖類(lèi)似于圖2和圖3。主要區(qū)別在于
a)dFLl支線(xiàn)(la，b，c)的數(shù)量不用于dFL2支線(xiàn)(2a)的數(shù)量；
b)在微粒形成室的入口處的dFLl支線(xiàn)與dFL2支線(xiàn)的角度是90°(dFLl支線(xiàn)穿過(guò)圓柱形室(4a)進(jìn)入該室,而dFLl支線(xiàn)穿過(guò)圓柱形壁進(jìn)入該室)；
c)存在微粒收集容器(37)，該容器具有用于流體的出口(72)、用于從流體中分離所形成的微粒的功能件(73)，以及用于在流體已經(jīng)從容器內(nèi)去除之后收獲所述微粒的功能件
(74);以及
d)下游dFLl分配器(5a，be..)被設(shè)置在微粒形成室(4a)的壁內(nèi)增加的下游位置，相對(duì)于下游dFL2分配器(Ila)的位置而言。根據(jù)(d)項(xiàng)的特征是被確信為特別具有優(yōu)勢(shì)，如果主流線(xiàn)FLl包括下游分配器，這些分配器是用于流體溶液的注射器，而主流線(xiàn)FL2的分配器是用于抗溶劑流體的。圖5 本圖顯示了主要適用于微粒生產(chǎn)的包括加壓飽和流體溶液的快速膨脹法(RESS法)等方法的變化方式，特別涉及超臨界溶液的膨脹的變化方式。用于這些方法的裝置的變化方式不再需要有兩個(gè)主流線(xiàn)。在許多例子中，僅有一個(gè)主流線(xiàn)(FLl (I))已足夠。本發(fā)明所需要的注射器是呈現(xiàn)在一個(gè)主流線(xiàn)內(nèi)，也即是呈現(xiàn)在FLl或FL2內(nèi)(如果主流線(xiàn)FL2存在時(shí))，例如，在FLl和/或FL2支線(xiàn)，和/或可能的與在FLl和/或FL2上游部分的注射器結(jié)合。在圖5中，主流線(xiàn)(I)具有下游部分dFLl (38)，帶有一條支線(xiàn)(la)，該支線(xiàn)僅包括一個(gè)FLl分配器(5a)，該分配器是注射器，以下游流體連通在圖1至圖4中描繪的微粒形成裝置(3)。在其他變化方式中，主流線(xiàn)FLl可包括一個(gè)或多個(gè)dFLl支線(xiàn)(la, b, c..)以及每個(gè)dFLl支線(xiàn)的一個(gè)或多個(gè)dFLl分配器(5a，b，c..)，正如圖1至圖4所描繪的。在圖5中，主流線(xiàn)FLl (I)具有上游部分uFLl (23)，該部分包括儲(chǔ)存容器(27)，還具有多種裝置，可以或不可以適用于超臨界流體的傳輸，也就是，設(shè)計(jì)為用于在圖2中所示的FL2的上游部分。在可選擇的方式中，圖5所示的上游部分可以適合于亞臨界流體或液體，例如，用于在圖1至圖2中主流線(xiàn)FLl的上游部分所描述的亞臨界流體或液體。流體F’ I從儲(chǔ)存容器在FLl (I)下游傳輸?shù)娇蛇x的混合功能件(28)，在該處流體F’ I與流體F’ ’ I混合，該流體F’ ’ I包括在本說(shuō)明書(shū)的其他地方所描述的改性劑。該混合功能件(28)可包括混合區(qū)(71)、用于F’I和F’’I的其中一個(gè)的第一入口(29)，以及用于F’ I和F’’ I的另一個(gè)的第二入口(30)。這些入口的一個(gè)或兩個(gè)入口可包括注射器形式的分配器(31)，能將重復(fù)脈沖的流體分配進(jìn)入混合區(qū)(71)?？商娲幕旌瞎δ芗彩强尚械?，例如，允許通過(guò)紊流和/或擴(kuò)展來(lái)進(jìn)行混合，具有分別用于F’I和F’’I的分離的入口(未示出)。這些其他混合功能件包括變化方式，其中入口(29、30)是被認(rèn)為是一種分配器。如果不存在混合功能件(28)，流體F’ I通常是流體F1。圖5中所示的裝置也包括分離的流線(xiàn)裝置(75)，該裝置包括儲(chǔ)存和運(yùn)輸流體F’’I到混合功能件(28)。這個(gè)分離的流線(xiàn)(FLmod)與在混合功能件(28)的主流線(xiàn)FLl (I)合并。它通常包括用于流體F’’l的儲(chǔ)存容器(64)，可選的流量計(jì)(59c)，和/或泵(60c)，和/或止回閥(62c )。優(yōu)選地，帶有分離的流線(xiàn)(75 )的裝置也包括溢出功能件(80 )，例如回流線(xiàn)(80a)，具有壓力釋放閥(81’)和/或背壓調(diào)節(jié)器(81)。在本例中，第二入口(30)是注射器的一部分，帶有電脈沖控制功能件(17c)。優(yōu)選地，溢流是返回到存儲(chǔ)容器(64)，分配的流體從該存儲(chǔ)容器分配穿過(guò)注射器。如果微粒形成室不被包括在任何流體(也就是，F(xiàn)1、F’ 1、F’’ 1、F2等，如果存在的話(huà))中以被傳輸?shù)剿鲅b置的流線(xiàn)內(nèi)，典型地有一個(gè)抽提器功能件(32)，它出現(xiàn)在有關(guān)的流線(xiàn)上。正如圖5中所描述的，這可以是在主流體線(xiàn)FLl (I)內(nèi)，特別是在它的上游部分uFLl
