偶氮苯類化合物及其制備方法
【專利摘要】一種偶氮苯類化合物及其制備方法，具體是，一類結(jié)構(gòu)式如下所示的偶氮苯類化合物及其制備方法。本發(fā)明所提供的新化合物具有潛在的光誘導(dǎo)靶向調(diào)控酪氨酸蛋白激酶抑制活性，并具有作為治療慢性粒細(xì)胞性白血病的活性先導(dǎo)物進(jìn)行研究開發(fā)的價(jià)值。
【專利說明】
偶氮苯類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥化工領(lǐng)域的技術(shù)，具體是一種具有光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特性 的偶氮苯類化合物及其制備方法，制備得到的新化合物具有潛在的光誘導(dǎo)靶向調(diào)控酪氨酸 蛋白激酶抑制活性，并具有作為治療慢性粒細(xì)胞性白血病的活性先導(dǎo)物進(jìn)行研究開發(fā)的價(jià) 值。
【背景技術(shù)】
[0002] 光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化分子或光學(xué)開關(guān)分子(Optical Switch or Photo Switch)的相關(guān)研 究是自上世紀(jì)90年代開始逐漸展開的。這是一類能夠在特定波長光源照射下誘導(dǎo)引發(fā)分子 的順反異構(gòu)體之間發(fā)生可逆性轉(zhuǎn)化的有機(jī)小分子化合物。該類化合物通常的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分 子內(nèi)含有碳碳雙鍵、氮氮雙鍵或平面順反異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，其中偶氮苯母核結(jié)構(gòu)化合物具有典 型的光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特性。由于此類化合物分子可以被光照誘導(dǎo)而產(chǎn)生可逆的分子構(gòu)型變 化，因此，如何利用其特性進(jìn)行有意義的相關(guān)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及生物學(xué)研究，一直是科學(xué)家們探 索的方向。例如G.Andrew Woolley及他的同事在《Chemical Society Reviews》上發(fā)表的 《Azobenzenephotoswitches for bio-molecules》證實(shí)了偶氮苯分子的光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特 性。偶氮苯在兩種不同波長光照射下，分子在其順式和反式構(gòu)型之間發(fā)生可逆性的轉(zhuǎn)化。近 幾年，對于光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特性分子在新藥研發(fā)方面的應(yīng)用引起了越來越多藥物化學(xué)家的 興趣。尤其是隨著分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)，生理學(xué)，病理學(xué)，藥理學(xué)，藥物化學(xué)等學(xué)科的進(jìn) 步，對藥物靶點(diǎn)、藥物的靶向治療方法研究也不斷深入創(chuàng)新。如果能利用光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化分 子的光學(xué)特性，在光誘導(dǎo)下，通過分子構(gòu)型轉(zhuǎn)換而引起與之相結(jié)合的功能性靶點(diǎn)生物物質(zhì) (蛋白質(zhì)、激酶及其他內(nèi)源性生物受體)發(fā)生形態(tài)變換改變或者引起靶點(diǎn)與配體分子結(jié)合方 式的變化，促使該靶點(diǎn)所調(diào)控的生物功能特性發(fā)生改變，進(jìn)而影響其在機(jī)體信號傳導(dǎo)通路 中的作用機(jī)制，那么，在理論上可以實(shí)現(xiàn)對疾病的光誘導(dǎo)革G向治療目的?！禔zobenzene photoswitches for bio-molecules》中報(bào)道的，光轉(zhuǎn)化分子作為配體與其革巴點(diǎn)蛋白結(jié)合后 的形態(tài)研究結(jié)果證實(shí)了這一設(shè)想一一被光轉(zhuǎn)化分子靶向結(jié)合后的靶點(diǎn)蛋白，其形態(tài)可以隨 著與其結(jié)合的光轉(zhuǎn)化分子在光照誘導(dǎo)下的構(gòu)型轉(zhuǎn)化而進(jìn)行相應(yīng)的變化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提出一種偶氮苯類化合物及其制備方法，運(yùn)用藥物分子設(shè)計(jì)合成與光誘導(dǎo) 轉(zhuǎn)化分子(Optical Switch)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相結(jié)合的思路，選擇目前臨床治療慢性粒細(xì)胞性白血 病一線藥物格列衛(wèi)(Gleevec，又名伊馬替尼，Imatinib)作為分子設(shè)計(jì)先導(dǎo)物，將光轉(zhuǎn)化活 性結(jié)構(gòu)片段引入先導(dǎo)物分子中，設(shè)計(jì)并合成一種具有光誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化特性的格列衛(wèi)新衍生物。 該類化合物包含光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化分子的偶氮苯典型母核結(jié)構(gòu)，因此可以進(jìn)一步實(shí)施通過 光學(xué)誘導(dǎo)條件下的分子靶向控制藥效活性研究。
