α,β?不飽和環(huán)己酮衍生物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種α,β?不飽和環(huán)己酮衍生物，及其作為預(yù)防、治療或診斷阿爾茲海默癥藥物的應(yīng)用。包括2,6?二(2?氯?3?甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、2,6?二(2?氯?3,4?二甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、2,6?二(2?溴?3,4,5?三甲氧基亞芐基)環(huán)己酮、2,6?二(2?氯?3?甲氧基亞芐基)?4?甲基環(huán)己酮、2,6?二(2?氯?3,4?二甲氧基亞芐基)?4?甲基環(huán)己酮等。對其生物活性進行測定，證實本發(fā)明合成的化合物具有抗阿爾茲海默癥相關(guān)的藥理活性，適合用作預(yù)防、治療及診斷阿爾茲海默癥的藥物，具有較好的潛在應(yīng)用前景。
【專利說明】
α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆癥是老年患者最主要的致殘病癥之一。世界上每一個衛(wèi)生系統(tǒng)都受到來自癡 呆癥的嚴重影響，需要耗費大量的資源與金錢用于看護癡呆癥患者。阿爾茲海默癥是一種 最常見的導(dǎo)致癡呆癥的疾病，其主要癥狀為記憶及其他神經(jīng)功能的持續(xù)性缺失。阿爾茲海 默病會使患者在長達10年的時間內(nèi)完全喪失自理能力，導(dǎo)致患者及其家屬不得不承受巨額 的經(jīng)濟和情感負擔。
[0003] 基于"膽堿能假說"，膽堿功能的損傷，尤其是對大腦中處理情感反應(yīng)、行為、記憶 和學(xué)習的海馬體和新皮質(zhì)的損害是阿爾茲海默癥發(fā)病的主要原因。阿爾茲海默癥最明顯的 臨床癥狀為腦萎縮，該癥狀是由乙酷膽堿醋酶將乙酷膽堿快速水解，從而使得乙酷膽堿含 量降低造成的。乙酷膽堿醋酶抑制劑可W用于治療阿爾茲海默癥，它們可W增加大腦中乙 酷膽堿的含量。膽堿醋酶抑制劑的主要治療效果是使50%的病人能維持1年的大腦功能。中 樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要酶是乙酷膽堿醋酶，被視作阿爾茲海默癥治療中的"膽堿能祀點"。因 此，膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)在阿爾茲海默病治療中的重要作用，得到了研究人員的關(guān)注。最新的研 究結(jié)果表明，下酷膽堿醋酶也可能在膽堿能神經(jīng)傳遞中起到重要作用。此外，下酷膽堿醋酶 存在于內(nèi)皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元中。最近的文獻顯示，在眾多的物種之中，包括曬 齒類動物，下酷膽堿醋酶和乙酷膽堿醋酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中均有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)突 觸的生長與細胞的增殖。同時，下酷膽堿醋酶也可能在正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到重要作 用。根據(jù)"淀粉樣蛋白假說"，0-淀粉樣蛋白的沉積會在患者大腦內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)即 老年斑。β-淀粉樣蛋白的沉積已證實在阿爾茲海默病的早期及發(fā)展階段起到了重要作用。
[0004] 許多研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，突觸和神經(jīng)元的活動由β-淀粉樣蛋白調(diào)節(jié)，它在大腦中 的積累會導(dǎo)致突觸的抑制和異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。谷氨酸受體的異常刺激與抑制性中間神 經(jīng)元的損傷會導(dǎo)致興奮性中毒，運些因素均會導(dǎo)致阿爾茲海默癥的發(fā)病。因此，一種能夠分 解β-淀粉樣蛋白聚合體的藥物可W對阿爾茲海默癥起到治療作用。
[0005] 整合乙酷膽堿醋酶抑制劑與其他治療作用的工作已經(jīng)在各個階段的阿爾茲海默 癥的病理研究中取得了積極的結(jié)果。受到運些研究結(jié)果的啟發(fā)，使用可W針對多重藥理祀 點的單一化合物，可W取得成功的結(jié)果。天然化合物姜黃素及其合成衍生物可W對多種藥 理祀點起到作用。姜黃素與0-淀粉樣蛋白結(jié)合可W抑制0-淀粉樣蛋白的聚集與纖維化，并 有報道其應(yīng)用于阿爾茲海默病轉(zhuǎn)基因小鼠可W減少淀粉樣蛋白的數(shù)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，具有與抗阿爾茲海默癥相 關(guān)的藥理活性，用作預(yù)防、治療及診斷阿爾茲海默癥的藥物。
[0007] 為達到上述目的，采用技術(shù)方案如下：
[000引 α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，具有W下結(jié)構(gòu)式：
[0009]
[0010] 在上述結(jié)構(gòu)式中，Ri代表W下基團：
[0011] 亞甲基、仲氨基、氧原子
[001 ^ R ' 2代表氯原子或漠原子;R ' 4代表氨原子或甲氧基;R ' 5代表氨原子或甲氧基。
[0013] 按上述方案，所述α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物為：
[0014] 2,6-二（2-氯-3-甲氧基亞芐基)環(huán)己酬（3a)、
[0015] 2,6-二（2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)環(huán)己酬（3b)、