(23)。該抽提器功能件(32)通常是在圖5中所描繪的存儲(chǔ)容器(27)的下游，特別是混合功能件(28)(如果存在時(shí))的下游或上游。所述流通的抽提器功能件(32)包括
a)入口(65)，在上游方向，流體連接到對(duì)于流體Fl的存儲(chǔ)容器(27)，或者如果混合功能件(28)被呈現(xiàn)時(shí)，用于流體F’l的兩個(gè)存儲(chǔ)容器(通過(guò)混合功能件)(27)，用于流體F’’l的存儲(chǔ)容器(64)；
b)出口(66),在下游方向，以流連通dFLl支線(xiàn)(la,b, c..),以及
c)抽提區(qū)(67)，設(shè)置在抽提功能件(32)的入口(65)與出口(66)之間，并包括在某種形式的微粒形成物質(zhì)，該物質(zhì)溶解于流體溶劑Fl中(包括流體的混合，如果混合功能件是設(shè)置在抽取器功能件(32)的上游時(shí))。上面描述的這種混合功能件(28)也可包括抽取器功能件(32)的上游或者下游。在圖5中描述的混合功能件和抽提器功能件也可被呈現(xiàn)在本發(fā)明所述裝置的其他變化方式中，例如在圖1至圖7中所示的變化方式中。抽提器功能件的下游通常是背壓調(diào)節(jié)器(83 )。如果在混合功能件(28)的入口(29)處的分配器是注射器，優(yōu)選地有一個(gè)溢出功能件(19)，該功能件包括溢流線(xiàn)(19a)，帶有壓力釋放閥(43’)和/或背壓調(diào)節(jié)器(43)，正如在本說(shuō)明書(shū)的其他地方討論的那樣用于主流線(xiàn)FL1。正如上面所討論的，來(lái)自注射器的流體脈沖以及注射器的溫度優(yōu)選地是由控制功能件(17b、17c)來(lái)電子控制的，而微粒形成室(4)的溫度以及分離功能件(51)是由加熱/冷卻單元(69、70 )來(lái)控制，例如基于熱交換。圖6
本圖顯示了主要適用于微粒生產(chǎn)的包括噴霧干燥結(jié)合加壓流體溶液的膨脹的方法的變化方式。這些變化方式包括用于流體溶液的主流線(xiàn)FLl (I )，該流體溶液包含將被摻入所形成的微粒內(nèi)。該物質(zhì)可以是呈現(xiàn)為溶質(zhì)。所示的主流線(xiàn)是基本如在圖2所示的主流線(xiàn)FL1。主流線(xiàn)FL2 (2)包括在它的上游部分(33)有一個(gè)源(68)，例如合適的容器，用于干燥的氣體，可以是空氣或氮?dú)?。該?68)可以是共用于所有dFL2支線(xiàn)(2a，b，c..)或者個(gè)別的dFL2支線(xiàn)(2a，b，c..)，可被連接到分離的源(未示出)。源(68)的下游可以有一個(gè)或多個(gè)流量計(jì)、泵、加熱/冷卻單元等(未示出)。上游部分uFLl (23)、dFLl 和 dFL2 支線(xiàn)(la, b，c. . ;2a，b，c. )的數(shù)量、dFLl 和dFL2分配器(5a, b, c . . ；6a, b, c. . ；lla, b, c..)的下游和上游、微粒形成裝置(3)、主排流線(xiàn)(49)等都可以是圖1至圖5所描述的那樣。下游dFL2分配器(11a，b, c..)通常是擴(kuò)散器。下游dFLl分配器(5a，b，c..)通常是噴霧分配器，例如，注射器或噴嘴，提供流體溶液的非脈沖噴射。上游dFLl分配器(6a，b, c..)優(yōu)選地是注射器，如果下游dFLl分配器(5a，b，c..)不是注射器時(shí)。微粒形成裝置(3)的下游通常由背壓調(diào)節(jié)器(50a，b，c..)，該調(diào)節(jié)器聯(lián)接在所述裝置(3)內(nèi)呈現(xiàn)的每個(gè)微粒形成室(4a，b，c..)的排流線(xiàn)(49a，b，c..)。圖7
本圖顯示了主要適用于由SAS方法在相同的流通的微粒形成室(4a)內(nèi)產(chǎn)生和包被微粒的變化方式。對(duì)于這個(gè)目的，所述裝置具有三個(gè)主流線(xiàn)FLl (1)、FL2 (2)和FL3 (76)，每個(gè)主流線(xiàn)具有一個(gè)下游分配器(5a、lla、77a)，它們直接流體連通微粒形成室(4a)。FL2