[0004] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 本發(fā)明涉及一類具有光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特性的偶氮苯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為以下任 意一種：
[0006]
[0007] 其中：?為氫、&-C5的直鏈或支鏈烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、 酯基、烷氧基、芐基、芳香基或雜芳香基中的任意一種;R 2為氫、&-C5的直鏈或支鏈烷基、羥 基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芐基、芳香基或雜芳香基中的任意一 種。
[0008] 優(yōu)選地，偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A中的Ri選自：-〇Hi素、-C4H9N2(CH 3)、-N(CH3)2、-N (CH2CH3) 2;偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B中的R2選自：-OH、鹵素、-NH2、-N3、-N(CH 3)2、-N(CH2CH3) 2、-N + (CH2CH3)3、-NHC6H3(CH3)2。
[0009] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A包括:化合物I~IV，其結(jié)構(gòu)式依次為：
[0013] 化合物IV:
'為C1~C5的烷基、苯基或取代 苯基；
[0014] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B包括:化合物V~XI，其結(jié)構(gòu)式依次為：
[0017] 化合物VII:
Υ為Cl~C5的烷基、苯基或取
?、*N. 代苯基；
[0018] 化合物 VIII:
[0019] 化合物IX:
[0020] 化合物X:
[0021] 化合物XI:
[0022] 本發(fā)明涉及上述偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A的制備方法，通過N- (5-氨基-2 -甲基苯 基）-4- (3 -吡啶基）-2 -氨基嘧啶和化合物a溶解于乙酸中于室溫下反應(yīng)得到。
[0023]所述制備方法的反應(yīng)式如下：
[0027]
所述的化合物a包括但不限于4-亞硝基芐醇，其結(jié)構(gòu)式為
優(yōu)選地，所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A的制備方法，包括:將N-(5-氨基-2-甲基苯基）- 4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和4-亞硝基芐醇溶解于乙酸中于室溫下反應(yīng)得到化合物I:
[0028] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物II和催化量的三 乙胺溶解在N-甲基哌嗪溶液中，加熱回流得到化合物III。
[0029]所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物II和二烷基胺鹽 酸鹽、催化量的三乙胺和碘化鉀溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)得到化 合物IV。
[0030] 本發(fā)明涉及上述偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，以N-(5-氨基-2-甲基苯基）_ 4 - (3 -吡啶基）-2 -氨基嘧啶和化合物b溶解于乙酸中于室溫下反應(yīng)得到。
[0031] 所述制備方法的反應(yīng)式如下：
[0032]
[0033] 優(yōu)選地，所述偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，包括：將N-(5-氨基-2-甲基苯 基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和(E)4-(4-(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酰氯溶解于乙酸中 于室溫下反應(yīng)得到化合物V。
[0034] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物V和二烷基胺鹽 酸鹽、催化量的三乙胺和碘化鉀溶解在N，N_二甲基甲酰胺溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)得到化 合物VI。
[0035] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物V和三烷基胺溶 液溶解在甲醇中，室溫下反應(yīng)得到化合物VII。
[0036] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物V和疊氮化鈉溶 解在N，N_二甲基甲酰胺中并由三乙胺催化，室溫下反應(yīng)得到化合物VIII。
[0037]所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物VIII和三苯基膦 溶解在3:1的四氫呋喃/水混合溶液中，加熱回流得到化合物IX。
[0038] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物V和3，4 一二甲基 苯胺鹽酸鹽、催化量的三乙胺和碘化鉀溶解在N，N_二甲基甲酰胺溶液中，室溫下攪拌反應(yīng) 得到化合物X。
