新型防曬分子及其組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有如下通式結構(式)的廣譜穩(wěn)定防曬分子，其中“X”是屬于UVA類的有機防曬劑且“Y”是屬于UVB類的有機防曬劑，或反之亦然。本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的防曬分子、UV?B有機防曬劑和化妝品可接受的基料的穩(wěn)定防曬組合物。本發(fā)明也涉及為人體或動物體暴露于太陽的部分提供UV保護的方法，所述方法包括施用上述組合物的步驟。
【專利說明】
新型防曬分子及其組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及廣譜且穩(wěn)定的新型防曬分子。本發(fā)明還涉及防曬組合物和提供包括該 防曬組合物的UV保護的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 太陽輻射包括波長在200nm和400nm之間的紫外(UV)輻射。皮膚暴露于UV-A(320至 400nm)和UV-B(290至320nm)輻射導致各種問題，例如皮膚發(fā)紅、局部刺激、曬傷、黑素瘤和 形成皺紋。UV輻射也已知導致毛發(fā)損傷。因此，需要保護人體的皮膚和其它角蛋白基質免受 UV-A和UV-B輻射兩者的有害影響。
[0004] 包含防曬劑的化妝品組合物用來保護皮膚抵御UV輻射。防曬劑通常被分為有機防 曬劑和無機防曬劑。
[0005] 無機防曬劑通常是無機顆粒，其通過阻隔太陽輻射的方式來提供對皮膚的保護。 這樣的防曬劑的實例是氧化鋅和二氧化鈦。使用無機防曬劑的問題是它們不能在高濃度下 使用，因為它們給予它們施加在其上的皮膚不自然的白度。
[0006] 有機防曬劑是有機化合物，其通過吸收特定波長范圍的太陽輻射且在不同的波長 將其發(fā)射來發(fā)揮作用。根據它們提供保護的波長范圍，有機防曬劑被分為UV-A防曬劑和UV-B防曬劑。最常用的UV-A防曬劑是二苯甲酰甲烷類。來自肉桂酸、水楊酸和二苯基丙烯酸類 的UV-B防曬劑是公知的，且被用于防曬組合物中。為了在寬波長范圍內具有防曬保護，防曬 組合物通常包含UV-A防曬劑和UV-B防曬劑兩者。包含UV-A防曬劑和UV-B防曬劑的問題是首 先同時包含這些使得組合物價格昂貴。UV-A防曬劑在使用時有時不是非常穩(wěn)定，特別是在 UV-B防曬劑的存在下。而且它們不能以高濃度被包含，因為當在這些高水平下使用時，它們 具有內在的安全性和穩(wěn)定性的問題。
[0007] 為了克服該點，已經報道了其中已經將UV-A和/或UV-B防曬劑兩者連接到聚硅氧 烷骨架上以獲得廣譜保護的防曬分子。
[0008] US4999186A(P&G，1987)涉及具有吸收UVA和UVB波長輻射兩者的能力的新型防曬 劑、使用這些試劑提供防曬益處的組合物和方法。所述防曬劑包含共價鍵合到特定類型的 UVB吸收發(fā)色團的特定類型的UVA吸收發(fā)色團。
[0009] JP63135324A(Nisshin Oil Mills，1996)公開了作為活性成分的膽固醇的肉桂酸 酯化合物，其具有對日光性皮炎有效的抗炎作用，而且尤其對抑制和防止由日光光線紫外 區(qū)域的光引起的紅斑和炎癥具有很大的效果。
[0010] 因此本發(fā)明的一個目的是提供防曬分子，其表現出針對寬范圍的紫外輻射波長的 保護。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的是提供廣譜防曬分子，其在暴露于日光多小時后是穩(wěn)定的。
[0012] 通過本發(fā)明，UV-A防曬劑和UV-B防曬劑被連接到膽汁酸(例如，膽酸)骨架上，其表 現出非常廣譜的UV-防曬功效，同時比迄今已知的更穩(wěn)定。由于獲得了更好的防曬功效同時 具有更高的隨時間的穩(wěn)定性，本發(fā)明是對現有技術的改進。
[0013] 發(fā)明概述
[0014]本發(fā)明的第一個方面提供了廣譜穩(wěn)定的防曬分子，具有以下結構：
