專利名稱：使用交換樹脂合成放射性核素標(biāo)記的化合物的方法
使用交換樹脂合成放射性核素標(biāo)記的化合物的方法本發(fā)明涉及使用固相萃取樹脂洗脫放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物的方法、用于實(shí)施這樣的方法的裝置以及用于控制這樣的裝置的計(jì)算機(jī)程序。
背景技術(shù)：
使用固相萃取樹脂(例如陰離子交換樹脂或反向樹脂)自動(dòng)化合成放射性核素標(biāo)記的化合物的方法在本領(lǐng)域中早已為人所知。這樣的方法已特別用于產(chǎn)生可用作示蹤分子的放射性標(biāo)記的化合物以供多種生物應(yīng)用。這樣的應(yīng)用包括正電子發(fā)射體層攝影(PET)、 微-PET或單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影(SPECT)，它們是利用與具有生物相關(guān)性的分子相連的放射性的正電子發(fā)射同位素的核醫(yī)學(xué)中的診斷技術(shù)。作為放射性示蹤劑的18F-放射性標(biāo)記的分子是已知用于PET的放射性核素標(biāo)記的化合物，將其向患者給藥，并且通過檢測(cè)系統(tǒng)(所謂的PET掃描儀)檢測(cè)通過放射性同位素的衰變而發(fā)射的伽瑪射線。PET掃描提供了顯示各放射性示蹤劑在細(xì)胞、組織或生物體中的生物分布模式并由此檢查體內(nèi)生物過程的三維圖像。用于標(biāo)記用作示蹤劑的化合物的許多放射性同位素具有較短的半衰期。具體而言，PET掃描中使用的放射性核素通常是半衰期較短的正電子發(fā)射同位素，例如碳-11(半衰期約20分鐘)、氮-13 (半衰期約10分鐘)、氧15 (半衰期約2分鐘)、氟-18 (半衰期約 110分鐘)、碘-131 (半衰期約8天)和碘-IM (半衰期約4. 2天)。因此，希望提供能夠快速實(shí)施且產(chǎn)率高的生成放射性核素標(biāo)記的化合物的合成方法。這對(duì)于所要用于如上所述的醫(yī)療用途的放射性核素標(biāo)記的化合物尤其重要。例如，用于PET的18F-標(biāo)記的示蹤劑需要盡可能快地合成和純化。因此，希望提供能夠在短時(shí)間內(nèi)實(shí)施的合成方法，以增加最終產(chǎn)物，即放射性核素標(biāo)記的化合物的絕對(duì)(non-corrected)放射化學(xué)產(chǎn)率。而且，當(dāng)使用自動(dòng)化合成方法生成放射性核素標(biāo)記的化合物時(shí)，重要的是使用相同的方法能夠恒定地重復(fù)合成結(jié)果(例如通過最終產(chǎn)物的絕對(duì)放射化學(xué)產(chǎn)率測(cè)定的合成結(jié)果)。然而，已證明目前本領(lǐng)域已知的自動(dòng)化合成方法以不穩(wěn)定的產(chǎn)率生成產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明所要解決的問題是提供從固相萃取樹脂上洗脫放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物的方法。本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)恒定的產(chǎn)率、改進(jìn)的放射性產(chǎn)率以及短的合成時(shí)間。所述洗脫方法包括通過用洗脫液實(shí)施脈沖洗脫來除去或洗脫與固相萃取樹脂結(jié)合的化合物的步驟，其中所述化合物是放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物。任選地，在使用固相萃取樹脂合成放射性核素標(biāo)記的化合物的過程中使用本發(fā)明的方法。所述問題通過在下文中詳述的本發(fā)明的方法、本發(fā)明的裝置和本發(fā)明的計(jì)算機(jī)程
序三者而得以解決。
4
