專利名稱：：涂覆生物醫(yī)學(xué)器件的方法涂覆生物醫(yī)學(xué)器件的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制造涂覆器件，比如生物醫(yī)學(xué)器件，特別是至少部分涂覆有聚陰離子聚合物的隱形眼鏡的方法?，F(xiàn)有技術(shù)中已知多種不同類型的在"惰性"的疏水的器件上，特別是在惰性的生物醫(yī)學(xué)器件上比如含硅水凝膠的隱形眼鏡上制備涂層的方法。EP-A1153964和EP-A-1287060均公開了硅水^it形眼鏡上的聚陰離子涂層，該涂層是通過將隱形眼鏡浸泡在聚陰離子化合物的水溶液中制得。EP-A1252222的實(shí)施例7中公開了涂覆有摩爾比為10:1的聚丙烯酸和聚烯丙胺的硅水凝膠鏡片，通過首先將隱形目艮鏡在異丙醇中溶脹，然后將鏡片從醇溶劑中移出并將其在含有聚陰離子和聚陽離子組分的水溶液中浸漬獲得涂層。上述涂覆的方法基本都是間歇處理的方法，其需要大量的操作步驟和時間。處理通常都在升高的溫度下進(jìn)行，同時處理時間最少為數(shù)分鐘并且通常最少為l小時和更多。倘若縮短處理時間，則會由于離子組分的表面覆蓋度不足而導(dǎo)致結(jié)果欠佳。由于這種原因，現(xiàn)存的方法均不適于，例如，整合入循環(huán)時間短的，例如如EP-A-969956或EP-A-1047542所述的，全自動的大量隱形眼鏡生產(chǎn)過程。因此，需要有一種用聚陰離子化合物親水涂覆生物醫(yī)學(xué)器件的改良的方法，該方法一方面易于整合進(jìn)大規(guī)模的生產(chǎn)過程，另一方面能提供具有改進(jìn)的耐久性和佩帶舒適度的親水涂層。令人驚訝的是，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將器件在聚陰離子化合物的基本無水溶液中處理，來^f吏疏水的生物醫(yī)學(xué)器件比如含硅隱形眼鏡在很短的時間內(nèi)有效的親水。因此本發(fā)明一方面涉及一種在生物醫(yī)學(xué)器件上涂覆親水涂層的方法，其包括使用含有數(shù)均分子量Mn>5000的聚陰離子化合物的有機(jī)溶劑的溶液處理生物醫(yī)學(xué)器件S5分鐘，其中溶液的水重量含量小于10%。根據(jù)本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)器件是，例如，眼科裝置，優(yōu)選為包括硬以及特別是軟隱形眼鏡的隱形眼鏡，人工晶狀體或人工角膜，每種情況中均含有有機(jī)基體材料(organicbulkmaterial)。合適的生物醫(yī)學(xué)器件的更多例子為創(chuàng)傷愈合敷料、眼繃帶、持續(xù)釋放活性化合物的材料比如給藥片、手術(shù)用成型物，比如心臟瓣膜，人造血管、導(dǎo)尿管、人造器官、封裝的生物植入物，例如，郎格罕氏島，修補(bǔ)物材料比如骨替代物，或用于診斷的成型物，膜或生物醫(yī)學(xué)工具或器械。作為生物醫(yī)學(xué)器件基礎(chǔ)的有機(jī)基體材料優(yōu)選為疏水材料，該材料缺少離子基團(tuán)比如陽離子或陰離子基團(tuán)，或含有至少一種濃度相對低的離子基團(tuán)。因此，優(yōu)選的基體材料的表面的離子基團(tuán)濃度也較低，或者缺乏離子基團(tuán)比如羧基、磺基、氨基和類似基團(tuán)，并且因此基本不含離子電荷。合適的基體材料的例子為天然或合成的有機(jī)聚合物或現(xiàn)有技術(shù)已廣為所知的改性生物聚合物。聚合物的部分例子為加聚和縮聚聚合物(聚氨酯、環(huán)氧樹脂、聚醚、聚酯、聚酰胺和聚酰亞胺)；乙烯基聚合物(聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯及其卣化衍生物、聚乙烯乙酸酯和聚丙烯腈)，或彈性體(聚硅氧烷、聚丁二烯和聚異戊二蜂)。優(yōu)選的被涂覆的材料的組為傳統(tǒng)用于制備生物醫(yī)學(xué)裝置例如隱形眼鏡、特別是其本身并不親水的常帶型隱形眼鏡的材料。上述材料為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并可含有，例如聚硅氧烷、全氟烴聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸烷基酯，或者氟化聚烯烴，比如氟化乙烯或丙烯，例如，四氟乙烯，優(yōu)選與特定的間二氧雜環(huán)戊烯混合^f吏用，比如全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯。上述兩種或更多種材料的混合物也可行。在本發(fā)明中，優(yōu)選的疏7K有機(jī)基體材料為硅7jC凝膠、全氟烴基聚醚或其混合物，特別是硅水凝膠。合適的硅水凝膠的例子為，例如，目前用于制備常帶隱形眼鏡的，例如以下的共聚物(i)一種或多種親水單體，例如選自由丙烯酸羥乙酯、曱基丙烯酸羥乙酯、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、乙烯基內(nèi)酰胺比如，N-乙烯吡咯烷酮、(甲基)丙烯酰氧乙基磷酸膽堿，比如，2-丙烯酰氧乙基磷^堿或2-甲基乙烯酰氧基-2，-(三甲基銨)乙基磷^堿、N-乙烯基氧羰基-L-丙氨酸、丙烯酸或曱基丙烯酸組成的組；以及(ii)單體和/或大分子單體，其含有硅氧烷鍵或硅烷基團(tuán)，例如，三甲M烷基基團(tuán)。上述后者基團(tuán)的例子為三-三甲基硅氧基-甲硅烷基-丙基-曱基丙烯酸酯(TRIS)或三-三曱基硅氧基-曱硅烷基-丙基-乙烯基氨基甲酸酯(TRIS-VC)，在單端基具有碳碳雙鍵的聚二曱M氧烷，或在兩個端基都具有碳碳雙鍵或具有兩個或更多個側(cè)鏈上的C-C雙鍵的聚二甲基硅氧烷交聯(lián)劑，例如下列式(2)描述的。可商購獲得的硅水凝膠的合適例子是BalafilconA、GalyfilconA、LotrafilconA、LotrafilconB或SenofilconA。另一組優(yōu)選硅水凝膠是兩性片段共聚物，包括至少一種疏7jC硅或全氟烷基聚醚片段和至少一種親水片段，其通過鍵和或橋原子連接。所述硅水凝膠的例子7>開于，例如PCT申請WO96/31792和WO97/49740,其通過引用與此結(jié)合。特別優(yōu)選的兩性片段共聚物包括至少一種疏水片段，其選自由聚硅氧烷、全氟烷基聚醚和混合聚硅氧烷/全氟烷基聚醚片段組成的組，以及至少一種親水片段，其選自由聚噁唑啉、聚(丙烯酸-2-羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧化乙烯片段組成的組。還有另一組優(yōu)選含硅水凝膠是那些通過交聯(lián)可交聯(lián)的或可聚合的預(yù)聚物獲得的，該預(yù)聚物通過以下方法獲得(a)在具有官能團(tuán)的鏈轉(zhuǎn)移劑的存在下，將至少一種具有一個乙烯類不飽和雙鍵的親水性單體和至少一種包含兩個或更多個乙烯類不飽和雙鍵的硅交聯(lián)劑共聚；以及(b)將所得共聚物的一個或多個官能團(tuán)與具有乙烯類不飽和基團(tuán)的有機(jī)化合物反應(yīng)。這種類型的含珪水凝膠在例如WO01/71392中公開，其通過引用與此結(jié)合。特別優(yōu)選的含硅水凝膠是通過預(yù)聚物交聯(lián)獲得，該預(yù)聚物可通過以下方法獲得(a)在具有官能團(tuán)、特別是2-巰基-乙醇或尤其是2-氨基乙烷硫醇(半胱氨)的鏈轉(zhuǎn)移劑的存在下，將式(l)的親水性單體，其中R,是氫或甲基，議2是COO(CH2)2-OH、-CONH2、-CON(CH3)2、—n(或一<>，其任選0地與一種或多種其他親水性單體混合，和式(2)的聚硅氧烷交聯(lián)劑共聚;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中山是10至500的整數(shù)，優(yōu)選10至300，更優(yōu)選20至200并且特別是25至150，(alk)是直鏈或支化的C2-C4烯基或基團(tuán)-(CH2)w-0-(CH2)L3-，X是-O-或-NH-且Q是下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和(b)將獲得的共聚物與含有乙烯類不飽和基團(tuán)的有機(jī)化合物，例如，2-異氰酸乙基甲基丙烯酸酯(IEM)、2-乙烯基-吖內(nèi)酯、2-乙烯基-4，4-二甲基-吖內(nèi)酯、丙烯酰氯或曱基丙烯酰氯、丙烯酸-2-羥基乙酯(HEA)、曱基丙烯酸-2-羥基乙酯(HEMA)、丙烯酸縮水甘油酯或曱基丙烯酸縮水甘油酯，特別是和IEM和丙烯酰氯反應(yīng)。本發(fā)明的方法中使用的聚陰離子化合物優(yōu)選為氛基官能化聚合物，也就是含有羧基官能團(tuán)的聚合物。