[0039] 所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B的制備方法，進(jìn)一步包括:將化合物(E)4-(4_(羥甲 基)苯基)偶氮基)苯甲酸與N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶溶解在N， N-二甲基甲酰胺溶劑中，室溫?cái)嚢柘戮徛尤?-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基 脲六氟磷酸酯和催化量三乙胺，室溫下反應(yīng)得到化合物XI。
[0040] 所述的化合物b通過對氨基苯甲酸和化合物d溶解于乙酸中，于室溫下反應(yīng)得到化 合物c，然后將化合物c與過量的二氯亞砜和催化量的吡啶溶解在二氯甲烷中，加熱回流后 得到;其反應(yīng)化學(xué)式具體如下：
[0041]
[0042] 優(yōu)選地，采用4-亞硝基苯甲醇和對氨基苯甲酸溶解在乙酸中，并于室溫下反應(yīng)得 到(E)4-(4_(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酸，然后將(E)4-(4_(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酸 與過量的二氯亞砜和催化量的吡啶溶解在二氯甲烷中，加熱回流后得到(E)4-(4-(羥甲基） 苯基)偶氮基)苯甲酰氯;其反應(yīng)化學(xué)式具體如下：
[0043]
[0044]
【附圖說明】
[0045] 圖1為A和B兩類偶氮苯化合物結(jié)構(gòu)通式圖；
[0046] 圖2為A類偶氮苯類化合物合成路線示意圖；
[0047] 圖3為B類偶氮苯類化合物合成路線示意圖；
[0048] 圖4為部分優(yōu)選例化合物結(jié)構(gòu)示意圖；
[0049] 圖5為中間體化合物結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下實(shí)施例就制備前述偶氮苯類化合物A和偶氮苯類化合物B給出具有代表性的 制備方式，該偶氮苯類化合物中的基團(tuán)如:?為氫、&-C5的直鏈或支鏈烷基、羥基、氰基、氨 基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芐基、芳香基或雜芳香基中的任意一種;R 2為氫、 &-C5的直鏈或支鏈烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芐基、芳 香基或雜芳香基中的任意一種。未在以下實(shí)施例中記載的其他基團(tuán)的具體實(shí)施可由本領(lǐng)域 技術(shù)人員采用與本發(fā)明相同的方式實(shí)現(xiàn)，并得到與本發(fā)明想接近的結(jié)果。 實(shí)施例1
[0051] 化合物I的合成
[0052] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為： ΙΕ 0053] 本實(shí)施例具體步驟包括:將Ν-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶 (277mg, lmmol)和4-亞硝基苯甲醇（410mg, 3mmol)溶解在30mL乙酸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下攪 拌24小時(shí)至反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液，飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī) 相，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮有幾層，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化合 物I(164mg,yield :41%) </H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.34(s，3H)4.56((1, J = 5.48Hz， 2H)5 · 36( t，J = 5 · 48Hz，1Η)7· 37-7.46(m，2H)7.48(d，J = 8.22Hz，3H)7.60(d，J = 7.83Hz， lH)7.84(d ,J = 8.22Hz,2H)8.32(s,lH)8.42(d ,J = 7.83Hz,lH)8.53(d ,J = 4.70Hz,lH)8.67 (d ,J = 4.30Hz,1H)9.02(s,1H)9.31(s,1H) 實(shí)施例2
[0054] 化合物II的合成
[0055] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0056] 本實(shí)施例具體步驟包括:將化合物1(9911^，0.25111111〇1)溶解在1〇1^二氯甲烷中，室 溫?cái)嚢柘戮徛渭?S0C12(1.5mL，20mmol)，再滴加一滴吡啶作催化，滴加完畢后，加熱攪拌 回流3小時(shí)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓真空旋蒸除去溶劑，即可得到化合物II(95mg， yield:91%)。咕 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.35(s，3H)4.82(s，lH)7.41-7.56(m，4H) 7.56-7.65(m,2H)7.75-7.82(m,lH)7.87(d,J=7.83Hz,2H)8.33(s,lH)8.39-8.52(m,lH) 8.52-8.60(m,lH)8.67(d,J=4.70Hz,lH)8.96-9.11(m,lH)9.22-9.34(m,lH) 實(shí)施例3