[0016] 其中，
[0017] R1和R2選自C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán) (heterocyclic)、芳基、烷氧基、烯基或炔基，
[0018] R3是-H或-OH或R1
[0019] R4選自含有游離形式的羧酸基團或其酯衍生物的C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、烷氧基、烯基或炔基；
[0020] 或
[0021] R4是Η或選自含有羧酸的C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜 環(huán)、芳基、烷氧基、烯基或炔基;其中酸基團通過酯鍵連接到聚合物
[0022] 或
[0023] R4與R1或R2相同
[0024]或R4是"有機雜原子基團（organoheteryl)"或聚合物骨架或交聯聚合物骨架或通 過"雜原子"共價連接的剛性有機或無機載體
[0025] "X"是屬于UVA類的有機防曬劑且?'是屬于UVB類的有機防曬劑，或反之亦然。
[0026] 本發(fā)明的第二個方面提供穩(wěn)定的防曬組合物，其包含（i)第一方面的防曬分子 (ii)屬于肉桂酸、水楊酸酯、二苯基丙烯酸酯衍生物、三嗪、三唑和咪唑化合物類的UV-B有 機防曬劑;和（i i i)化妝品可接受的基料。
[0027] 根據本發(fā)明的又一個方面，提供了為人體或動物體暴露于太陽的部分提供UV保護 的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物施用到所需部分上的步驟。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029]通過對以下詳細說明和所附權利要求的閱讀，這些和其它方面、特征和優(yōu)點對本 領域技術人員而言將變得明確。為避免疑義，本發(fā)明一個方面的任何特征可被用于本發(fā)明 的任何其它方面。術語"包含"旨在表示"包括"，但不一定是"由···組成"或"由…構成"。換言 之，所列出的步驟或選項不必是窮舉的。要注意的是以下描述中給出的實例旨在闡明本發(fā) 明，不旨在將發(fā)明限制于那些實例本身。類似地，除非另有說明，所有百分比均為重量/重量 百分比。除了在操作和對比實施例中，或其它明確指示之處，在該說明書和權利要求中表示 材料的量或反應的條件、材料的物理性能和/或用途的所有數值被理解為被詞語"約"所修 飾。以格式"X至y"表示的數值范圍被理解為包括X和y。當對于特定的特征，以格式"X至y"描 述多重優(yōu)選的范圍時，將理解的是也涉及組合不同端點的所有范圍。
[0030] 本文使用時"防曬組合物"，表示包括用于局部施用至哺乳動物，尤其是人的皮膚 和/或毛發(fā)暴露于太陽區(qū)域的組合物。這樣的組合物通?？煞诸悶槊庀葱停╨eave-on)或洗 去型(rinse off)，且包括施用到人體上也用于改善外觀、清潔、氣味控制或整體美學的任 何產品。其更優(yōu)選為免洗型產品。本發(fā)明的組合物可為液體、護膚液（lotion)、膏霜、泡沫、 磨砂膏（scrub)、凝膠或化妝水(toner)的形式，或用工具或經由面膜、墊或貼劑來施用。這 樣的防曬組合物的非限制性實例包括免洗型護膚液、膏霜、止汗劑、除臭劑、口紅、粉底、睫 毛膏、免曬美黑劑和防曬護膚液。本文使用時"皮膚"是指包括面部和身體上(例如頸部、胸 部、背部、手臂、腋下、手、腿、臀部和頭皮）的皮膚且尤其是其暴露于太陽的部分。本發(fā)明的 組合物也與人體除皮膚之外的任何其它角蛋白基質，例如毛發(fā)上的應用有關，其中可以提 供光保護的特定目的來配制產品。
[0031] 本發(fā)明的一個優(yōu)點是對本發(fā)明新型防曬分子的使用確保了僅需使用一種防曬劑， 代替了通常使用的兩種防曬劑(UVA和UVB防曬劑）。進一步地對該新型分子的使用確保了使 用時間內的在UV-A區(qū)域高度均勻的保護，這通過使用常規(guī)UV-A防曬劑通常無法實現，尤其 是在UV-B防曬劑的存在下。本發(fā)明的光穩(wěn)定防曬分子包含連接到基于膽汁酸(例如，膽酸） 的骨架上的UV-A防曬劑部分和UV-B防曬劑部分。