合適的貌基官能化聚合物的例子為聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚衣康酸、兩種或更多種不同羧酸官能化單體的共聚物，例如選自由丙烯酸、曱基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐和衣康酸組成的組，以及一種或多種合適的非離子乙烯單體，例如選自由N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基甲醚、丙烯酰胺、N，N-二曱基丙烯酰胺、乙烯基醋酸酯、HEA、HEMA、和單乙烯基聚環(huán)氧乙烷組成的組，上述術(shù)語共聚物也包括了合適的嵌段共聚物。優(yōu)選地，聚陰離子化合物為聚丙烯酸或丙烯酸和一種上述進(jìn)一步羧酸官能化單體或非離子單體、特別是聚丙烯酸的共聚物。聚陰離子化合物的數(shù)均分子量Mn>5000，優(yōu)選^15000,更為優(yōu)選^20000。Mn的上限通常并不嚴(yán)格，合適的陰離子聚合物數(shù)均分子量在一百萬或更高。因此，聚陰離子化合物的數(shù)均分子量Mn的范圍在7500-1.3百萬，優(yōu)選在7500-1百萬，更為優(yōu)選20000-1百萬，更加優(yōu)選20000-750000,特別優(yōu)選80000-500000，以上4皮證明都是有用的。聚陰離子化合物的合適的有機(jī)溶劑原則上是能夠溶脹作為生物醫(yī)學(xué)器件基礎(chǔ)的有機(jī)基體材料的所有溶劑。優(yōu)選的溶劑為，例如，醇，例如C2-C4的醇，特別是乙醇或正或異丙醇、特別是乙醇，二醇醚，例如二乙二醇單-C廣CV烷基醚，特別是二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚(DEGME)、二乙二醇二乙醚、二乙二醇單丁醚。優(yōu)選的有機(jī)溶劑為乙醇。也可使用兩種或更多種上述有機(jī)溶劑的混合物。水的存在會嚴(yán)重影響過程的效率因此要將其量限制到盡可能少。因此，優(yōu)選過程中4吏用的溶液含有少于20%，優(yōu)選少于10%,更為優(yōu)選少于5%,特別優(yōu)選少于2%的水。用于處理生物醫(yī)學(xué)器件的聚陰離子化合物溶液通常為pH酸性，優(yōu)選的pH值為55,更為優(yōu)選54，更為優(yōu)選為1.5-3.5，特別是1.8-3。用于處理生物醫(yī)學(xué)器件的溶液不含有陽離子聚合物。通常，在本發(fā)明的過程中使用聚陰離子化合物的相當(dāng)稀釋的溶液。因此，聚陰離子化合物在有機(jī)溶劑中的濃度為例如從0.1-25g/l溶劑，優(yōu)選1-15g/1,最為優(yōu)選3-10g/1。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的處理溶液為聚丙烯酸或丙烯酸和選自由甲基丙烯酸、馬來酸、馬來酸酐、衣康酸、N-乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚、丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和單乙烯基聚環(huán)氧乙烷組成的組的共聚單體的共聚物在C2-C4醇或二乙二醇單-d-CV烷基醚中形成的溶液，其中丙烯酸均聚物或共聚物的數(shù)均分子量Mn為7500-1百萬，并且溶液的pH值為$4。根據(jù)本發(fā)明的更為優(yōu)選的處理溶液為數(shù)均分子量Mn為20000-750000的聚丙烯酸在乙醇中的溶液，其中溶液的pH值為1.5-3.5，特別是1.8-3。本發(fā)明的處理溶液可通過本身已知的方法來制備，例如通過將組分簡單混合，該溶液本身也是已知的技術(shù)并且通?？赏ㄟ^商購獲得?？蓪H調(diào)整到更為酸性，例如，通過添加氣態(tài)的HC1。有才幾溶劑中的無水酸的特定的溶液，比如乙醇/HCl,也可通過商購獲得。使用處理溶液對生物醫(yī)學(xué)器件進(jìn)行處理適宜在室溫條件下進(jìn)行，或者在取決于所使用的溶劑的升高的溫度下進(jìn)行。例如使用10-50°C，優(yōu)選15-45。C。假設(shè)使用水為溶劑，優(yōu)選在室溫即例如10-35°C并且優(yōu)選在15-25。C下進(jìn)4亍處理。處理可4艮據(jù)本身已知的方法來完成。例如，將生物醫(yī)學(xué)器件浸入處理溶液中，或者將處理溶液沉積在生物醫(yī)學(xué)器件表面，例如，通過浸漬、噴霧、印刷、涂覆、澆注、輥涂或旋涂，特別優(yōu)選噴霧或浸漬。處理時間￡5分鐘，優(yōu)選^1分鐘，更為優(yōu)選S30秒，特別&10秒。