[0016] 2,6-二（2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)環(huán)己酬（3c)、
[0017] 2,6-二（2-氯-3-甲氧基亞芐基）-4-甲基環(huán)己酬（3d)、
[001引 2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬(3e)、
[0019] 2,6-二（2-漠-3,4,5-S甲氧基亞芐基）-4-甲基環(huán)己酬（3f)、
[0020] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3g)、
[0021] 2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3h)、
[0022] 2,6-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3i)、
[0023] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3 j)、
[0024] 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3k)、
[00巧]3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(31)、
[0026] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(3m)、
[0027] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(3n)、
[002引 3,5-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(30)、
[00巧]1 -芐基-3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3p)、
[0030] 1 -芐基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3q)、
[0031 ] 1-芐基-3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3r)、
[0032] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3s)、
[0033] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3t)或
[0034] 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3u)。
[0035] 上述α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物作為預(yù)防、治療或診斷阿爾茲海默癥藥物的應(yīng)用。
[0036] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0037] 本發(fā)明合成了一系列α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，并對其生物活性進行測定，證實 本發(fā)明合成的化合物具有抗阿爾茲海默癥相關(guān)的藥理活性，適合用作預(yù)防、治療及診斷阿 爾茲海默癥的藥物，具有較好的潛在應(yīng)用前景。
【附圖說明】 圖1:本發(fā)明對β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的PC12細胞毒性的效果； 圖2 :本發(fā)明對Α&-42自誘導(dǎo)聚集的抑制活性。
【具體實施方式】
[0038] W下實施例進一步闡釋本發(fā)明的技術(shù)方案，但不作為對本發(fā)明保護范圍的限制。
[0039] 本發(fā)明α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物制備過程如下：
[0040] 摩爾比為1:2的酬與芳香醒在堿性條件下進行claisen-schmi化縮合反應(yīng)，得到21 種α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，見表1所示。
[0041] 表 1
[0042]
[0043]
[0044] 反應(yīng)路線如下：
[0045]
[0046] 所有合成的化合物通過重結(jié)晶技術(shù)活柱色譜技術(shù)進行純化。成功合成的新化合物 由質(zhì)譜、iH NMR、Uc NMR和元素分析來確認。
[0047] 對合成的α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物對β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的PC12細胞毒性的效果。 實驗結(jié)果見圖1所示，化合物3f，31，3m，3η，3〇和3u對β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)細胞毒性的抵御能 力較強。其中化合物3〇表現(xiàn)出最強的抗β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)細胞毒性的能力，效果明顯優(yōu)于 陽性對照司來吉蘭。
[0048] 對W上合成的所有環(huán)己酬衍生物在PC12細胞中進行了乙酷膽堿醋酶與下酷膽堿 醋酶抑制活性及Α&-42自誘導(dǎo)聚集抑制活性檢測，所得數(shù)據(jù)見表2所示，數(shù)據(jù)為Ξ次獨立實 驗的平均值。
[0049] 表 2
[(Κ)加]