[0032]本發(fā)明的新型防曬劑具有結構：
[0034] 其中R1、R2、R3和R4是如上文定義的基團。
[0035] "X"是屬于UVA類的有機防曬劑且?'是屬于UVB類的有機防曬劑，或反之亦然。換 言之，X可以是屬于UVA類的有機防曬劑或屬于UVB類的有機防曬劑。類似地，Y可以是屬于 UVA類的有機防曬劑或屬于UVB類的有機防曬劑。但在本發(fā)明的一個給定的分子中，X和Y兩 者不屬于同一類有機UV防曬劑。
[0036]根據本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，在本發(fā)明的防曬分子中，R1，R2，R3各自是甲基且R4 是4-戊酸甲酯。優(yōu)選地，當側基X或Y是有機UVA防曬劑時，UVA有機防曬劑是二苯甲酰甲烷、 二苯甲酮或三嗪化合物。類似地，在一個優(yōu)選的方面中，當側基X或Y是有機UVB防曬劑時， UVB有機防曬劑是肉桂酸酯、水楊酸酯、二苯基丙烯酸酯衍生物、三嗪、三唑和咪唑化合物。 更進一步優(yōu)選地上述有機UVA防曬劑是二苯甲酰甲烷化合物，且有機UVB防曬劑是二苯基丙 烯酸酯化合物。
[0037]所述二苯甲酰甲烷化合物優(yōu)選是4-叔丁基_4'_甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基二苯 甲酰甲烷、4-甲基-二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基二苯甲酰甲烷、2,4_二 甲基二苯甲酰甲烷、2,5_二甲基二苯甲酰甲烷、4,4'_二異丙基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-異 丙基-4 甲氧基二苯甲酰甲烷、2-甲基-5-叔丁基-4 甲氧基-二苯甲酰甲烷、2，4-二甲基- 4'-甲氧基二苯甲酰甲烷或2,6_二甲基-4-叔丁基-4'-甲氧基-二苯甲酰甲烷。最優(yōu)選的二 苯甲酰甲烷衍生物是4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲烷。
[0038] 附加到本發(fā)明的防曬分子的最優(yōu)選的UVB防曬劑是二苯基丙烯酸酯化合物。最優(yōu) 選的二苯基丙烯酸酯化合物是2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯，其以 Octocrylene?的商標名出售。
[0039] 最優(yōu)選地，在本發(fā)明的新型防曬分子中，X是二苯甲酰甲烷化合物且Y是二苯基丙 烯酸酯化合物。
[0040] 根據本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的方面，所述防曬分子具有結構：
[0042] R3 是 Η或 0H
[0043] 本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面提供了上述化合物通過包括以下通用步驟的方法來制 備：
[0044] 步驟1:膽汁酸(例如，鵝去氧膽酸)的酯化：
[0045] 在路易斯酸，優(yōu)選濃硫酸的存在下，在室溫下，具有羥基的膽汁酸與甲醇反應，以 生成相應的膽汁酸的甲基酯
[0046] 步驟2:UVB防曬劑酸的合成
[0047] 在水醇介質中，在室溫下，用強堿水解UVB吸收分子的酯（例如，2-氰基-3，3-二苯 基-2-丙烯酸2-乙基己酯），以生成相應的酸
[0048]步驟3:UVB防曬劑酸(在C-3位置)與膽汁酸的甲基酯的共價連接
[0049] 在氯化溶劑中，在惰性氣氛和室溫下，用來自步驟2的產物酯化來自步驟1的產物， 酯化劑優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺和含有芳香族氮的堿(優(yōu)選N，N_二甲氨基吡啶）。