[0057] 化合物III的合成
[0058] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式爻
[0059] 本實(shí)施例具體步驟包括:將化合物II(50mg，0.12mmol)溶解在5mLN-甲基哌嗪中， 滴加2~3滴三乙胺催化，加熱回流3小時(shí)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取3次，合并有 機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮有幾層，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化 合物111(311^，71〇1(1:54%)。 1!1匪1?(4001!^，015〇-(16)3??1112.29(1^.8.，3!〇2.64(1^.8·， 5H)3.13(s，2H)7.58-7.75(m，9H)7.88(d，J = 8.22Hz，3H)8.06(d，J = 8.22Hz，2H)8.24(d，J =8.22Hz,2H)8.28(s,1H)9.18(s,1H)9.36(s,1H) 實(shí)施例4
[0060]化合物IV的合成
[0061 ] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0062] 本實(shí)施例具體步驟包括：將化合物11(5〇11^，0.12111111〇1)和二甲胺鹽酸鹽（2211^， 0 · 2mmo 1)溶解在5mL N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，再加入三乙胺（20mg，0 · 2mmo 1)和碘化鈉 (30mg，0.2mmol)，室溫下攪拌12小時(shí)至反應(yīng)完畢，加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相 并依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥處理，真空旋蒸除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜柱分 離純化，得到化合物1￥(2611^，7丨61(1:45%)收率52%。 1!1匪1?(4001〇^，0150-(16)5??1112.21 (br.s. ,6H)2.35(s,3H)7.45(br.s. , 7H)7.86(d, J = 8.22Hz , 1H)8.05(d ,J = 7.83Hz , 1H)
[0064] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為 8.18(d ,J = 8.22Hz,lH)8.32(s,lH)8.44(d ,J = 7.83Hz,lH)8.55(d ,J = 5.09Hz,lH)8.68(d, J = 3.91Hz,1H)9.07(s,1H)9.32(s,1H)實(shí)施例5[0063] 化合物c-1的合成
[0065] 本實(shí)施例具體步驟包括：將對氨基苯甲酸（274mg，2mmol)和4-亞硝基苯甲醇 (274mg，2mmol)溶解在20mL乙酸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下攪拌24小時(shí)至反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液， 飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，濃縮有幾層，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化合物c -1 (414mg，yield: 81 % )。 實(shí)施例6
[0066]化合物b-Ι的合成 [0067]本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為
[0068] 本實(shí)施例具體步驟包括:將化合物c-1 (400mg，1.6mmol)溶解在20mL二氯甲烷中， 室溫?cái)嚢柘戮徛渭?S0Cl2(6mL，80mmol)和3滴吡啶溶劑，滴加完畢后，加熱攪拌回流3小時(shí) 至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓真空旋蒸除去溶劑，即可得到化合物b-l(396mg，yield: 87%)〇
[0069] 本實(shí)施例涉及上述制備得到的化合物，可用于制備化合物V 實(shí)施例7
[0070] 化合物V的合成
[0071 ] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0072] 本實(shí)施例具體步驟包括：將化合物b-1 (396mg，1.4mmol)和N- (5-氨基-2-甲基苯 基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（19411^，0.7臟〇1)溶解在3〇1^乙酸中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫下攪 拌24小時(shí)至反應(yīng)完畢，濃縮反應(yīng)液，飽和碳酸氫鈉中和至中性，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī) 相，再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮有幾層，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化合 *V(150mg，yield:41%)</HNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm2.20(s，3H)4.84(s，2H)7.19(d，J = 8.22Hz,lH)7.40(d,J = 5.09Hz,lH)7.45-7.56(m,2H)7.58-7.69(m,2H)7.92(br.s. ,2H) 7.93-8.04(m,2H)8.06-8.18(m,3H)8.48(d,J=5.09Hz,2H)8.61-8.73(m,lH)8.95(s,lH) 9.25(s,lH)10.38(s,lH) 實(shí)施例8