[0051] 經(jīng)過乙酷膽堿醋酶和下酷膽堿醋酶抑制活性評價后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)α，β-不飽和環(huán)己 酬衍生物均為乙酷膽堿醋酶的抑制劑。其中化合物3〇表現(xiàn)出最強的乙酷膽堿醋酶抑制活性 (IC5〇 = 0.037yM)，同時，化合物化，3i和化均表現(xiàn)出強效的抑制活性，其IC50低于ΙμΜ，活性 接近于陽性對照多奈贓齊(〇.〇57μΜ)。另外，化合物化表現(xiàn)出最強的下酷膽堿醋酶抑制活性 (IC5G = 2.9μΜ)，而化合物3f，3e，3k和3〇也對下酷膽堿醋酶有著較強的抑制活性，IC5G低于 20μΜ，但只有化的活性優(yōu)于陽性對照多奈贓齊(6.5μΜ)。
[0052] 此外，W上合成的21種α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物均表現(xiàn)出良好的對Αβι-42自誘導(dǎo) 聚集的抑制活性（ΙΟμΜ下抑制率為28.6到76.6%)，均優(yōu)于陽性對照多奈贓齊（ΙΟμΜ下抑制 率為14.5%)。部分活性較強的化合物抑制率對比圖見圖2所示。其中化合物3c和3〇對Αβι-42 自誘導(dǎo)聚集的抑制活性最強，在ΙΟμΜ下抑制率可W分別達到69.5%和76.6%。
[0053] W上實驗結(jié)果表明，W上合成的21種α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物表現(xiàn)出多重功效， 既有強效的施-42自誘導(dǎo)聚集抑制活性，又表現(xiàn)出對乙酷膽堿醋酶的抑制作用。因此運些化 合物可W用作多功能的抗阿爾茲海默癥藥物。
[0化4] 實施例1
[0055] 化合物2,6-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)環(huán)己酬(3a)的合成：
[0056] 在盛有25mL乙醇的圓底燒瓶中分別加入環(huán)己酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯 甲醒(20mmo 1，2eq)，溫度保持在5 °C。之后，再加入40 %氨氧化鋼乙醇溶液。混合物在27 °C下 攬拌反應(yīng)l-24h。沉淀的外觀與顏色變化表明產(chǎn)物的生成。用TLC對該反應(yīng)進行監(jiān)控。當反應(yīng) 完成時，加入酸化的冰澤滅反應(yīng)。之后進行重結(jié)晶或柱層析過程得到純化的產(chǎn)物，產(chǎn)率為 85%。
[0057] Mp:112-114°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，6.90(t，J = 8.5Hz，2H)，6.89 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.50(d，J = 8.5Hz，2H)，3.72(s，6H)，2.35(t，J = 8.0Hz，4H)，1.81(m, 2H); "C 醒R(500MHz，CDCl3)S:185.2，152.4，146.7，145.2，144.1，135.6，131.2，107.2, 98.2,56.7,28.2,27.1；HRMS(ESI)m/z:404.32[M+H]^,Microanalysis calculated for 〔22出〇(：12〇3(403.30)，。65.52%，扣5.00%.尸〇1111(1。65.57%，扣5.14%.
[0化引實施例2
[0化9 ] 2，6-二（2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)環(huán)己酬（3b)
[0060] 起始原料為環(huán)己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇1]11]1〇1,269)，其 它同實施例1，產(chǎn)率為82 %。
[0061] Mp:117-118°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.92(d，J = Wz，2H)，6.54 (d，J = 細z，2H)，3.70(s，12H)，2.36(t，J = 8.0Hz，4H)，1.86(m，2H);UCNMR(500MHz，CDCl3) 5:186.2,150.8,146.4,144.5,142.6,136.2,130.1,108.7,98.3,56.6,56.1,28.7,26.9； HRMS(ESI)m/z:464.35[M+H] + ,Microanalysis calculated for C24此4Cl2〇5(463.35)，C: 62.21%,H:5.22%. Found C: 62.25% ,H: 5.25% .
[0062] 實施例3
[0063 ] 2，6-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)環(huán)己酬(3c)
[0064] 起始原料為環(huán)己酬（lOmmol, leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒(20mmol ,2eq)， 其它同實施例1，產(chǎn)率為74%。
[00化]Mp:102-103°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.82(s，2H)，6.89(s，2H)，3.75(s，l細）， 2.32(t，J=8.0Hz，4H)，1.82(m，2H);Uc NMR巧00MHz，CDCl3)S:185.4，151.2，146.5，144.2, 144.9，135.9，130.5，108.4,98.6,56.5,56.1，55.5,28.5,27.3;HRMS(ESI)m/z:613.32[M+ H]+,Microanalysis calculated for C2抽2泌Γ207(612.30),C:51.00%,H:4.61%.Found C:51.22%,H:4.59%.