具體而言，本發(fā)明的合成方法，特別是使用固相萃取(SPE)樹脂的放射性核素標(biāo)記的化合物的自動(dòng)化合成包括通過用洗脫液實(shí)施脈沖洗脫來除去或洗脫與固相萃取樹脂結(jié)合的化合物的步驟。術(shù)語“自動(dòng)化合成”指在無人干預(yù)的情況下實(shí)施的化學(xué)合成。換言之，它是指由至少一臺(tái)機(jī)器驅(qū)動(dòng)和控制且在無需人工干預(yù)的情況下完成的過程。令人驚奇地，在下文中詳述的脈沖洗脫既能夠?qū)崿F(xiàn)放射性核素標(biāo)記的化合物的恒定的高產(chǎn)率，又能夠?qū)崿F(xiàn)較短的合成時(shí)間。如在下文中所述，能夠用不同的固相萃取樹脂實(shí)施所述方法。由于本發(fā)明的方法可以使用不同的固相萃取樹脂，因此所述脈沖洗脫可以在自動(dòng)化合成的不同步驟中發(fā)生。 具體而言，可以在標(biāo)記反應(yīng)之前或之后實(shí)施脈沖洗脫，在所述標(biāo)記反應(yīng)中，在反應(yīng)容器中用放射性核素標(biāo)記前體分子以形成放射性核素標(biāo)記的化合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，與以脈沖方式洗脫的固相萃取樹脂結(jié)合的化合物可以是可用于與前體分子反應(yīng)以形成放射性核素標(biāo)記的化合物的放射性核素標(biāo)記?；蛘撸雠c固相萃取樹脂結(jié)合的化合物還可以是通過前體分子與放射性核素標(biāo)記(例如在反應(yīng)容器中) 的反應(yīng)而產(chǎn)生的放射性核素標(biāo)記的化合物。優(yōu)選地，為了與前體分子反應(yīng)以標(biāo)記該前體而產(chǎn)生的放射性核素標(biāo)記與陰離子交換樹脂形式的固相萃取樹脂結(jié)合。而且，優(yōu)選地，通過前體分子與放射性核素標(biāo)記(例如在反應(yīng)容器中)的反應(yīng)而產(chǎn)生的放射性核素標(biāo)記的化合物與反相樹脂形式的固相萃取樹脂結(jié)合。因此，在本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用的固相萃取樹脂是用于純化放射性核素標(biāo)記的陰離子交換樹脂。所述固相萃取樹脂還可以是用于(特別是使用高效液相色譜法(HPLC)) 純化放射性核素標(biāo)記的化合物的反相樹脂。所述固相萃取樹脂(例如陰離子交換樹脂或反相樹脂形式的固相萃取樹脂)可以包括多種不同材料或可以由其制成。優(yōu)選選自下組的材料二氧化硅及其衍生物，例如十八烷基-二氧化硅(單官能C18、三官能tC18)、C8、tC2、C4、苯基、HLB (親水-親脂平衡) Sep-Pak Dry (無水硫酸鈉)和硅酸鎂(Florisil ) ；Accell Plus CM(羧酸鹽)，Accel 1 Plus QMA (四甲基銨(quaternary methyl ammonium))、氧化鋁 A (酸性)、氧化鋁 B (堿性)、 氧化鋁N(中性)、氨基丙基(NH2)、氰基丙基(CN)、二醇、WCX(弱陽離子交換)、MCX(中等陽離子交換)、SCX (強(qiáng)陽離子交換)、WAX (弱陰離子交換)、MAX(中等陰離子交換)、SAX (強(qiáng)陰離子交換)、HILIC (親水作用液相色譜)和DNPH- 二氧化硅(涂布在二氧化硅吸著劑上的酸化二硝基苯胼試劑)。所有這些材料以及它們?cè)诤羞@些樹脂的固相萃取柱中的用途都是已知的。可以用幾乎任意放射性核素標(biāo)記實(shí)施本發(fā)明的方法。優(yōu)選地，所述放射性核素標(biāo)記選自氟-18 [18F]、溴-77 [77Br]、溴-76 [76Br]、氧-15 [15O]、氮-13 [13N]、碳-11 [11C]、 碘-123[123I]、碘-1M[124I]、碘-125[125I]、碘-131[131I]和放射性金屬，所述放射性金屬例如鎵-67 [67Ga]、鎵-68 [68Ga]、釔-86 [86Y]、釔-90 [90Y]、镥-177 [177Lu]、锝-99m ["mTc]、 锝-94m[94mTc]、錸-186 [186Re]、錸-188 [188Re]和銦-111 [111In]。更優(yōu)選地，所述放射性核素標(biāo)記是氟-18 [18F]。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選用適合于所用的固相萃取樹脂和結(jié)合于其上的化合物