[0073] 化合物VI的合成
[0074] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0075] 本實(shí)施例具體步驟包括：將化合物V(53mg，0.1mmol)和二甲胺鹽酸鹽（22mg， 0 · 2mmo 1)溶解在5mLN，N-二甲基甲酰胺溶劑中，再加入三乙胺（20mg，0 · 2mmo 1)和碘化鈉 (30mg，0.2mmol)，室溫下攪拌12小時(shí)至反應(yīng)完畢，加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相 并依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥處理，真空旋蒸除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜柱分 離純化，得到化合物VI (26mg，yieId: 45 % )。4 MMR(400MHz，DMS〇-d6) δρρπι 2 · 20(s，3H) 2.73-2.94(m,6H)4.31(br.s. ,2H)7.19(d,J = 8.22Hz,lH)7.39(d,J = 5.09Hz,lH)7.49(d,J = 6.65Hz,2H)7.81-7.90(m,2H)7.90-8.02(m,4H)8.10(s,lH)8.16(m,J = 8.22Hz,2H)8.39-8.53(m,2H)8.64(d,J=4.30Hz,lH)8.90-8.98(m,lH)9.24(s,lH)10.43(s,lH)
實(shí)施例9
[0076] 化合物VII的合成
[0077] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為： 12 本實(shí)施例具體步驟包括:將化 η ικ·/? wdiug，υ "ι? -. -τ \ umg , u . ±nmiw± /irr 解在5mL的甲醇溶液中，室溫下反應(yīng)3小時(shí)至反應(yīng)完畢，減壓真空旋蒸除去溶劑，再用二氯甲 烷溶解0攝氏度下結(jié)晶30分鐘，石油醚洗滌三次，旋干，得到化合物VII (46mg，yield:82%)。 4 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.20(br.s.，3H)4.57(br.s.，lH)5.37(br.s.，1Η)7·20 (br.s.,ΙΗ)7.40(br.s.,1H)7.50(br.s.,3H)7.87(br.s.,2H)8.02-8.19(m,6H)8.47 (br.s.,2H)8.65(br.s.,1H)8.97(br.s.,1H)9.25(br.s.,1H)10.09(br.s.,1H)10.39 (br.s.,1H) 實(shí)施例10 2 化合物VIII的合成
[0080] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0081 ]本實(shí)施例具體步驟包括:將化合物V(53mg，0. lmmol)溶解在5mLN，N-二甲基甲酰胺 溶劑中，室溫?cái)嚢柘戮徛尤氙B氮化鈉（13mg，0.2mmol)和一滴三乙胺做催化，反應(yīng)3~6小 時(shí)小時(shí)至反應(yīng)完畢，加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相并依次用水、飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥處理，真空旋蒸除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化合物VIII NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.19(s，3H)4.57(br.s.，2H)7.19(d，J = 8.22Hz, lH)7.40(d, J = 4.70Hz, lH)7.44-7.52(m,3H)7.58(d,J = 7.43Hz, 1H)7.81 (br.s.,1H)7.95-8.02(m,3H)8.10-8.18(m,3H)8.42-8.53(m,2H)8.65(br.s.,lH)8.97(s, lH)9.24(br.s.,lH)10.37(br.s.,1H) 實(shí)施例11
[0082] 化合物IX的合成
[0083] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0084] 本實(shí)施例具體步驟包括:將化合物VIII(54mg，0. lmmol)溶解在12mL四氫呋喃/水 3:1的溶液中，室溫?cái)嚢柘戮徛尤肴交?52mg，0.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至50攝氏度， 回流3~6小時(shí)至反應(yīng)完畢。冷卻至室溫，稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取3次， 合并水相，再調(diào)節(jié)PH至堿性，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥，濃縮，得到化合物IX(29mg，yi e 1 d: 55 % )。咕 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δρρπι 2 · 20 (s，3H) 4.56(s,lH)7.20(d ,J = 8.22Hz,lH)7.39(d ,J = 5.09Hz,lH)7.45-7.53(m,2H)7.58(d ,J = 8.22Hz,lH)7.87-7.97(m,3H)7.97-8.05(m,2H)8.06-8.13(m,2H)8.13-8.19(m,2H)8.39-8.53(m,2H)8.65(d ,J = 4.30Hz,lH)8.90-8.99(m,lH)9.25(s,lH) 實(shí)施例12