[0066] 實施例4
[0067] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬(3d)
[006引起始原料為4-甲基環(huán)己酬（lOmmol, leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol ,2eq)， 其它同實施例1，產(chǎn)率為79%。
[0069] Mp:106-107°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.72(s，2H)，6.91(t，J = 8.5Hz，2H)，6.80 (d，J = 8.甜z，2H)，6.55(d，J = 8.甜z，2H)，3.76(s，6H)，2.05(d，J = 8.甜z，4H)，1.70(m，H); 1.18(d，J = 8.5Hz，3H);i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S:189.0，152.2，147.1，145.2，144.2, 134.1，130.5,108.5,98.2,56.6,31.4,29.2,21.7;HRMS化SI)m/z:418.55[Μ+ΗΓ, Microanalysis calculated for C2抽22Cl203(417.32),C:66.19%,H:5.31%.Found C: 66.27%,H:5.35%.
[0070] 實施例5
[0071 ] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬(3e)
[0072] 起始原料為4-甲基環(huán)己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒（2〇111111〇1， 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為72%。
[007引 Mp:109-110°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.95(d，J = Wz，2H)，6.51 (d，J = 細z，2H)，3.82(s，12H)，2.05(d，J = 8.5Hz，4H)，1.70(m，H);1.14(d，J = 8.5Hz，3H); "C 醒R(500MHz，CDCI3)δ: 185.9，150.4，147.1，146.2，145.7，133.1，129.7，108.0，99.1， 56.0. 55.2.31.0.29.2.21.2；HRMS(ESI)m/z:478.38[M+H]^,Microanalysis calculated forC25出6Cl205(477.38)，C:62.90%，H:5.49%.FoundC:62.97%，H:5.55%.
[0074] 實施例6
[00巧]2,6-二(2-漠 -3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬(3f)
[0076] 起始原料為4-甲基環(huán)己酬（lOmmol, leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒(20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為69%。
[0077] Mp:105-106°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.84(s，2H)，6.87(s，2H)，3.79(s，l細）， 2.02(d，J = 8.5Hz，4H)，1.72(m，H) ;1.16(d，J = 8.5Hz，3H) ;i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S: 185.6.150.8.146.9.146.4.145.9.134.8.130.6.107.5.99.8.56.8.56.5.56.0. 31.5， 29.3,22.5;HRMS(ESI)m/z:627.65[M+H] + ,Microanalysis calculated for C27曲οΒγ2〇7 (626.33), C: 51.78%,Η: 4.83%. Found C:51.92% ,H:4.99% .
[007引實施例7
[0079] 2,6-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3g)
[0080] 起始原料為4-異丙基環(huán)己酬（lOmmol, leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為57%。
[0081 ] Mp:117-118°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.97(t，J = 8.5Hz，2H)，6.85 (d J = 8.5Hz，2H)，6.52(d J = 8.5Hz，2H)，3.75(s，細），2.08(dJ = 細z，4H)，1.75(m，2H); 1.12((1，1 = 7化，細）；13〇醒尺巧001化，〔0(：13)8:187.6，162.9，145.2，132.8，131.2，124.8， 120.5，105.2,98.3,56.5,38.5,29.5,28.5，19.2;HRMSaSI)m/z:446.55[M+Hr, Microanalysis calculated for C2出26Cl203(445.38),C:67.42%,H:5.88%.Found C: 67.67%,H:5.92%.
[0082] 實施例8
[0083] 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3h)
[0084] 起始原料為4-異丙基環(huán)己酬（1〇1111]1〇1,169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇1]11]1〇1, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為59%。
[00化]Mp:118-119°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，6.97(d，J = Wz，2H)，6.58 (d J = 8.5Hz，2H)，3.82(s，12H)，2.01(d J = 8.5Hz，4H)，1.74(m，2H);1.14(d J = 7Hz,細） ;1化 NMR巧00MHz，CDCl3)S:188.2，163.5，145.6，132.2，130.2，124.6，120.2，105.5,98.8, 56.9,56.2,38.4,30.1,28.7,19.9；HRMS(ESI)m/z:506.55[M+H]",Microanalysis cal州latedforC27出oCl205(505.43)，C:64.16%，H:5.98%.FoundC:64.47%，H:6.12%.