5的溶劑或洗脫液來實(shí)施洗脫。所述洗脫液的體積與所述固相萃取樹脂的質(zhì)量之比通常是 1 1至1 15。更優(yōu)選地，該比率是1 2至1 10，更優(yōu)選1 2. 5至1 5。通常的體積是樹脂質(zhì)量的約2. 5倍。例如，可以用250 μ 1洗脫液洗脫IOOmg樹脂(洗脫液體積與 SPE樹脂體積之比=2. 5)。可以在10°C至100°C的溫度下實(shí)施洗脫。優(yōu)選地，其在20°C至50°C下實(shí)施。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，在環(huán)境溫度下實(shí)施洗脫。還可以或者額外地將用于洗脫所述樹脂的所述洗脫液加熱，優(yōu)選加熱到20°C至100°C，優(yōu)選加熱到20°C至50°C。固相萃取樹脂的洗脫取決于所用的樹脂的種類和欲從該樹脂上洗脫的化合物。所述洗脫液可以包括或可以選自(各種PH值的)水；水性緩沖溶液；低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇、 丙醇和異丙醇；有機(jī)溶劑，例如丙酮、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、己烷、乙醚、乙酸乙酯或上述的混合物。如果所述洗脫液是或包含水，那么所述水可以是各種PH值的，可以使用不同的酸(例如HC1、H2SO4, H3PO4)將水調(diào)節(jié)成較低的pH值，或使用不同的含金屬堿(例如堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、 草酸鹽、氫氧化物)或有機(jī)堿(例如氫氧化銨或碳酸氫銨、四烷基銨的氫氧化物或碳酸氫鹽、四烷基鱗的氫氧化物或碳酸氫鹽)將水調(diào)節(jié)成較高的PH值。所述洗脫液還可以包含或含有離子液體和/或螯合基(例如18-冠醚-6或Kryptofix 2. 2. 2.)或它們的混合物。本發(fā)明的核心方面是固相萃取樹脂的脈沖洗脫。所述脈沖洗脫可以理解為由第一階段、第二階段和第三階段的序列組成。在第一階段中，將洗脫液施加到樹脂上以將所述化合物從所述樹脂上洗脫。第一階段之后是第二階段，在該階段中不向所述樹脂施加洗脫液。 相反，使洗脫液與結(jié)合有所述化合物的樹脂一起保溫(incubate)以便有效地從所述樹脂上洗脫所述化合物。然后，通過短的(正或負(fù))壓力期(第三階段)從所述樹脂上除去洗出液(即洗脫液和之前與所述樹脂結(jié)合的化合物)，所述壓力期可以是由用于實(shí)施所述固相萃取樹脂的脈沖洗脫的工具(例如泵(壓力泵或真空泵)或流量調(diào)節(jié)器)造成的，所述工具通過例如至少一個(gè)聯(lián)接線(coupling line)，優(yōu)選通過至少一個(gè)設(shè)計(jì)成可實(shí)現(xiàn)脈沖洗脫的閥與所要洗脫的固相萃取樹脂相連。第三階段的持續(xù)時(shí)間可以是10秒至100秒、優(yōu)選 30秒至50秒，在該階段中，所述用于實(shí)施固相萃取樹脂的脈沖洗脫的工具與所述樹脂直接相連，例如打開閥以獲取從泵通過連接聯(lián)接線施加到所述樹脂上的壓力。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，實(shí)施第一階段以及隨后第二階段和第三階段的至少一種其它序列，在所述第一階段中，所述洗脫液流入所述樹脂中以進(jìn)行洗脫，在所述第二階段中，無洗脫液流入所述樹脂中，第三階段用于洗脫樹脂。第一洗脫階段的持續(xù)時(shí)間可以是0. 1秒至8秒，優(yōu)選0. 5秒至2秒。第二洗脫階段(獨(dú)立于第一階段)也可以持續(xù)0. 1秒至8秒，優(yōu)選0. 5秒至2秒。為洗脫所述樹脂而施加的壓力通常取決于所用樹脂的種類、洗脫液的種類等。例如，可以使用I^baHlOOKN/ m2)的正壓。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，至少第一階段和第二階段(任選地還有第三階段)重復(fù)至少一次?？梢砸曅枰诒景l(fā)明的方法中進(jìn)一步重復(fù)包括第一階段、第二階段和任選包括第三階段的序列，以從所述樹脂上洗脫更多的所述化合物。如果僅重復(fù)第一階段和第二階段， 則在已重復(fù)第一階段和第二階段之后實(shí)施第三階段。重復(fù)的次數(shù)優(yōu)選1至10次，更優(yōu)選3 至5次。