[0085]化合物X的合成
[0086] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0087] 本實(shí)施例具體步驟參照實(shí)施列7,收率55%,Η NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.03 (s,3H)2.00(s,3H)2.20(s,3H)4.31(d,J = 4.70Hz,2H)6.04(br.s. ,lH)6.26(d,J = 8.22Hz, 1H) 6.39(br.s. , 1H)6.75(d ,J = 7.83Hz , 1H)7.20(d ,J = 8.22Hz , 1H)7.40(d ,J = 4.70Hz , 1H)7.46-7.62(m,4H)7.79-7.92(m,2H)7.95(d,J=8.22Hz,2H)8.03-8.18(m,3H)8.39-8.54 (m,2H)8.65(d,J=3.91Hz,1H)8.97(s,1H)9.25(s,1H)10.35(s,1H)
實(shí)施例13
[0088] 化合物XI的合成
[0089] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0090] 本實(shí)施例具體步驟包括：將化合物c-1 (254mg，0 . lmmol)與N- (5-氨基-2-甲基苯 基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶（1381^，0.05臟〇1)溶解在2〇111〇^-二甲基甲酰胺溶劑中， 室溫?cái)嚢柘戮徛尤?-(7-偶氮苯并三氮唑）-^『"'-四甲基脲六氟磷酸酯（38〇11^， 0. lmmol)和三滴三乙胺做催化，室溫下反應(yīng)6~8小時(shí)至反應(yīng)完畢，過濾，濾液用乙酸乙酯萃 取3次，合并有機(jī)相并依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥處理，真空旋蒸除去溶 劑，經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，得到化合物IX( 137mg，yield: 53% )。咕NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ ppm 2.20(s,3H)4.59(br.s.,2H)5.38(br.s.,lH)7.15-7.27(m,lH)7.36-7.43(m,2H)7.48-7.54(m,3H)7.83-7.91(m,2H)7.91-8.00(m,2H)8.08-8.14(m,2H)8.43-8.49(m,2H)8.58-8.72(m,2H)8.95(s,lH)9.18-9.31(m,lH)10.35(br.s.,1H) 實(shí)施例14
[0091] 化合物XII的合成 12 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為： / 2 本實(shí)施例具體步驟參照實(shí)施例4,收率48%ZH NMR(400MHz，DMS0-d6)5ppm 2.21 (br.s. ,4H)2.27(br.s. , 6H)2.35(s , 3H)7.48(d, J = 5.09Hz , 2H)7.52(d ,J = 7.83Hz , 2H) 7.62(d ,J = 7.83Hz,lH)7.86(d ,J = 8.22Hz,lH)8.05(d ,J = 7.83Hz,lH)8.18(d ,J = 8.22Hz, lH)8.44(d ,J = 7.83Hz,lH)8.55(d ,J = 5.09Hz,lH)8.68(d ,J = 3.91Hz,lH)9.07(s,lH)9.32 (s,lH) 實(shí)施例15
[0094] 化合物XIII的合成
[0095] 本實(shí)施例化合物結(jié)構(gòu)式為
[0096] 本實(shí)施例具體步驟參照實(shí)施例，10,收率65%</H NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.35 (s,3H)7.40-7.57(m,5H)7.86(d, J = 8.22Hz, 1H)8.05 (d,J = 7.83Hz, 1H)8.18 (d,J = 8.22Hz,lH)8.44(d ,J = 7.83Hz,lH)8.68(d ,J = 3.91Hz,1H)9.07(s,1H)9.32(s,1H)