在用聚陰離子化合物處理后，將生物醫(yī)學(xué)器件從處理溶液中取出并進(jìn)行后處理，,J長口，戈口下,斤&。根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方式，在將生物醫(yī)學(xué)器件從處理溶液中取出后，與溶劑接觸，該溶劑能使作為生物醫(yī)學(xué)器件基礎(chǔ)的有機(jī)基體材料收縮，9但可以和處理溶液的溶劑混合。該后續(xù)步驟合適的溶劑為，例如，水、乙二醇、丙三醇、1，3-丙二醇或其混合物。上述后續(xù)步驟的優(yōu)選溶劑為水。優(yōu)選地，在將生物醫(yī)學(xué)器件從處理溶液取出后，直接浸漬/浸沒在溶液中。后續(xù)步驟的持續(xù)時間并無嚴(yán)^"求，通常S1分鐘，優(yōu)選S30秒，更優(yōu)選SIO秒的時間已經(jīng)足夠使基體材料發(fā)生收縮。進(jìn)一步優(yōu)選地，在收縮步驟后用pH中性或弱堿性的水溶液處理生物醫(yī)學(xué)器件，所述pH值例如為7-10，優(yōu)選7.5-10，特別是7.5-9.5。水溶液可含有更多組分，例如鹽，特別是氯化鈉，或合適的緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖劑。優(yōu)選的處理為再次將生物醫(yī)學(xué)器件浸漬/浸泡在水溶液中。附加的中和步驟的持續(xù)時間并無嚴(yán)格要求，通常g分鐘，優(yōu)選^30秒，更優(yōu)選SIO秒的時間已足夠?qū)Ρ砻嫱繉油瓿蛇M(jìn)一步的改進(jìn)。也可將收縮步驟和該進(jìn)一步的中和步驟聯(lián)合使用。例如，可以通過將生物醫(yī)學(xué)器件浸泡在具有例如7.5-10的pH的弱堿的水溶液中，例如NaHC03的水溶液或類似的溶液中，一步完成收縮和中和。之后可通過慣用方法對生物醫(yī)學(xué)器件進(jìn)行后處理和精加工。例如，通常將隱形眼鏡進(jìn)行殺菌步驟，該步驟包括，例如，在升高的溫度下將隱形目艮鏡高壓殺菌一定時間。例如，20分鐘-1.5小時，特別是30分鐘-l小時，溫度為大約115-130°C的高壓殺菌已被證明是有用的。根據(jù)本發(fā)明的方法，生物醫(yī)學(xué)器件，特別是眼科器件，相對于現(xiàn)有技術(shù)具有多種預(yù)料不到的進(jìn)步，這使得上述器件特別適用于應(yīng)用，例如，作為常帶型隱形眼鏡。例如，其具有高表面潤濕性能和潤滑性。這可由，例如，指尖測試顯示出非常光滑的器件表面，或者通過目測，或通過合適的接觸角測試來證明。例如，通過Krtiss(KriissGmbH,Hamburg,Germany)的DSA10滴形分析系統(tǒng)來測量涂覆和未涂覆的鏡片的懸滴靜態(tài)接觸角(sessiledropstaticcontactangle)。未涂覆的硅水^Mil形目艮鏡通常的7j^接觸角為卯-100°或更高，根據(jù)本發(fā)明的方法明顯的減小了該角度。其他用來評估根據(jù)本發(fā)明得到的表面涂層的出眾質(zhì)量的工具為ATR-FTIR測試或如下文實(shí)施例中詳述的蘇丹黑染料吸收測試。此外，含有本發(fā)明復(fù)合材料的生物醫(yī)學(xué)器件，例如眼科器件，比如隱形眼鏡，具有非常顯著的生物相容性和良好的機(jī)械性能。一般地，在具有良好的機(jī)械性能比如低摩擦系數(shù)和低磨損性的同時，還具有低微生物吸附性和低生物侵蝕性。此外，本發(fā)明的復(fù)合材料的尺寸穩(wěn)定性也很優(yōu)良。此外，根據(jù)本發(fā)明將親7JC表面涂覆在給定的基材材料上并不影響其透明度。根據(jù)本發(fā)明方法的生物醫(yī)學(xué)器件比如隱形目艮鏡可以涂覆的很快，比如在幾秒內(nèi)完成；盡管如此，涂覆器件仍然機(jī)械上#^急定和耐用。鏡片可以在制備后直接涂覆，不需要預(yù)處理或類似步驟。這使得本發(fā)明的方法特別適用于大批量的生產(chǎn)過程，比如EP-A-969956或EP-A-1047542中公開的隱形目艮鏡生產(chǎn)過程。特別令人驚奇的是根據(jù)本發(fā)明的方法通常不會影響作為基礎(chǔ)的有機(jī)基體材料?，F(xiàn)有技術(shù)的涂覆方法經(jīng)常影響器件的性質(zhì)，比如透明度、離子滲透性、氧傳輸性、水含量或器件的幾何形狀(例如隱形目艮鏡的直徑)，本發(fā)明的方法沒有或至少沒有明顯影響上述參數(shù)。