(2)是被配置為提供流經(jīng)所述室(4a)的流體，具有下游分配器(11a)，設(shè)置在所述室(4a)的入口端。FLl (I)的下游分配器(5a)是在FL3 (76)的下游分配器(77a)的連接位置的上游的某個(gè)位置連接到所述室。為了生產(chǎn)和包被在所述室(4a)內(nèi)的微粒，通過(guò)FL2 (2)的下游分配器提供流體抗溶劑,包含微粒形成的物質(zhì)(例如以溶質(zhì)方式)的流體溶液通過(guò)FLl (I)的下游分配器(5a)，包被試劑(改性劑)通過(guò)FL3 (76)的下游分配器(77a)。在圖7中的每個(gè)主流線(xiàn)FLl (1)、FL (2)和FL3 (76)包括單獨(dú)的支線(xiàn)(la、2a、76a)?？烧暤?，這些變化方式包括a)每個(gè)主流線(xiàn)有超過(guò)一個(gè)支線(xiàn)/下游分配器，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)主流線(xiàn)，如圖7中所示；以及b)兩個(gè)或多個(gè)微粒形成室。
微粒形成室(4a)的下游有微粒收集容器(37)。圖7也顯示FL1 (I)和FL3 (76)優(yōu)選地包括分離的泵功能件(60a、60e)，帶有分離的流量傳感器或流量計(jì)(59b、59d)、分離的儲(chǔ)存容器(25、78 )以及分離的溢出功能件(19、79 )。在圖7中，F(xiàn)Ll (I)和FL3 (76)是適用于亞臨界流體，F(xiàn)L2 (2)包括適用于超臨界流體的部分(與圖2中的FL”相比)?？烧暤?，F(xiàn)Ll (I)和FL3 (76)的其中一個(gè)或者兩個(gè)的相關(guān)部分可以是適合于超臨界流體，和/或FL2 (2)可以是適合于亞臨界流體。第二個(gè)方面方法
這個(gè)方面包括一種方法，在該方法中可采用本發(fā)明的第一個(gè)方面所描述的裝置。所述方法包括以下步驟
i)提供本發(fā)明的第一個(gè)方面所描述的裝置，例如，一種包括一個(gè)或多個(gè)流通的微粒形成室以及一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多主流線(xiàn)(FL1、FL2、FL3等)的裝置，每個(gè)主流線(xiàn)包括
a)一個(gè)或多個(gè)下游流通的分配器，直接下游流體連通所述的流通的微粒形成室；以及
b)這些下游分配器的每個(gè)分配器的上游有可選的上游分配器，以致所述下游分配器和/或上游分配器在至少一個(gè)所述的主流線(xiàn)內(nèi)是致動(dòng)的流通的分配器(等于流通的注射器)；
ii)膨脹進(jìn)入在步驟(i)中提供的所述裝置的流通的微粒形成室
a)包括作為溶質(zhì)的所述物質(zhì)的加壓的流體流經(jīng)第一主流線(xiàn)FLl的下游的串聯(lián)的加壓流通的分配器進(jìn)入所述流通的微粒形成室；
b)可選的加壓的抗溶劑或干燥流體流經(jīng)第二主流線(xiàn)FL2的下游的串聯(lián)的加壓流通的分配器進(jìn)入在步驟(a)中的所述流通的微粒形成室；以及
c)可選的包括能改變所述微粒的試劑的加壓流體流經(jīng)第三主流線(xiàn)FL3的下游的串聯(lián)的加壓流通的分配器進(jìn)入在步驟(a)中的所述流通的微粒形成室；以及
iii)收集在所述微粒形成室內(nèi)形成的微粒。在特定應(yīng)用和特定裝置中采用期望的振幅(毫秒)和頻率(Hz)的脈沖流，在這個(gè)階段的開(kāi)發(fā)是基于實(shí)驗(yàn)性測(cè)試。需考慮的因素是a)分配器種類(lèi)，包括流體分配時(shí)通過(guò)的出口的設(shè)計(jì)；b)在個(gè)別脈沖中分配的流體的體積；c)流體的種類(lèi)；d)將被摻入微粒的物質(zhì)的種類(lèi)；e)通過(guò)注射器和其他分配器的流速(包括在不同分配器之間的相對(duì)流速);f)通過(guò)所述分配器的出口的壓降；g)其他等等。可以確信的是，對(duì)于振幅和頻率的有用值可以是0.1ms至I秒/脈沖，例如1-100 ms，對(duì)應(yīng)于10 000 Hz至I Hz，例如1000 Hz至10 Hz。膨脹進(jìn)入微粒形成室是在允許期望的微?？尚纬傻臈l件下進(jìn)行的。根據(jù)步驟(i1.