[00化]實施例9
[0087] 2,6-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬(3i)
[008引起始原料為4-異丙基環(huán)己酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2 eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為55%。
[0089] Mp:114-115°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.84(s，2H)，6.82(s，2H)，3.79(s，l細）， 2.07(d，J = 8.5Hz，4H)，1.71(m，2H);1.15(d，J = 7Hz，細）；l3CNMR(500MHz，CDCl3)δ:186.9， 162.4,145.8,132.0,131.4,124.7,120.8,105.2,99.1,56.8,56.5,56.2,38.8,29.8,28.5, 19.6;HRMS化SI)m/z:655.52[M+H] + ,Microanalysis calculated for C2姐34Βγ2〇7 (654.38), C: 53.23%,Η: 5.24%. Found C: 53.55% ,Η: 5.42% .
[0090] 實施例10
[0091] 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3 j)
[0092] 起始原料為贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒(20mmol，2eq)，其它 同實施例1，產(chǎn)率為60 %。
[009引 mp:104-105°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.92(s，2H)，6.99(t，J = 8.5Hz，2H)，6.85 (d，J = 8.5Hz，2H) ,6.63(d，J = 8.5Hz,2H) ,3.82(s，6H) ,2.69(s，4H);i3c 匪R(500MHz, CDCl3)5:187.1,145.4,142.2,138.6,136.4,128.2,127.1,102.2,55.5,48.6,16.2；HRMS 化SI)m/z:405.28[M+H]+,Microanalysis calculated for C2iHi9Cl2N〇3(404.29),C: 62.39%,H: 4.74%,N: 3.46%. Found C:62.42% ,H: 4.78% ,N: 3.41% .
[0094] 實施例11
[0095] 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3k)
[0096] 起始原料為贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒(2〇111111〇1，269)， 其它同實施例1，產(chǎn)率為52%。
[0097] mp: 104-105°C ; 1h NMR巧OOMHz，CDC13)δ: 7.94(S，2H)，6.81 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.65 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.80(s，12H)，2.67(s，4H);Uc 匪R(500MHz，CDCl3)S:187.1，145.4, 143.6，138.2，135.1，128.9，127.2，102.5,55.9,55.0,48.4，16.9;HRMS(ESI)m/z:465.：M[M +H]+,Microanalysis calculated for C2抽23Cl2N〇5(464.：M)，C:59.49%,H:4.99%,N: 3.02%. Found C: 59.55% ,H: 5.12% ,N: 2.98% .
[009引實施例12
[0099] 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(31)
[0100] 起始原料為贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為57%。
[0101] mp:105-106°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.90(s，2H)，6.85(s，2H)，3.83(s，l細）， 2.65 (s，4H);i3c NMR(500MHz，CDCl3)S:185.6，145.2，142.9，138.2，136.6，127.3，125.1, 102.6,56.4,55.9,55.1,48.1,16.9；HRMS(ESI)m/z:614.29[M+H]",Microanalysis calculated for C25H27Br2N〇7(613.29)，C:48.96%,H:4.44%,N:2.28%.Found C: 49.12%,H:4.55%,N:2.25%.
[0102] 實施例13
[0103] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(3m)
[0104] 起始原料為1-甲基贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為67%。
[0105] Mp:142-143°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)δ:7.89(s，2H)，6.97(t，J = 8.甜z，2H)，6.85 (d，J = 8.5Hz，2H)，6.48(d，J = 8.5Hz，2H)，3.76(s，6H)，2.74(s，4H)，2.12(s，3H);Uc NMR (500MHz,CDCb)5:185.2,149.6,148.1,145.5,142.6,135.6,131.9,104.2,98.6,56.9, 43.5,16.8;HRMS(ESI)m/z:419.32[M+H] + ,Microanalysis calculated for C22此 1CI2NO3 (418.31), C: 63.17%,H: 5.06%,N: 3.35%. Found C: 63.19% ,H: 5.12% ,N: 2.3.28% .
