一種合成泰地唑胺的中間體的晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式（416a）所示的化合物的晶型：（416a）其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：12.64、18.04、19.90、20.12、25.39、28.63、32.41，其差示掃描量熱法測定該晶型，起始吸熱溫度約為121.5℃，吸熱峰峰值約在123.6℃。
【專利說明】
一種合成泰地唑胺的中間體的晶型
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及合成泰地唑胺的中間體，具體涉及合成泰地唑胺 的中間體的晶型。
【背景技術】
[0002] 泰地唑胺（Tedizolid)是一種新型嚼唑燒酮類抗菌素，其磷酸鹽（tedizolid phosphate)已經(jīng)獲得FDA批準，用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株，甲氧西 林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚 結構感染（ABSSSI)。化學名為（R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
[0003] CN104496979公開了一種泰地唑胺的制備方法，其中所用的中間體就包括下列化 合物416a : 416a 藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物分子的 不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而直 接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發(fā)中，應全面考慮藥品的多晶型 問題，全面系統(tǒng)地進行晶型篩選，對晶型進行深入研究，從而找到最合適開發(fā)的晶型。
[0004] 因此，需要對416a的晶型進行研究，以開發(fā)出最穩(wěn)定的晶型，從而有利于泰地唑 胺的工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種416a的新晶型，該晶型穩(wěn)定性較好，有利于泰地唑胺的工業(yè)化生 產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明另一方面，提供了該晶型的制備方法。
[0007] 本發(fā)明第三方法，提供了該晶型在制備泰地唑胺方面的應用。
[0008] 416a 其x-射線粉末衍射圖中在2 θ ± ο. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25· 39、28· 63、32· 41〇
[0009] 進一步說，其X-射線粉末衍射圖中在2 Θ ±0.2具有如下特征吸收峰：12. 64、 18. 04、19· 90、20· 12、24· 63、25· 39、28· 63、32· 41。
[0010] 其X-射線粉末衍射圖具有以下特征： 表1 :χ-射線粉末衍射
其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0011] 其差示掃描量熱法測定該晶型，起始吸熱溫度約為121. 5°C，吸熱峰峰值約在 123. 6°C，如圖2所示。
[0012] 值得注意的是，對于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機 器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2 Θ可能會略有變化，其 數(shù)值可能相差大約1個單位，或者相差大約〇. 8個單位，或者相差大約0. 5個單位，或者相 差大約0. 3個單位，或者相差大約0. 2個單位，或者相差大約0. 1個單位，因此所給出的數(shù) 值不能視為絕對的，均在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。
[0013] 對于以上所述晶型的DSC的值，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另 一個樣品之間，熔點可能會略有變化，其數(shù)值可能相差大約小于等于5°C，或者相差大約小 于等于4°C，或者相差大約小于等于:TC，或者相差大約小于等于2°C，因此所給出的數(shù)值 不能視為絕對的，均在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。
[0014] 本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法：將416a粗品中加入甲醇及水，升溫至回流， 并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn)品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫 至5~10°C，保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干，得到白色固體。
[0015] 還可利用本發(fā)明所提供的該晶型的416a，按照CN104496979的方法制備泰地唑 胺：
相關術語定義： 術語"晶型"是指因分子內(nèi)或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不同，形 成不同的晶體結構。
[0016] 本發(fā)明獲得的晶型是基本上純凈的，術語"基本上純凈的"是指一種晶型基本上不 含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60 %，或至少70 %，或至少80 %，或至少85 %， 或至少90%，或至少93%，或至少95%，或至少98%，或至少99%，除此主要晶型，還可以 混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20%，或少于10%，或少于5%，或少于 3%，或少于1%，或少于0. 5%，或少于0. 1%，或少于0. 01%。
[0017] 在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2 Θ值均以度（° )為單位。
[0018] 本發(fā)明所述的416a可以按照已公開的專利或者文獻中報道的方法進行制備， 如按照CN104496979實施例4和5公開的方法進行制備。
[0019] 本發(fā)明晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質(zhì)也沒有明顯增加，在長期試驗 中，晶型也沒有變化，有關物質(zhì)也沒有明顯增加。說明本發(fā)明晶型較為穩(wěn)定，有利于泰地唑 胺的工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1 :416a的X-射線粉末衍射圖； 圖2 :416a的差示掃描量熱（DSC)圖。 具體實施例
[0021] 為了使本領域的技術人員更好的理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非 限制性的實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0022] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制 備而得。
[0023] 儀器參數(shù) 除非參數(shù)中另行規(guī)定，所有分析都在環(huán)境溫度下進行。
[0024] X-射線粉末衍射（XRPD) XRPD測試使用Panalytical (帕納科)公司的XPERT-3型X射線衍射儀。將約10毫克 樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用以下描述的參數(shù)進行XRH)測試： 表2 :XRro掃描參數(shù) 差示掃描量熱法（DSC)
DSC圖譜在ΤΑ Q200差示掃描量熱儀上采集，下表列出了試驗參數(shù)： 表3 :DSC試驗參數(shù)
實施例1 416a晶型的制備： 將l〇〇g粗品加入1L三口燒瓶中，再加入400ml甲醇及100ml水，升溫至回流，并保持至 固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn)品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫至5~10°C， 保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干，得到白色固體89. 4g。
[0025] 實施例2 穩(wěn)定性實驗 (1)加速試驗 儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱 條件：溫度50°c ±2°C，相對濕度RH75% ±5%將實施例1中制備的416a晶型放入恒 溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1天、第2天、第5天、第10天取樣測定樣品的晶型和有關物質(zhì)。 由試驗結果可知，本晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質(zhì)也沒有明顯增加。
[0026] (2)長期試驗 儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱 條件：溫度25 °C ± 2 °C，相對濕度RH60 % ± 5 % 將實施例1中制備的416a晶型放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1個月、第3個月、第 6個月取樣測定樣品的晶型和有關物質(zhì)。由試驗結果可知，本晶型在長期試驗中，晶型沒有 變化，有關物質(zhì)也沒有明顯增加。
[0027] 盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不 脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本 發(fā)明的范圍由權利要求及其等同物限定。
【主權項】
1. 一種式（416a)所示的化合物的晶型：其X-射線粉末衍射圖中在2 0 ± 0. 2具有如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、 20. 12、25. 39、28. 63、32. 41〇2. 根據(jù)權利要求1所述的晶型，其特征在于，其X-射線粉末衍射圖中在2 0 ±0. 2具有 如下特征吸收峰：12. 64、18. 04、19. 90、20. 12、24. 63、25. 39、28. 63、32. 41。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的晶型，其特征在于，其差示掃描量熱法測定該晶型，起始 吸熱溫度約為121. 5°C，吸熱峰峰值約在123. 6°C。4. 根據(jù)權利要求1或2所述的晶型，該晶型的制備方法為：將式（416a)化合物粗品中 加入甲醇及水，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至40~45°C，保持l_2h使產(chǎn) 品析出，然后于3-4h內(nèi)降溫至5~10°C，保持析晶l_2h后過濾，將濾餅于40~45°C減壓烘干， 得到白色固體。5. 根據(jù)權利要求1或2所述的晶型在制備泰地唑胺方面的應用：
【文檔編號】C07D263/24GK106045934SQ201510705333
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年10月27日
【發(fā)明人】袁建棟, 陳耀, 杭文明, 袁芳
【申請人】博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司