b)和(i1.c)的膨脹是與根據(jù)步驟(i1. a)的膨脹是同時(shí)發(fā)生的。流體是在步驟(ii)過(guò)程中從微粒形成室連續(xù)移去的。在至少一個(gè)所述主流線(xiàn)內(nèi)通過(guò)上游注射器和/或下游注射器的分配是以上面關(guān)于本發(fā)明的第一個(gè)方面描述的脈沖模式進(jìn)行的。在步驟(i)所提供的裝置的一個(gè)或多個(gè)主流低線(xiàn)可包括用于將改性劑加入到這樣的主流線(xiàn)的流體流的混合功能件。在本例中，本發(fā)明所述的方法可包括根據(jù)步驟(i1.a_c)的至少一個(gè)步驟的膨脹包括膨脹包含改性劑的流體流。該改性劑可以是對(duì)于不同的主流線(xiàn)不同或相同的。所述方法也包括所獲得的微粒是進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槠谕膭┬?，該劑型具有在本發(fā)明所述裝置中可能獲得的微粒的期望成分以及一種或多種合適的添加劑和/或載體和/或賦形劑。典型的劑型是片劑、膠囊劑、丸劑、微丸劑、分散劑、噴霧劑、軟膏、溶液等；并適用于吸入、口服、腸胃外給藥、注射等。在本例中，制劑/成分包括治療活性實(shí)體(例如藥物)和載體和其他添加劑和要素/賦形劑，它們都是藥學(xué)上可接受的成分。因此，本發(fā)明所述的方法也包括用于制造一種藥物成分或劑型的方法，其中，物質(zhì)將被摻如在本發(fā)明所述裝置內(nèi)形成的微粒中，該物質(zhì)可以是治療活性實(shí)體、載體、一些其他添加劑、要素等，也包括多種賦形劑。所生產(chǎn)的微粒的物理特性
本發(fā)明的應(yīng)用是可控制的和可再生產(chǎn)地生產(chǎn)批量微粒，每批微粒具有U m級(jí)的較小的微粒直徑，也就是，< 40 iim，例如<30 Um0通常這意味著
a)平均微粒直徑是<20 iim,例如< 10 ym或< 5 ym或<3 ym或<2 u m或<I 11111或<0.5|^或<0.25|^或<0.1 Mm，最小值通常是0. 025 y m或
0.05 ii m 或 0. 01 或 0.1 ii m 或 0. 5 y m ;和 / 或
b)微粒尺寸分布是<80%的微粒的寬度是30 iim，例如或<10 um或<5 um或<3 Um或<2 11111;和/或
c)微粒尺寸分布是至少80%的微粒的寬度是平均微粒直徑的<土 75%，例如(土50 % 或<土 25 %。在上述(b)項(xiàng)中的寬度也包括在批量中寬度是更小的，例如< I iim或< 0. 5ym或< 0.05 iim或< 0.025 U m，優(yōu)選地對(duì)于批量的微粒平均尺寸是< 3 ym，例如^1. 5 u m 或 < 0. 75 u m 或 < 0. 25 u m。術(shù)語(yǔ)“微粒尺寸”、“微粒直徑”和“微粒尺寸分布”在本說(shuō)明書(shū)中是指在WO2009072953和WO 200972950 (X噴霧微粒公司)中給出的獲得值。本發(fā)明的應(yīng)用是可控制的和可再生產(chǎn)地生產(chǎn)批量微粒，每批微粒具有改良的關(guān)于形態(tài)特征的微粒間均一性，例如，結(jié)晶類(lèi)型或非結(jié)晶程度和/或結(jié)晶特征。換言之，為便于批量生產(chǎn)，各個(gè)批次的微粒的> 50%，例如> 60%或> 70%或> 80 %或> 90%或^ 95 %具有在非結(jié)晶程度和結(jié)晶特征之間的相同的平衡，和/或在不同結(jié)晶形式之間的相同的平衡。改性劑
改性劑可被導(dǎo)入
a)通過(guò)主流線(xiàn)FLl和FL2而加入到i)包含將摻入微粒的物質(zhì)的流體溶液，或者ii)流體抗溶劑或干燥氣體中；和/或
b)通過(guò)附加的主流線(xiàn)，也就是，除了FLl或FL2之外的主流線(xiàn)。改性劑可以與流體預(yù)先混合再加入到儲(chǔ)存罐或通過(guò)分離的流線(xiàn)加入到在主流線(xiàn)內(nèi)的流體流,通過(guò)在主流線(xiàn)內(nèi)的混合功能件來(lái)加入。改性劑能通過(guò)以下改變來(lái)影響微粒形成過(guò)程
a)通過(guò)改變微粒的尺寸和形態(tài)特征和/或它們的成分和/或上面所討論的其他特征；和/或
b)物質(zhì)的溶解能力，當(dāng)該物質(zhì)作為溶質(zhì)存在于主流線(xiàn)(例如，F(xiàn)Ll(I)或FL2 (2))的流體中時(shí)；和/或
c)物質(zhì)在微粒形成室(3)內(nèi)形成的流體混合物中的溶解能力(如果除FLl之外還存在主流線(xiàn)時(shí),并采用另一種流體,例如,對(duì)于主流線(xiàn)FL2采用流體F2)。在(a)項(xiàng)中的表述“改變它們的成分”包括改性劑可以是一種摻入所述微粒的物質(zhì)。該試劑可以是被摻入為一層，例如，外層，或在個(gè)別微粒中更多或更少均一地分布，例如，通過(guò)共結(jié)晶。在本例中，所述物質(zhì)是藥物，改性劑可以是第二種藥物，因此使得本發(fā)明所述方法可被用于制造包括兩種或更多不同藥物的微粒。改性劑是摻入微粒的，稱(chēng)為補(bǔ)給劑，它們是特別重要的試劑。例如參見(jiàn)WO2009072953 (X噴霧微粒公司)；以及WO 2009072950 (X噴霧微粒公司)。流體和將要執(zhí)行的方法的種類(lèi)
在本發(fā)明所述的優(yōu)選的變化方式的第一種類(lèi)型中，所述主流線(xiàn)(特別是FLl或FL2(1、