[0106] 實施例14
[0107] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(3n)
[0108] 起始原料為1-甲基贓晚-4-酬（1〇111111〇1，169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒 (20臟〇1，269)，其它同實施例1，產(chǎn)率為61%。
[0109] Mp:144-145°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.87(s，2H)，6.92(d，J = 8.5Hz，2H)，6.55 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.82(s，12H)，2.78(s，4H) ,2.14(s，3H);i3c 匪R(500MHz，CDCl3)S: 185.5,149.7,147.4,145.1,142.2,135.8,132.1,105.7,98.7,56.8,56.5,41.5,17.1；HRMS 化SI)m/z:479.55[M+H]+,Microanalysis calculated for C2祖25Cl2N〇5(478.37)，C: 60.26%,H: 5.27%,N: 2.93%. Found C: 60.52% ,H: 5.45% ,N: 2.72% .
[0110] 實施例15
[0111] 3,5-二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬(3o)
[0112] 起始原料為1-甲基贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為55%。
[011引 Mp:140-14rC;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.81(s，2H)，6.84(s，2H)，3.81(s，l細）， 2.72(s，4H)，2.16(s，3H);Uc 醒R(500MHz，CDCl3)S:184.9，150.6，147.5，145.2，144.9, 135.3,131.8,106.2,99.5,56.7,56.1,55.9,41.5,16.5；HRMS(ESI)m/z:628.32[M+H]", Microanalysis calculated for C2姐2沁Γ2Ν07(627.32)，C:49.78%,H:4.66%,N:2.23% .Found C:49.91%,H: 4.86% ,N:2.12% .
[0114] 實施例16
[0115] 1-芐基-3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3p)
[0116] 起始原料為1-芐基贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為51 %。
[0117] Mp:114-115°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.85(s，2H)，7.79(d，J = Wz，2H)，7.67 (d，J = 細z，2H)，7.19(d，J = 細z，2H)，6.90(t，J = 8.5Hz，2H)，6.77(t，J = 8.5Hz，2H)，6.60 (t，J = 6.5Hz，H)，4.12(s，2H)，3.75(s，細），2.84(s，4H);UCNMR(500MHz，CDCl3)δ:191.1， 148.8,140.2,136.4,132.2,130.5,128.1,126.2,125.6,122.1,121.7,117.1,111.2,64.4, 56.7,50.90;HRMS(ESI)m/z:495.41[M+H] + ,Microanalysis calculated for C2姐25CI2NO3 (494.41), C: 68.02%,H: 5.10%,N: 2.83%. Found C: 68.12% ,H: 5.14% ,N: 2.78% .
[011引實施例17
[0119] 1 -芐基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3q)
[0120] 起始原料為1-芐基贓晚-4-酬（1〇111111〇1，169)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為49%。
[01 別]Mp:121-122°C;iH 醒R(500MHz，CDCl3)S:7.89(s，2H)，7.80(d，J = Wz，2H)，7.70 (d J =細z，2H)，7.12(dJ = 細z，2H)，6.97(tJ = 8.5Hz，2H)，6.59(tJ = 6.5Hz，H)，4.17 (s，2H)，3.79(s，12H)，2.81(s，4H);i3c NMR(500MHz，CDCl3)S:189.7，148.6，139.4，136.5， 132.7.130.9.128.7.126.3.125.5.122.7.120.2.116.4.112.0. 64.9.56.5.56.0.51.8； HRMS(ESI)m/z:555.49[M+H] + ,Microanalysis calculated for C3地29Cl2N〇5(554.46)，C: 64.99%,H: 5.27%,N: 2.53%. Found C: 65.12% ,H: 5.41 % ,N: 2.50% .
[0122] 實施例18
[0123] 1-芐基-3，5-二(2-漠-3，4，5-s甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬(3r)
[0124] 起始原料為1-芐基贓晚-4-酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒 (20mmol，2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為42%。
[012 引 Mp:122-123°C;iH 匪 R(500MHz，CDCl3)S :7.92( s，2H) ,7.52( s，2H), 7.06(d，J = 8Hz，2H)，6.84(t，J = 8.甜z，2H)，6.57(t，J = 6.5Hz，H)，4.11(s，2H)，3.76(s，18H)，2.78(s， 4H);UC 醒R(500MHz，CDCl3)S:190.0，149.1，138.2，136.7，132.4，131.0，129.1，126.5, 125.0. 121.9.120.4.116.2.112.4.64.8.56.8.56.2.55.6.51.2；HRMS(ESI)m/z:704.68[M+ H] +，Microanalysis calculated for C32H33Br2N〇7(703.41)，C:54.64%,H:4.73%,N: 1.99%. Found C:54.69% ,H:4.84% ,N: 1.95% .