在下述實(shí)施例中，如果沒有相反的說明，量為重量，溫度為攝氏度。涂覆和未涂覆的鏡片的平均水接觸角通過前述方法測定。實(shí)施例實(shí)施例1:制備處理溶液將0.36g固體聚丙烯酸(Mn-90，000,Polyscience)溶解在80ml乙醇(Merck#L00983.2511)和0，98ml的1.5M的鹽酸的乙醇溶液(Fluka#19934)的混合物中，之后加入EtOH稀釋至100ml總體積。通過濕pH試紙(Merck#1.09540.000)測試處理溶液的小液滴顯示其pH為2.0。實(shí)施例2:制備表面涂覆有聚丙烯酸涂料的軟硅水凝膠隱形目艮鏡(i)制備硅水凝膠隱形目艮鏡(ia)制備P固S交聯(lián)劑I在一個4升的燒杯中，將24.13g的Na2C03，80g的NaCl和1.52kg的去離子水混合至溶解。在一個單獨(dú)的4升的燒杯中，將700g的二-3-氨基丙基-聚二曱l^眭氧烷(Shin-Etsu，MW約11500)溶解在lOOOg的己烷中。在4升的反應(yīng)器上裝上具有渦輪式攪拌器的頂置攪拌和250ml的帶有微量流量控制器的滴液漏斗。將兩種溶液加入反應(yīng)器中，在強(qiáng)烈攪拌下混合15分鐘以形成乳液。將14.5g丙烯酰氯溶解在100ml的己烷中并將其加入滴液漏斗中。在強(qiáng)烈攪拌下以一小時將丙烯酰氯滴加入乳液中。滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌乳液30分鐘，之后停止攪拌，相分離過夜。將水相潷析出來并將有機(jī)相用2.0kg的2.5%的NaCl水溶液洗滌兩次。之后在石克酸鎂上干燥有機(jī)相，過濾掉1.0pm的物質(zhì)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將獲得的油進(jìn)一步用高真空干燥至恒重來純化。滴定分析產(chǎn)品顯示其具有0.175mEq/g的C=C雙鍵。(ib)制備PDMS交聯(lián)劑II在一個4升的燒杯中，將61.73g的Na2C03，80g的NaCl和1.52kg的去離子水混合至溶解。在一個單獨(dú)的4升的燒杯中，將700g的二-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷(Shin-Etsu，MW約4500)溶解在lOOOg的己烷中。在4升的反應(yīng)器上裝上具有渦輪式攪拌器的頂置攪拌和250ml的帶有微量流量控制器的滴液漏斗。將兩種溶^入反應(yīng)器中，在強(qiáng)烈攪拌下混合15分鐘以形成乳液。將36.6g丙烯酰氯溶解在100ml的己烷中并將其加入滴液漏斗中。在強(qiáng)烈攪拌下以一小時將丙烯酰氯滴加入乳液中。滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌乳液30分鐘，之后停止攪拌，相分離過夜。將水相潷析出來并將有枳4目用2.0kg的2.5%的NaCl水溶液洗滌兩次。濾掉1.0jim的物質(zhì)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將獲得的油進(jìn)一步用高真空干燥至恒重來純化。滴定分析產(chǎn)品顯示其具有0.435mEq/g的C=C雙鍵。12(ic)制備可交聯(lián)的共聚物在2升帶夾套反應(yīng)器上裝上加熱/冷卻環(huán)路、回流冷凝器、氮?dú)膺M(jìn)口/真空接頭、給料管接頭和頂置機(jī)械攪拌。將根據(jù)(ia)的90.00g的PDMS交聯(lián)劑I和根據(jù)(ib)的30.00g的PDMS交聯(lián)劑II溶解在480g的1-丙醇中形成溶液。將該溶^口入反應(yīng)器并冷卻至8。C。通過抽真空至低于15mBar，保持該真空度15分鐘，之后加入干燥氮?dú)饣謴?fù)壓力來給溶液除氣。重復(fù)該除氣過程3次。反應(yīng)器保持著干燥氮?dú)鈿夥铡Ｔ谝粋€單獨(dú)燒瓶中，將1.50g半胱氨鹽酸鹽、0.3g的AIBN、55.275g的DMA,18.43g的HEA和364.5g的1-丙醇混合制備單體溶液。用Waterman540濾紙過濾該溶液，之后通過除氣單元后通過HPLC泵，以流速為3.0mL/分鐘加入反應(yīng)器中。之后以大約1小時加熱將反應(yīng)溫度升至680C。在第二個燒^f瓦中，通過將4.5g半胱胺鹽酸鹽和395.5g的1-丙醇混合并用Waterman540濾紙過濾來制備供料溶液。