2)的一種或兩種)的至少一種有關(guān)的部分是適合于超臨界流體(相比于圖2)。該適應(yīng)可延展至少到相關(guān)主流線(xiàn)的下游分配器，且可包括微粒形成室(4)。不適合超臨界流體的主流線(xiàn)是適合于亞臨界流體的，也就是，適合于在非超臨界狀態(tài)的流體，例如液體狀態(tài)的流體(液體)或者氣體狀態(tài)的流體(氣體)。上述的超臨界狀態(tài)包括接近超臨界狀態(tài)。在本發(fā)明所述的優(yōu)選的變化方式的第二種類(lèi)型中，主流線(xiàn)是適用于超臨界流體的，例如處于液體狀態(tài)或氣體狀態(tài)的流體。在這些變化方式中，主流線(xiàn)FLl和FL2的一條或兩條主流線(xiàn)可以是適合于液體狀態(tài)的流體。這些主流線(xiàn)的剩下的主流線(xiàn)是適合于氣體狀態(tài)的流體。其他流線(xiàn)，例如用于傳輸包含改性劑的流體的流線(xiàn)，將與流體Fl或流體F2相混合，也就是，流線(xiàn)分別稱(chēng)為FLlmod和FL2mod，它們通常適合于液體狀態(tài)的流體。例如參見(jiàn)圖5中關(guān)于混合功能件的討論。其他流線(xiàn)的這種類(lèi)型的相關(guān)部分可替代地適用于超臨界流體，在本例中，它們是通過(guò)混合功能件與主流線(xiàn)合并的，適用于超臨界流體。在本發(fā)明中進(jìn)行的程序可被顯示為RESS法(飽和溶液的快速膨脹法)、SAS法(溶液抗溶劑沉淀法)、SEDS法(通過(guò)超臨界流體的溶液增強(qiáng)分散法)等。關(guān)于這些術(shù)語(yǔ)的含意，參見(jiàn) WO 2005061090, CENS 傳遞公司；W0 2009072953, X 噴霧微粒公司；W0 2009072950, X噴霧微粒公司；以及在這些出版文獻(xiàn)中引用的出版物。應(yīng)用于本發(fā)明的RESS法包括超臨界或亞臨界流體溶液的膨脹進(jìn)入微粒形成室，該流體溶液包含物質(zhì)，通過(guò)傳輸流體溶液的主流線(xiàn)的下游分配器進(jìn)入微粒形成室。應(yīng)用于本發(fā)明的SAS法包括當(dāng)進(jìn)入微粒形成室時(shí)，將在主流線(xiàn)內(nèi)傳輸?shù)牧黧w溶液與在另一條主流線(xiàn)內(nèi)傳輸?shù)牧黧w抗溶劑混合。混合是發(fā)生在下游分配器內(nèi)，該分配器是共用于主流線(xiàn)，和/或在微粒形成室內(nèi)同時(shí)或后發(fā)地與膨脹進(jìn)入微粒形成室的流體混合。在SAS法中，流體溶劑和流體抗溶劑的一種或兩種都可在下游分配器的位置處于超臨界或亞臨界狀態(tài)，也就是，當(dāng)進(jìn)入微粒形成室時(shí)。在本例中，所述裝置的主流線(xiàn)是適合于處于氣體狀態(tài)的流體，該流體可以是干燥空氣，如圖6所描述，且所述裝置用于噴霧干燥程序中。這種類(lèi)型的方法可采用RESS、SAS、SEDS等的原理?？杀患尤氲亩喾N合適的流體和成分以及如何選擇合適的流體和成分，都在WO2005061090, CENS 傳遞公司；W0 2009072953，X 噴霧微粒公司；W0 2009072950，X 噴霧微粒公司；以及在這些出版文獻(xiàn)中引用的出版物進(jìn)行了討論。在本發(fā)明中能被用作超臨界流體的流體通常是在室溫和大氣壓下是氣體狀態(tài)，例如，在以下物質(zhì)中選擇超臨界二氧化碳，氧化亞氮，六氟化硫，乙烷，乙烯，氙氣，三氟甲烷，和一氯三氟甲烷以及這些流體的混合物。超臨界流體可被用作溶劑(流體溶液)或用作流體抗溶劑，取決于將被摻入微粒中的物質(zhì)是否在流體中可溶或不溶。在本發(fā)明中能被用作亞臨界流體的流體通常是選自無(wú)機(jī)液體和有機(jī)液體，它們是室溫和大氣壓下可揮發(fā)的。優(yōu)選的無(wú)機(jī)液體是水，也包括含水的液體。亞臨界流體可被用作溶劑(流體溶液)或用作流體抗溶劑，取決于將被摻入微粒中的物質(zhì)是否在流體中可溶或不溶。將被摻入微粒的物質(zhì)
術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)”在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中應(yīng)作廣泛的理解，包括單獨(dú)化合物，也包括化合物的混合物。可被用于本發(fā)明的許多物質(zhì)是生物活性物質(zhì)，或者在成分和劑型中用作載體、添加齊U、賦形劑等，在微粒生產(chǎn)后它們將被摻入。最重要的物質(zhì)是被用作藥物，即術(shù)語(yǔ)“生物活性”的含意也支持“治療活性”。所述物質(zhì)可展示多肽結(jié)構(gòu)和/或非多肽結(jié)構(gòu)，例如核酸結(jié)構(gòu)、碳水化合物結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)、類(lèi)固醇結(jié)構(gòu)，是一種激素、鎮(zhèn)靜劑、抗炎物質(zhì)等，也包括下面給出的治療活性化合物的類(lèi)別。上述類(lèi)型的改性劑也可被摻入微粒中。當(dāng)所生產(chǎn)的微粒是被用于藥物成分時(shí)，該物質(zhì)可以是a)治療活性實(shí)體或化合物，例如藥物；b)載體；c)決定活性實(shí)體從微?；虺煞种嗅尫盘卣鞯脑噭籨)決定微粒、成分和/或治療活性實(shí)體在體內(nèi)吸收的特征的試劑；e)多種其他用作賦形劑的物質(zhì)，等等。優(yōu)選的物質(zhì)是在純固體形式的(+25° C)。根據(jù)本發(fā)明所述的將摻入微粒的物質(zhì)中，感興趣的是治療活性化合物的治療類(lèi)別的例子，它們是抗酸劑，消炎物質(zhì)，冠脈擴(kuò)張藥，腦血管擴(kuò)張劑，外圍血管擴(kuò)張藥，抗感染藥，精神藥物，antimanics,興奮劑,抗組胺劑,抗癌治療化合物，輕灣劑，減充血?jiǎng)?，維生素，胃腸鎮(zhèn)靜劑，止灣制劑，抗心絞痛的治療化合物，血管擴(kuò)張劑，antiarrythmics,抗高血壓的治療化合物，血管收縮藥，偏頭痛治療劑，抗凝血?jiǎng)┖涂寡ㄐ纬傻闹委熜曰衔铮雇此?，退熱藥，催眠藥，?zhèn)靜藥，止吐藥，防暈藥，抗驚厥藥，神經(jīng)肌肉治療化合物，超血糖和降血糖藥，甲狀腺和抗甲狀腺制劑，利尿劑，抗spasmodics,子宮松弛藥,礦物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)添加劑,抗肥胖治療化合物，合成代謝治療化合物，促紅細(xì)胞生成治療化合物，抗哮喘患者，祛痰藥，鎮(zhèn)咳藥，粘液溶解藥，抗尿酸血癥的治療化合物，在口中局部起治療作用的化合物或物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)部分