例如，在本發(fā)明的方法中，可以使用1秒的如第一階段的打開周期(on cycle)、隨后1秒的如第二階段的關(guān)閉周期(off cycle)，用Iml洗脫液溶液實(shí)施洗脫。這一過程優(yōu)選重復(fù)3至4次。在已實(shí)施所述順序之后，將與所述固相萃取樹脂相連的聯(lián)接線中的閥打開例如50秒。發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，由于洗脫溶液可以在柱上再次平衡并從所述樹脂上洗脫更大量的化合物，因此脈沖洗脫使所述化合物的洗脫更為均勻，在所述脈沖洗脫的實(shí)施中，在如上所述的第二階段中使洗脫液在固相萃取樹脂上保溫，并且其在短的壓力和時(shí)間周期中釋放。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的方法可用于從至少一種所要標(biāo)記的前體分子獲得多種放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物。具體而言，本發(fā)明的方法可優(yōu)選用于合成以下四類不同的放射性標(biāo)記的化合物a)第一類化合物在國際專利申請(qǐng)WO 2006/066104中有述，該文獻(xiàn)通過援引加入本文。式III表示一組非常優(yōu)選的化合物
權(quán)利要求
1.通過實(shí)施脈沖洗脫從固相萃取樹脂上洗脫放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物的方法。
2.使用固相萃取樹脂合成放射性核素標(biāo)記的化合物的方法，其包括通過實(shí)施脈沖洗脫從固相萃取樹脂上洗脫與所述固相萃取樹脂結(jié)合的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其為自動(dòng)化合成方法。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述與固相萃取樹脂結(jié)合的化合物是用于與前體分子反應(yīng)以形成放射性核素標(biāo)記的化合物的放射性核素標(biāo)記，或是通過使前體分子與放射性核素標(biāo)記在反應(yīng)容器中反應(yīng)而產(chǎn)生的放射性核素標(biāo)記的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的方法，其中所述固相萃取樹脂包含選自下組的材料或由其制成二氧化硅及其衍生物，例如十八烷基-二氧化硅(單官能C18、三官能tC18)、C8、 tC2、C4、苯基、HLB (親水-親脂平衡)S印-Pak Dry (無水硫酸鈉)和硅酸鎂(Florisil )；Accell Plus CM(羧酸鹽)，Accel 1 Plus QMA(四甲基銨)、氧化鋁A(酸性)、氧化鋁 B(堿性)、氧化鋁N(中性)、氨基丙基(NH2)、氰基丙基(CN)、二醇、WCX(弱陽離子交換)、 MCX(中等陽離子交換)、SCX(強(qiáng)陽離子交換)、WAX(弱陰離子交換)、MAX(中等陰離子交換)、SAX(強(qiáng)陰離子交換)、HILIC(親水作用液相色譜)和DNPH- 二氧化硅(涂布在二氧化硅吸著劑上的酸化二硝基苯胼試劑)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的方法，其中所述固相萃取樹脂是用于結(jié)合放射性核素標(biāo)記的陰離子交換樹脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的方法，其中所述固相萃取樹脂是用于純化放射性核素標(biāo)記的化合物，特別是使用HPLC純化放射性核素標(biāo)記的化合物的反相樹脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的方法，其中所述放射性核素標(biāo)記選自氟-18[18F]、 溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧 _15[150]、M -13[13N],碳-11["C]、碘 _123[1231]、 碘-124[124I]、碘-125[125I]、碘-131[131I]和放射性金屬，所述放射性金屬例如鎵-67 [67Ga],鎵-68 [68Ga],釔-86 [86Y],釔-90 [90Y],镥-177 [177Lu]、锝-99m ["mTc], 锝-94m[94mTc]、錸-186 [186Re]、錸-188 [188Re]和銦-111 [111In]。