當(dāng)反應(yīng)器溫度達(dá)到68°C時，將該溶液通過除氣器/HPLC泵在超過3小時內(nèi)緩慢加入反應(yīng)器中。將反應(yīng)繼續(xù)保溫在68。C下3小時，之后停止加熱，并將反應(yīng)器冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到燒瓶中并在40°C下于真空中在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，直到剩余l(xiāng)OOOg樣品。之后將溶液與2000g的去離子水在劇烈攪拌下緩慢混合。另外去除溶劑直到剩余約2000g的樣品。在除去過程中，溶液逐漸變?yōu)槿橐?。將獲得的材料用lOkD分子量截留膜超濾來純化，直到滲透物電導(dǎo)率4氐于2.5^S/cm。將該乳液倒入一個2L反應(yīng)器中，該反應(yīng)器裝有頂置攪拌裝置、冷卻環(huán)路、溫度計和pH儀和MetrohmModel718STATTitrino的分配頭。將反應(yīng)混合物冷卻至1。C。將7.99g的NaHC03加入乳液中并攪拌至溶解。將Titrino設(shè)置為間歇性的加入15%的氫氧化鈉溶液來將pH保持在9.5。通過注射泵在1小時內(nèi)加入11.59mL的丙烯酰氯。再將乳液攪拌1小時，之后將Titrino設(shè)置為加入15%的鹽酸溶液來中和反應(yīng)產(chǎn)物。之后再次將獲得的材料用10kD分子量截留膜超濾來純化，直到滲透物電導(dǎo)率低于2.5nS/cm。將最終的大分子單體用親油化(lypophilization)來分離。(id)制備隱形眼鏡將通過步驟(ic)獲得的18.83g聚合物溶解在大約200ml的l-丙醇中，濃縮至溶液總重為約70g，過濾掉0.45i^m的物質(zhì)。回收含有26.53%固體的67.94g的溶液。加入4.503g的2-羥基-4，-羥乙基-2-對甲基苯基乙基酮(IRGACURE-2959，CibaSpecialtyChemicals),濃縮溶液直到最終的配方中含有60%的固體。將200mg的配方加入聚(丙烯)隱形目艮鏡模具中，之后合上模具。之后將模具用強(qiáng)度為2.18mW/cm2的紫外光源照射15s。打開模具，從半模中取出隱形眼鏡(ie)制備表面涂層將通過(id)獲得的疏水硅水凝膠隱形眼鏡放在鏡片托架上。在室溫下將帶有鏡片的鏡片托架浸沒在通過實(shí)施例1獲得的處理溶液中5秒。在其從處理溶液中取出后，將帶有鏡片的鏡片托架在水浴中洗滌2秒，之后在磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.2)中處理2秒。之后將隱形目艮M入一個玻璃小瓶中，在121°C通過高壓滅菌30分鐘。通過ATR-FTIR光鐠(pH2下的1720cm"吸收峰和pH7.2下的1560-1620cm"吸收峰)證明聚丙烯酸涂層的存在。進(jìn)一步通過外觀可濕性和親水性測試以及接觸角測試和蘇丹黑著色測試來研究親水性表面涂層(見下表1)。實(shí)施例3:制備表面附著有聚丙烯酸涂層的軟珪7K凝膠隱形眼鏡將疏水硅水凝膠隱形目艮鏡(lotrafilconA，聚硅氧烷/全氟聚醚交聯(lián)劑、TRIS和DMA的共聚產(chǎn)物)經(jīng)受如實(shí)施例2(ie)所述的表面處理。結(jié)果總結(jié)見下表l。實(shí)施例4:制備表面有聚丙烯酸涂層的軟硅水凝膠隱形目艮鏡將疏水硅水凝膠隱形目艮鏡(lotrafilconB，聚硅氧烷/全氟聚醚交聯(lián)劑、TRIS和DMA的共聚產(chǎn)物)經(jīng)受如實(shí)施例2(ie)所述的表面處理。結(jié)果總結(jié)見下表l。實(shí)施例5:備表面有聚丙烯酸涂層的軟硅水凝膠隱形目艮鏡將疏水硅水凝膠隱形眼鏡(galyfilcon,可以以商標(biāo)名AcuvueAdvance⑧商購得到)首先用L丙醇Pml/鏡頭)萃取，之后用水洗滌若干次，存放在冷水中的容器中。為了涂覆，將隱形眼鏡從容器中取出并經(jīng)受如實(shí)施例2(ie)所述的表面處理。結(jié)果總結(jié)見下表l。實(shí)施例6:表面表征(i)可濕性通過對隱形眼鏡進(jìn)行外觀檢查來進(jìn)行質(zhì)量評估。觀察在用鑷子將高壓滅菌后的隱形眼鏡從儲放其的小瓶中取出后其表面上殘留的溶液形成的膜多快能夠消失來評級。0=沒有濕潤，也即，表面沒有膜，至多液滴1=部分或輕微潤濕；有膜存在但是很快破裂(<5sec)2=潤濕良好；表面有膜形成并相對穩(wěn)定(膜破裂>5s)(ii)潤滑性通過用指尖觸碰鏡片表面來評估質(zhì)量。