實(shí)施例1 :由RESS (流體溶液的快速膨脹法)進(jìn)行純藥物物質(zhì)的微粒形成1.將卩比羅昔康(piroxicam)放置在萃取容器中，25 g/min泵入純CO2,壓力150-1000巴，溫度50-150° C，通過(guò)抽提容器獲得包含吡羅昔康的流體溶液(每g CO2會(huì)溶解一些mg的吡羅昔康)。2.通過(guò)將從步驟(I)得到的溶液流經(jīng)致動(dòng)的注射器(脈沖流)進(jìn)入流通的微粒形成室，壓力I巴，以便在該室內(nèi)形成納米級(jí)至毫米級(jí)的微粒。3.在微粒形成過(guò)程中允許二氧化碳連續(xù)流出微粒形成室。對(duì)于溶解性數(shù)據(jù)，參考“Appli cation of Supercritical Carbon Dioxide forthe Preparation of a Piroxicam--Cyclodextrine Inclusion compound，，，T. VanHees et al. , Pharmaceutical Research, Vol. 16, No. 12, 1999。
實(shí)施例2 :由SAS (溶劑-抗溶劑法)進(jìn)行純藥物物質(zhì)的微粒形成1.采用致動(dòng)的注射器將0. 8%煙酸的乙醇溶液的脈沖流以lml/min注射進(jìn)入流通的微粒形成室，100 g/min超臨界CO2流體通過(guò)流通的微粒形成室,壓力90巴,溫度90° C,以便在該室內(nèi)形成納米級(jí)至毫米級(jí)的微粒。2.在微粒形成過(guò)程中允許二氧化碳和乙醇連續(xù)流出微粒形成室。實(shí)施例3 :由同步SAS (溶劑-抗溶劑法)進(jìn)行微粒形成和包被1.采用第一致動(dòng)的注射器以I ml/min流速傳送0.8%煙酸的乙醇溶液的脈沖流進(jìn)入流通的微粒形成室，100 g/min超臨界CO2流體通過(guò)流通的微粒形成室,壓力90巴,溫度90° C，以便在該室內(nèi)形成納米級(jí)至毫米級(jí)的微粒。2.采用第二致動(dòng)的注射器以0.1 ml/min流速傳送0. 1% PVP K30的丙酮溶液的脈沖流在第一注射器的下游位置進(jìn)入超臨界CO2流體中，以便由溶液的注射來(lái)包被所形成的微粒。這兩個(gè)注射器的脈沖是互相同步的(脈沖流是同步或異步的)。3.在微粒形成過(guò)程中允許在步驟(I)和(2)中傳送進(jìn)入的二氧化碳和乙醇和丙酮連續(xù)流出微粒形成室。實(shí)施例4 :由噴霧干燥法進(jìn)行固體分散形成1.將5 % (w/v)卩比羅昔康(piroxicam)/PVP K25 (重量比=1:4)的乙醇/丙酮混合溶液以1-5 ml/min流速由致動(dòng)的注射器以脈沖流注入微粒形成室，10-50 m3/小時(shí)的干燥氣體流通過(guò)微粒形成室，溫度60-110° C,以便在該室內(nèi)形成納米級(jí)至毫米級(jí)的微粒。2.在微粒形成過(guò)程中允許氣體/乙醇/丙酮混合物連續(xù)流出微粒形成室。對(duì)于噴霧干燥法，米用的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備可參考“Formation and Characterizationof Solid dispersions of Piroxicam and Polyvinylpyrrolidone Using Spray dryingand Precipiatation with Compressed Ant iso I vent，，，K. Wu et al. , Journal ofpharmaceutical Sciences, Vol. 98, No. 7, July 2009。實(shí)施例5 : 由SAS (溶劑-抗溶劑法)進(jìn)行純藥物物質(zhì)的微粒形成1.將9 %丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)的四氫呋喃溶液以2. 5 ml/min流速由致動(dòng)的注射器以脈沖流注入微粒形成室，10 g/min的正己烷流通過(guò)微粒形成室，壓力I巴，溫度20° C，以便在該室內(nèi)形成納米級(jí)至毫米級(jí)的微粒。2.在微粒形成過(guò)程中允許四氫呋喃和正己烷連續(xù)流出微粒形成室。雖然本發(fā)明已經(jīng)描述并指出關(guān)于操作的實(shí)施例，但本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，還可作出多種改變、修飾、替代和忽略方式，它們都不脫離本發(fā)明的精神。因此，本發(fā)明包括那些等同體，它們都落入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種讓溶解在流體溶劑中的物質(zhì)從流體溶液中通過(guò)動(dòng)態(tài)沉淀方法產(chǎn)生所述物質(zhì)的微粒的裝置，其特征在于，所述裝置包括Al)第一主流線(xiàn)FLl (1)，用于第一流體Fl的第一加壓流FF1，所述第一主流線(xiàn)FLl 包括在它的下游部分(dFLl)有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分離的dFLl支線(xiàn)(dFLla、dFLlb等) (la, b, c..)，其中，a)每個(gè)dFLl支線(xiàn)包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的加壓流通的用于Fl的分配器(分別是5a，b, c..和6a，b, c..)