[0097] 上述具體實(shí)施可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明原理和宗旨的前提下以不同 的方式對其進(jìn)行局部調(diào)整，本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)且不由上述具體實(shí)施所 限，在其范圍內(nèi)的各個(gè)實(shí)現(xiàn)方案均受本發(fā)明之約束。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有光誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)化特性的偶氮苯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式為以下任 意一種：其中：Ri為氫、C1-C5的直鏈或支鏈烷基、羥基、氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、酯 基、烷氧基、芐基、芳香基或雜芳香基中的任意一種;R2為氫、C1-C5的直鏈或支鏈烷基、羥基、 氰基、氨基、硝基、氟、氯、溴、酰胺基、酯基、烷氧基、芐基、芳香基或雜芳香基中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶氮苯類化合物，其特征是，所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)A中 的Ri選自：-OH、鹵素、-C4H 9N2 (CH3 )、- N(CH3) 2、- N(CH2CH3) 2;偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B中的R2選 自：-OH、鹵素、-NH2、-N 3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N+(CH2CH3)3、-NHC 6H3(CH3)2o3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的偶氮苯類化合物，其特征是，所述的所述的偶氮苯類化合 物結(jié)構(gòu)A包括:化合物I~IV，其結(jié)構(gòu)式依次為：所述的偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)B包括:化合物V~XI，其結(jié)構(gòu)式依次為：化合物XI4. 一種制備權(quán)利要求1~3中任一所述偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于，通過 N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-氨基嘧啶和化合物a溶解于乙酸中于室溫下反 應(yīng)得到化合物I，其反應(yīng)式具體為： 5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是，所述的化合物a為4-亞硝基芐醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征是，將化合物I與過量的二氯亞砜和催化量的 吡啶溶解在二氯甲烷中，加熱回流得到化合物II。7. 根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的方法，其特征是，將化合物II和催化量的三乙胺溶解在N -甲基哌嗪溶液中，加熱回流得到化合物III。8. 根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的方法，其特征是，將化合物II和二烷基胺鹽酸鹽、催化量的 三乙胺和碘化鉀溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)得到化合物IV。9. 制備權(quán)利要求1~3中任一所述偶氮苯類化合物結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于，以N-(5-氨 基-2-甲基苯基）-4 - (3 -吡啶基）-2 -氨基嘧啶和化合物b溶解于乙酸中于室溫下反應(yīng)得到化 合物V，其反應(yīng)式具體為：10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征是，所述的化合物b，通過對氨基苯甲酸和化合 物d溶解于乙酸中，于室溫下反應(yīng)得到化合物c，然后將化合物c與過量的二氯亞砜和催化量 的吡啶溶解在二氯甲烷中，加熱回流后得到;其反應(yīng)化學(xué)式具體如下：11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10所還的萬法，其特祉是，米用4-業(yè)硝基苯甲醇和對氨基苯甲酸 溶解在乙酸中，并于室溫下反應(yīng)得到(E)4-(4-(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酸，然后將(E)4-(4-(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酸與過量的二氯亞砜和催化量的吡啶溶解在二氯甲烷中， 加熱回流后得到(E)4-(4-(羥甲基)苯基)偶氮基)苯甲酰氯。12. 根據(jù)權(quán)利要求3或9或10或11所述的方法，其特征是，將化合物V和二烷基胺鹽酸鹽、 催化量的三乙胺和碘化鉀溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)得到化合物 VI013. 根據(jù)權(quán)利要求3或9或10或11所述的方法，其特征是，將化合物V和三烷基胺溶液溶 解在甲醇中，室溫下反應(yīng)得到化合物VII。14. 根據(jù)權(quán)利要求3或9或10或11所述的方法，其特征是，將化合物V和疊氮化鈉溶解在 N，N-二甲基甲酰胺中并由三乙胺催化，室溫下反應(yīng)得到化合物VIII。15. 根據(jù)權(quán)利要求3或9或10或11或14所述的方法，其特征是，將化合物VIII和三苯基膦 溶解在3:1的四氫呋喃/水混合溶液中，加熱回流得到化合物IX。
【文檔編號】A61P35/00GK106008458SQ201610373640
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】傅磊, 肖佳, 劉文陸, 朱凌, 謝東升, 姜發(fā)琴, 楊鳳志
【申請人】上海交通大學(xué)