[0050] 步驟4:連接UVB的膽汁酸的甲基酯在C-7位置的衍生
[0051] 在金屬氫化物和季銨鹵化物的存在下，在惰性氣氛下，用鹵代乙酰鹵類 (haloacetyl halides)酯化來自步驟3的產物，以生成C7-衍生的連接UVB的膽汁酸甲基酯 [0052]步驟5: UVA發(fā)色團（例如，二苯甲酰甲烷)的合成
[0053]在金屬氫化物的存在下，在二羥基烷烴的烷基醚中，在100_120°C下，含有至少一 個酚羥基的苯乙酮衍生物與苯甲酸烷基酯(Alkyl benozoate)反應，以生成相應的二苯甲 酰甲烷衍生物。
[0054]步驟6 :UVA發(fā)色團在C-7衍生的連接UVB的膽汁酸的甲基酯處的共價連接
[0055] 在金屬碳酸鹽的存在下，在脂族酮(在其沸點下）中，在惰性氣氛下，用來自步驟4 的產物烷基化來自步驟5的產物，以生成廣譜光穩(wěn)定防曬分子。
[0056] 根據本發(fā)明的另一個方面，提供穩(wěn)定的防曬組合物，包含（i)本發(fā)明的防曬分子 (ii)屬于肉桂酸類(cinnamic acid group)、水楊酸酯、二苯基丙稀酸酯衍生物、三嗪、三挫 和咪唑化合物的UV-B有機防曬劑;和(i i i)化妝品可接受的基料。
[0057]在本發(fā)明的組合物中，本發(fā)明的防曬分子優(yōu)選以組合物的1至15wt%，優(yōu)選4至 1 Owt %存在。在本發(fā)明的防曬組合物中包含的有機UV-B有機防曬劑優(yōu)選屬于肉桂酸化合物 類。其優(yōu)選為4-甲氧基肉桂酸2-乙基-己酯，其可作為Parsol MCX商購。組合物中包含的UVB 有機防曬化合物優(yōu)選以組合物的0. l-l〇wt%，更優(yōu)選0.7-7wt% ;進一步最優(yōu)選2.4-5wt% 被包含。
[0058] 本發(fā)明的組合物包含化妝品可接受的基料?；瘖y品可接受的基料優(yōu)選包含脂肪酸 或聚硅氧烷化合物。當化妝品可接受的基料包含脂肪酸時，其優(yōu)選以組合物的1至25wt%存 在。當化妝品可接受的基料是例如以膏霜、護膚液或乳液形式具有產品時，其通常包含脂肪 酸。這些形式中，更優(yōu)選的形式是膏霜或護膚液，進一步更優(yōu)選膏霜。雪花膏基料包含3至 25%，更優(yōu)選5至20 %的脂肪酸，其是本發(fā)明組合物的優(yōu)選形式。在其中，基料優(yōu)選包含0.1 至10%，更優(yōu)選0.1至3%的皂。在雪花膏基料中，C 12至C2Q脂肪酸是尤其優(yōu)選的，進一步更優(yōu) 選的是C14至C 18脂肪酸。在膏霜中，脂肪酸優(yōu)選基本上是硬脂酸和棕櫚酸的混合物。雪花膏 基料中的皂包括脂肪酸的堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽。皂優(yōu)選是脂肪酸混合物的鉀鹽。雪花膏 基料中的脂肪酸通常使用hystric酸來制備，其基本上(通常約90到95%)是硬脂酸和棕櫚 酸的混合物。因此，包括hystric酸和其阜來制備雪花膏基料在本發(fā)明的范圍內。特別優(yōu)選 的是，組合物包含至少6%，優(yōu)選至少10%，更優(yōu)選至少12%的脂肪酸?；瘖y品可接受的基料 通常是組合物的10至99.9wt%，優(yōu)選50至99wt%。另一優(yōu)選的基料是護膚液。護膚液通常包 含1至20%的脂肪酸?；瘖y品可接受的基料優(yōu)選包含水。優(yōu)選包含組合物的35至90wt%，更 優(yōu)選50至85wt%，進一步更優(yōu)選50至80wt%的水。
[0059] 尤其適合的化妝品可接受的基料包括油包水乳液，所述乳液包含硅油作為連續(xù) 相。油包水乳液優(yōu)選包含交聯的聚硅氧烷彈性體共混物。
[0060] 在油包水乳液中包含聚硅氧烷彈性體共混物可用作用于制備本發(fā)明的組合物的 化妝品可接受的基料。當使用聚硅氧烷流體時，交聯的聚硅氧烷彈性體是尤其優(yōu)選的。線性 聚合物，例如聚二甲基硅氧烷之間交聯鍵的生成將線性聚合物轉變?yōu)榫酃柩跬閺椥泽w。與 聚硅氧烷流體聚合物形成對比，彈性體的物理性質通常取決于交聯鍵的數量，而不是分子 量。聚硅氧烷彈性體的膨脹能力使其成為對于油相而言理想的增稠劑。當施用到皮膚或毛 發(fā)時，彈性體具有非常光滑和柔軟的觸感。它們也可以被用作化妝品組合物中香料、維生素 和其它添加劑的遞送劑(delivery agent)。