，以及在功能上等同于其他dFLl支線(xiàn)；以及b)每個(gè)所述的一個(gè)或兩個(gè)分配器具有用于流體的入口(分別是7a，b，c··和8a，b，c··)以及出口(分別是9a，b，c··和 10a, b, c..),以及在功能上等同于在其他dFLl支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)的分配器；以及 BI)微粒形成裝置(4)，包括a)一個(gè)或多個(gè)流通的微粒形成室(3a, b, c..),每個(gè)室具有入口裝置(21a, b, c...)和出口裝置(22a，b，c...)，以及b)所述一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(5a，b，c..，6a，b，c..)中的下游分配器 (5a, b, c...),每個(gè)室具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分配器；所述一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(5a，b，c..,6a,b, c..)的至少一個(gè)分配器是注射器，它能被反復(fù)激活而能使脈沖流通過(guò)所述注射器的出口。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其特征在于，所述裝置包括A2)第一主流線(xiàn)FL2 (2)，用于第二流體F2的第二加壓流FF2，所述第二主流線(xiàn)FL2 包括在它的下游部分(dFL2)有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分離的dFL2支線(xiàn)(dFL2a、dFL2b等) (2a, b, c..)，其中，a)每個(gè)dFL2支線(xiàn)包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的加壓流通的用于F2的分配器(分別是11a，b，c..和 12a, b, c..),以及在功能上等同于其他dFL2支線(xiàn)；以及b)每個(gè)所述的一個(gè)或兩個(gè)分配器(lla,b, c. . , 12a, b, c..)具有用于流體的入口(分別是13a，b，c..和14a，b，c..)以及出口(分別是15a，b，c.. 和 16a, b, c..),以及在功能上等同于在其他dFL2支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)的分配器；以及B2)所述微粒形成裝置(4)，還包括所述dFL2支線(xiàn)(2a，b，c..)的下游分配器 (lla，b，c..)，作為所述入口裝置的一部分，每個(gè)入口裝置和微粒形成室?guī)в幸粋€(gè)、兩個(gè)或多個(gè)dFL2下游分配器，且每個(gè)下游dFL2分配器(11a，b, c..)是由以下方式連接到微粒形成室(4a, b, c..)i)通過(guò)下游FLl分配器(5/1 la，b，c. ·)，或者 ii )直接進(jìn)入微粒形成室(11a，b，c..，圖2-7);允許源自FLl和源自FL2的流體混合；其中，至少在每個(gè)dFLl支線(xiàn)的一個(gè)或兩個(gè)分配器(在la, b, c..中的5a，b，c..和/或 6a, b, c..)和/或在每個(gè)dFL2支線(xiàn)的一個(gè)或兩個(gè)分配器(在2a，b，c..中的I la, b, c..和/ 或12a，b, c..)中的至少一個(gè)分配器是能被重復(fù)激活的注射器，能使脈沖流通過(guò)它的出口。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置，其特征在于所述裝置包括一個(gè)或多個(gè)附加的主流線(xiàn)(76，圖7)，每個(gè)主流線(xiàn)包括一個(gè)或多個(gè)支線(xiàn)(76a)，每個(gè)支線(xiàn)包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(上游分配器和下游分配器)，其中，下游分配器(77a)是所述微粒形成裝置(3)的一部分，且以下游流體連通所述微粒形成室(4a)，正如在前述權(quán)利要求中描繪那樣用于主流線(xiàn) FLl 和 FL2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的裝置，其特征在于所述主流線(xiàn)中的一個(gè)主流線(xiàn)(I) 的支線(xiàn)是在某個(gè)位置流體連通微粒形成室，該位置是用于流體連通相同微粒形成室的所述主流線(xiàn)中的另一個(gè)主流線(xiàn)(II)的支線(xiàn)的位置的上游。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其特征在于所述主流線(xiàn)中的另一個(gè)主流線(xiàn)(II)包括兩個(gè)或多個(gè)支線(xiàn)，且這些支線(xiàn)中的至少兩個(gè)支線(xiàn)是以不同的下游距離從某個(gè)位置流體連通所述相同的微粒形成室，在該位置，所述主流線(xiàn)中的一個(gè)主流線(xiàn)(I)的支線(xiàn)是流體連通于所述微粒形成室(共同軌道)(圖4)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的裝置，其特征在于所述注射器是呈現(xiàn)為在所述主流線(xiàn)的至少一個(gè)主流線(xiàn)中至少作為所述一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器中的下游分配器或上游分配器。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的裝置，其特征在于包括溢出功能件，該功能件是聯(lián)接所述一個(gè)或多個(gè)注射器的每個(gè)注射器，所述功能件用于抵消每個(gè)所述注射器的上游的主流線(xiàn)的壓力的不期望的增加。