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的方法，其中用于從所述固相萃取樹脂上洗脫所述化合物的洗脫液的體積與所述固相萃取樹脂的質(zhì)量之比是約1 1至約1 15。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的方法，其中用洗脫液洗脫所述固相萃取樹脂，所述洗脫液包含或選自水；水性緩沖溶液；低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；有機(jī)溶劑，例如丙酮、乙腈(MeCN)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、 甲苯、己烷、乙醚、乙酸乙酯或它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的方法，其中所述脈沖洗脫包括-第一階段，其中洗脫液流入所述固相萃取樹脂中以進(jìn)行洗脫，隨后-第二階段，其中無洗脫液流入所述固相萃取樹脂中，隨后-第三階段，其中洗出液從所述固相萃取樹脂中流出。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述第一階段的持續(xù)時(shí)間為0. 1秒至5秒，優(yōu)選為0. 5秒至2秒，所述第二階段的持續(xù)時(shí)間為0. 1秒至5秒，優(yōu)選為0. 5秒至2秒，和/或所述第三階段的持續(xù)時(shí)間為10秒至100秒，優(yōu)選為30秒至50秒。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述第一階段和所述第二階段的序列重復(fù)至少一次，優(yōu)選多達(dá)10次，更優(yōu)選多達(dá)5次。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13的方法，其中所述放射性核素標(biāo)記的化合物選自式III、IV、 V和VI的化合物。
15.用于洗脫放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物，特別是用于實(shí)施根據(jù)權(quán)利要求1至14的方法的裝置，其包含-含有用于結(jié)合化合物的固相萃取樹脂的柱，和-用于實(shí)施所述固相萃取樹脂的脈沖洗脫的工具。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的裝置，其中所述用于實(shí)施所述固相萃取樹脂的脈沖洗脫的工具是壓力泵、真空泵或流量調(diào)節(jié)器。
17.用于控制根據(jù)權(quán)利要求15或16的裝置，特別是在計(jì)算機(jī)上使用時(shí)用于控制所述裝置的計(jì)算機(jī)程序，其中所述計(jì)算機(jī)程序被設(shè)計(jì)成例如通過控制泵來實(shí)現(xiàn)含有用于結(jié)合化合物的固相萃取樹脂的柱的脈沖洗脫，所述泵用于實(shí)施所述固相萃取樹脂的脈沖洗脫。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用固相萃取樹脂洗脫放射性核素標(biāo)記或放射性核素標(biāo)記的化合物的方法、用于實(shí)施這樣的方法的裝置以及用于控制這樣的裝置的計(jì)算機(jī)程序。具體而言，本發(fā)明的方法使得能夠使用陰離子交換樹脂或反相樹脂自動(dòng)化合成放射性核素標(biāo)記的化合物，并且包括通過用洗脫液實(shí)施“脈沖”洗脫來除去或洗脫與陰離子交換樹脂結(jié)合的放射性核素標(biāo)記(氟-18等)或者與反相樹脂結(jié)合的放射性核素標(biāo)記的化合物的步驟。
文檔編號(hào)B01J20/26GK102292461SQ200980155151
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者A·羅特爾, D·弗蘭克, K·格雷厄姆 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司