[0126] 實施例19
[0127] 3,5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3s)
[012引起始原料為四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-氯-3-甲氧基苯甲醒(20mmol，2eq)，其 它同實施例1，產(chǎn)率為79 %。
[0129] Mp:104-105°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.80(s，2H)，6.95(t，J = 8.5Hz，2H)，6.80 (d，J = 8.5Hz，2H) ,6.45(d，J = 8.5Hz,2H) ,3.72(s，6H) ,2.65(8,4H);i3c 匪R(500MHz, CDCl3)5:189.1,152.4,144.5,136.8,132.6,125.4,122.6,113.1,101.6,68.9,55.5；HRMS 化SI)m/z:406.32[M+H]+,Microanalysis calculated for C2iHi8Cl2〇4(405.27),C: 62.24%，H: 4.48%. Found C: 62.52%，H: 4.52%.
[0130] 實施例20
[0131] 3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3t)
[0132] 起始原料為四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醒（2〇111111〇1， 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為70%。
[013引 Mp:106-108°C;iH NMR巧00MHz，CDCl3)S:7.79(s，2H)，6.89(d，J = 8.5Hz，2H)，6.53 (d，J = 8.5Hz，2H)，3.70(s，12H)，2.69(s，4H);Uc 匪R(500MHz，CDCl3)S:187.4，152.3, 143.6,136.2,131.Ο,126.5,124.7,114.9,100.2,68.2,56.9,55.6；HRMS(ESI)m/z:466.32 [Μ+ΗΓ,Microanalysis calculated for C2油22Cl206(465.32)，C:59.37%,Η:4.77% .Found C:59.55%，H:4.86%.
[0134] 實施例21
[0135] 3,5-二(2-漠-3,4,5-S甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬(3u)
[0136] 起始原料為四氨化喃酬（10mmol，leq)和2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基苯甲醒（20mmol, 2eq)，其它同實施例1，產(chǎn)率為72%。
[0137] Mp:107-108°C;iH NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.89(s，2H)，6.99(s，2H)，3.75(s，l細）， 2.79(s，4H);Uc 醒R(500MHz，CDCl3)S:187.2，151.8，144.7，135.9，131.7，125.4，123.1, 114.5,102.3,68.5,56.7,56.0,55.4；HRMS(ESI)m/z:615.52[M+H]",Microanalysis cal州latedforC25出泌r208(614.28)，C:48.88%，H:4.27%.FoundC:48.92%，H:4.29%。
【主權(quán)項】
1. α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，其特征在于具有W下結(jié)構(gòu)式：在上述結(jié)構(gòu)式中，虹代表W下基團： 亞甲基、仲氨基、氧原子R ' 2代表氯原子或漠原子； R'4代表氨原子或甲氧基;R'5代表氨原子或甲氧基。2. α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下： 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)環(huán)己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)環(huán)己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)環(huán)己酬、 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-4-甲基環(huán)己酬、 2.6- 二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬、 2，6-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬、 2.6- 二(2-漠-3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基)-4-異丙基環(huán)己酬、 3.5- 二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 3.5- 二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬、 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)-1-甲基贓晚-4-酬、 1-芐基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 1-芐基-3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 1-芐基-3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基)贓晚-4-酬、 3，5-二(2-氯-3-甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬、 3，5-二(2-氯-3，4-二甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬或 3，5-二(2-漠-3，4，5-Ξ甲氧基亞芐基）四氨化喃-4-酬。3. 權(quán)利要求1或2所述α，β-不飽和環(huán)己酬衍生物作為預(yù)防、治療或診斷阿爾茲海默癥藥 物的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/45GK106083557SQ201610390613
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月3日 公開號201610390613.X, CN 106083557 A, CN 106083557A, CN 201610390613, CN-A-106083557, CN106083557 A, CN106083557A, CN201610390613, CN201610390613.X
【發(fā)明人】秦華利, 郝建宏, 冷靜, 查高峰
【申請人】武漢理工大學(xué)