0=發(fā)粘或有摩擦的表面1=關(guān)于粘性和潤滑性沒有區(qū)別的表面2=光滑的表面(iii)7JC^觸角使用德國KriissGmbH的DSA10滴形分析系統(tǒng)和純水(Fluka，20°C下表面張力72.5mN/M)通過懸滴法測試。將隱形眼鏡從儲存液中用鑷子取出，輕輕搖動去除儲存液。將隱形目艮鏡放在隱形目艮鏡模具的陽模中，并用干燥、清潔的布輕輕吸干。在鏡片的頂點(diǎn)滴一滴水(大約lpl)，之后對該水滴隨時間的接觸角(WCA(t),圃擬合模式)的改變進(jìn)行監(jiān)測；通過對WCA(t)圖外推至t=0來計算WCA。(iv)ATR-FTIR使用在頂部樣品架中裝有ZnSe晶體(入射角為45°),同時還裝有微米控制夾緊設(shè)備的NicoletFTIR光度計來進(jìn)行ATR-FTIR測試。將干燥的隱形眼鏡(真空干燥烘箱，lmbar，25。C，30min)放置在晶體上，用夾子固定并進(jìn)4亍測試(大約256次掃描)。將ATR紅外吸收光^普歸一化至2961cm"的信號；通過對比1720cm"(VcooH)的信號增加和大約1631cm"的信號(指示硅水凝膠的存在)來進(jìn)行評估。w-微弱的信號增加(<0.5)111=中等信號增加(0.5-1.0)8=強(qiáng)烈信號增加(>1)(v)蘇丹黑吸收測試將0.5g蘇丹黑B(Aldrich)在攪拌下溶解在100g維生素E油中過夜制成0.5%(重量/重量)蘇丹黑染料溶液。將表面處理的鏡片首先在裝有2ml磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.2)的玻璃小瓶中高壓殺菌(30min，121°C)。之后將隱形目艮鏡從溶液中用鑷子移出，并輕輕抖動去除大部分表面水。之后將鏡片方"上述蘇丹黑染料溶液中5分鐘。之后將鏡片從染料浴中取出，用溫水洗去多余的染料溶液。用空氣干燥鏡片之后根據(jù)其著色程度來評估。2=沒有或幾乎沒有著色1=輕微著色0=相當(dāng)?shù)闹鶕?jù)實(shí)施例2-5涂覆的隱形目艮鏡以及相應(yīng)的未涂覆的隱形目艮鏡(對比)16的測量值見表l表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例7:聚丙烯酸在軟硅氧烷7jc凝膠隱形眼鏡上的涂覆，含水量和處理時間對LotrafilconB鏡片親7jC化的影響(i)處理溶液的制備(ia)將3.6g固體聚丙烯酸(M^90，000，Polyscience)溶解在800ml的乙醇(Merck#L00983.2511)和9.8ml的1.5M乙醇中的鹽酸(Fluka#19934)中，并加入EtOH將體積最終稀釋至1000ml制成乙醇性鏡片處理溶液(溶液1)。(ib)將3.6g3.6g固體聚丙烯酸(M^90，000,Polyscience)溶解在700ml的水和3.6ml的1N鹽酸水溶液中，并加入水將體積最終稀釋至1000ml制成水性鏡片處理溶液(溶液II)。通過pH試紙(Merck#1.09540.000)測試，每種處理溶液的液滴的pH=2.0。根據(jù)下述公式將適當(dāng)體積的溶液II(Vn)和溶液I(V,)與不同的水含量混合Ch2(HVh/(V,+Vu)M00(ii)涂覆鏡片過程將LotrafilconB鏡片通過如實(shí)施例2(ie)的步驟進(jìn)行涂覆，變化處理時間(5s，10s，30s，60s和300s)以及處理溶液的7JC含量cH2O(0%，5%，20%,50%和100%)(iii)鏡片表面表征通過如實(shí)施例6中所述的方法對鏡片進(jìn)行7jC^觸角、光滑度以及蘇丹黑著色測試的表征和評測。結(jié)果見下表2-4表2:處理時間和處理溶液水含量對LotrafilconB鏡片7JC^觸角的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3:處理時間和處理溶液水含量對LotrafilconB鏡片水潤滑性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表4:處理時間和處理溶液水含量對LotrafilconB鏡片蘇丹黑染料吸收的影響cH20[%l510處理時fl303000222252122201112250001111000000019權(quán)利要求1.一種對生物醫(yī)學(xué)器件進(jìn)行親水涂覆的方法，該方法包括將生物醫(yī)學(xué)器件用含有數(shù)均分子量Mn＞5000的聚陰離子化合物的有機(jī)溶劑的溶液處理≤5分鐘，其中溶液含有少于20重量％的水，并且其中所述溶液不含陽離子聚合物。