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的裝置，其特征在于在dFLl支線(xiàn)和/或dFL2支線(xiàn)(如果存在)內(nèi)的注射器的激活是能與在其他dFLl支線(xiàn)和/或dFL2支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)注射器的激活同步進(jìn)行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的裝置，其特征在于在所述裝置內(nèi)呈現(xiàn)兩條主流線(xiàn)，且這兩條主流線(xiàn)中的一條主流線(xiàn)的每個(gè)下游分配器(例如，F(xiàn)Ll (I)的分配器(5a，b，c..))與這兩條主流線(xiàn)的另一條主流線(xiàn)的每個(gè)下游分配器(例如，F(xiàn)L2 (2)的分配器(11a，b，c..))整合為共同的下游分配器(例如，圖1中的共同分配器(5/lla，b，c..))，該分配器具有共同的出口，該出口是在下游流體連通微粒形成室。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一所述的裝置，其特征在于在所述裝置內(nèi)呈現(xiàn)兩條主流線(xiàn)， 且來(lái)自這兩條主流線(xiàn)中的一條主流線(xiàn)的每個(gè)下游分配器(例如，F(xiàn)Ll的分配器(5a，b，c..)) 的流體與來(lái)自這兩條主流線(xiàn)的另一條主流線(xiàn)的每個(gè)下游分配器(例如，F(xiàn)L2的分配器 (lla，b，C..))的流體是通過(guò)入口裝置的分離部分(21a，b，c..)進(jìn)入相同的微粒形成室 (4a，b，c)(圖 2-7)。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο之一所述的裝置，其特征在于所述裝置的一個(gè)或多個(gè)主流線(xiàn)的上游部分，例如FLl，包括抽提器功能件，被摻入微粒內(nèi)的所述物質(zhì)在所述抽提器功能件中被抽提進(jìn)入流經(jīng)所述抽提器功能件的流體中(圖5)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2結(jié)合權(quán)利要求3-11所述的裝置，其特征在于在所述裝置內(nèi)呈現(xiàn)至少一條主流線(xiàn)，這些主流線(xiàn)(例如FLl)的至少一條主流線(xiàn)是適合于傳輸包含溶質(zhì)形式的所述物質(zhì)的流體溶液，該溶質(zhì)將被摻入到所述微粒內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的裝置，其特征在于在所述裝置內(nèi)呈現(xiàn)兩條或更多條主流線(xiàn)，這兩條或更多條主流線(xiàn)的至少一條主流線(xiàn)(例如FL2)是適合于抗流質(zhì)流體的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13之一所述的裝置，其特征在于所述裝置是能允許處于超臨界狀態(tài)的流體在所述裝置的至少一條主流線(xiàn)(例如，F(xiàn)Ll和/或FL2)內(nèi)流動(dòng)到所述至少一條主流線(xiàn)的下游分配器的某個(gè)位置，且優(yōu)選也在所述微粒形成室內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14之一所述的裝置，其特征在于所述裝置是能允許處于亞臨界狀態(tài)(例如，處于液體或氣體狀態(tài))的流體在所述裝置的至少一個(gè)主流線(xiàn)(例如FLl)內(nèi)流動(dòng)。
全文摘要
一種讓溶解在流體溶劑中的物質(zhì)從流體溶液中通過(guò)動(dòng)態(tài)沉淀方法產(chǎn)生所述物質(zhì)的微粒的裝置。該裝置包括A)第一主流線(xiàn)FL1(1)，用于第一流體F1的第一加壓流FF1，并包含在它的下游部分(dFL1)(38)的一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分離的dFL1支線(xiàn)(1a,b,c..)，其中，a)每個(gè)dFL1支線(xiàn)包括一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的加壓流通的用于F1的分配器(分別是5a,b,c..和6a,b,c..)，以及在功能上等同于其他dFL1支線(xiàn)；以及b)每個(gè)所述的一個(gè)或兩個(gè)分配器具有用于流體的入口(分別是7a,b,c..和8a,b,c..)以及出口(分別是9a,b,c..和10a,b,c..)，以及在功能上等同于在其他dFL1支線(xiàn)內(nèi)的相應(yīng)的分配器；以及B)微粒形成裝置(4)，包括a)一個(gè)或多個(gè)流通的微粒形成室(3a,b,c..)，以及b)所述一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(5a,b,c..，6a,b,c..)中的下游分配器(5a,b,c...)，每個(gè)室具有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)分配器；所述一個(gè)或兩個(gè)串聯(lián)的分配器(5a,b,c..，6a,b,c..)的至少一個(gè)分配器是注射器，它能被反復(fù)激活而能使脈沖流通過(guò)所述注射器的出口。
文檔編號(hào)B01J2/06GK103037961SQ201180029435
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月14日
發(fā)明者穆斯塔法·德米爾比克, 杰拉德·杰信 申請(qǐng)人:X噴霧微粒公司