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中溶液含有少于10。/。重量的水。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中生物醫(yī)學(xué)器件為軟隱形眼鏡，其含有選自由硅7K凝膠、全氟聚醚及其混合物組成的組的疏水基體材料。4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中聚陰離子化合物為聚丙烯酸或丙烯酸和選自由甲基丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐、N-乙烯吡咯烷酮、甲基乙烯基醚、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺和單乙烯基聚環(huán)氧乙烷組成的組的共聚單體的共聚物，特別是聚丙烯酸。5.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其中聚陰離子化合物的數(shù)均分子量為7500-1百萬，優(yōu)選20000-750000，特別優(yōu)選80000-500000。6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的方法，其中有機(jī)溶劑為C2-C4醇或乙二醇醚，特別是乙醇或二乙二醇單乙醚。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其中用于處理生物醫(yī)學(xué)器件的溶液為聚丙烯酸或丙烯酸和選自由甲基丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐、N-乙烯吡咯烷酮、曱基乙烯基醚、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺和單乙烯基聚環(huán)氧乙烷組成的組的共聚單體的共聚物在C2-C4醇或二乙烯乙二醇單d-C4烷醚中的溶液，其中聚丙烯酸均聚物或共聚物的數(shù)均分子量為7500-1百萬，其中溶液的pH值S4。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中處理生物醫(yī)學(xué)器件的溶液為數(shù)均分子量Mn為20000-500000的聚丙烯酸在乙醇中的溶液，其中溶液的pH值為1.5-3.5,特別是1.8-3。9.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中處理時間S1分鐘，優(yōu)選530秒，特別felO秒。10.如權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其包括這樣的附加步驟，即將生物醫(yī)學(xué)器件從處理溶液中移除后與溶劑接觸，所述溶劑能夠使作為生物醫(yī)學(xué)器件基礎(chǔ)的有機(jī)基體材料收縮，并且可與處理溶液的溶劑混合。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其包括這樣的附加步驟，即將經(jīng)過收縮步驟之后的生物醫(yī)學(xué)器件用中性或弱堿性pH的水溶液處理。12.通過如權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的方法獲得的涂覆生物醫(yī)學(xué)器件，特別是涂覆隱形目艮鏡。全文摘要本發(fā)明涉及一種在生物醫(yī)學(xué)額器件上制備親水涂層的方法，包括將生物醫(yī)學(xué)器件用數(shù)均分子量M_n＞5000的聚陰離子化合物在有機(jī)溶劑中的溶液處理≤5分鐘，其中溶液含有少于10％重量的水，并且其中溶液不含陽離子聚合物。通過本發(fā)明方法獲得的涂覆生物醫(yī)學(xué)器件具有令人滿意的基地粘著性、耐久性、親水性、可濕性、生物相容性方面和滲透性的特性，同時因此特別適用于眼科器材。文檔編號B05D5/08GK101568354SQ200780047068公開日2009年10月28日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者B·賽費(fèi)爾林,H·博特,H·阿恩特,K·施密德,松澤康夫申請人:諾瓦提斯公司