[0061] 可商購且適合包含在本發(fā)明組合物中且發(fā)現提供增強的穩(wěn)定性的適合的聚硅氧 烷彈性體共混物或凝膠是:DowC〇ming?EL-8051 IN聚硅氧烷有機彈性體共混物[INCI名： 新戊酸異癸酯（和）聚二甲基硅氧烷/雙異丁基PPG-20交聯聚合物];EL-8050[INCI名：異十 二烷（和）聚二甲基硅氧烷/雙異丁基PPG 20交聯聚合物]DC 9040，DC9041，DC9045(聚二甲 基硅氧烷交聯聚合物）；009506,9509(聚二甲基硅氧烷乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合 物）；Shin-Etsu KSG-15，KSG-16，KSG-17(聚二甲基硅氧烷乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合 物）。進一步優(yōu)選的是組合物包含組合物的5至95wt%的聚硅氧烷彈性體。
[0062] 其它有用的防曬試劑例如無機陽光阻隔劑（sun-block)優(yōu)選可用于本發(fā)明中。這 些包括例如氧化鋅、氧化鐵、二氧化硅(如氣相二氧化硅)或二氧化鈦。根據本發(fā)明，優(yōu)選并 入根據本發(fā)明的組合物中的陽光阻隔劑的總量是組合物重量的0.1至5wt%。
[0063] 本發(fā)明的組合物可另外包含亮膚劑。亮膚劑優(yōu)選選自維生素 B3化合物或其衍生 物，例如尼亞新(niacin)、煙酸、煙酰胺或其它公知的亮膚劑，如蘆薈提取物、乳酸銨、壬二 酸、曲酸、檸檬酸酯、鞣花酸、乙醇酸、綠茶提取物、對苯二酚、檸檬提取物、亞油酸、抗壞血酸 磷酸酯鎂、維生素（如維生素 B6、維生素 B12、維生素 C、維生素 A)、二羧酸、間苯二酚衍生物、 羥基羧酸如乳酸及其鹽（如乳酸鈉），及其混合物。對于本發(fā)明，維生素 B3化合物或其衍生 物，例如尼亞新、煙酸、煙酰胺是更優(yōu)選的亮膚劑，最優(yōu)選是煙酰胺。煙酰胺當使用時優(yōu)選以 組合物的0.1至l〇wt%，更優(yōu)選0.2至5wt%的量存在。
[0064] 根據本發(fā)明的組合物也可以包含其它稀釋劑。稀釋劑充當組合物中存在的其它材 料的分散劑或載體，以在將組合物施用到皮膚時促進它們的分布。除了水之外的稀釋劑可 包括液體或固體潤膚劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。
[0065] 本發(fā)明的組合物可包含常規(guī)的除臭基料作為化妝品可接受的載體。除臭劑是指在 棒、滾珠(roll-on)或拋射劑介質中的產品，其用于個人除臭益處，如用在腋下或任何其它 區(qū)域，其可以含有或可以不含止汗劑活性物。
[0066] 除臭組合物通?？梢允怯补腆w、軟固體、凝膠、膏霜和液體的形式，且使用適合于 組合物物理特性的施涂器(applicator)來分配。
[0067] 本發(fā)明的組合物可包含寬范圍的其它任選的組分。CTFACosmetic Ingredient Handbook，第二版，1992(通過引用以其全部內容并入本文）描述了多種多樣的非限制性的 常用于皮膚護理工業(yè)中的化妝品和藥物成分，其適合用于本發(fā)明的組合物中。實例包括:抗 氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩沖劑、著色劑、增稠劑、聚合物、收斂劑、香料、保濕劑、不透 明劑、調理劑、去角質劑、pH調節(jié)劑、防腐劑、天然提取物、精油、皮膚感覺劑（skin sensate)、皮膚舒緩劑(skin soothing agent)和皮膚愈合劑。
[0068] 本發(fā)明的另一個方面涉及為人體或動物體暴露于太陽的部分提供UV保護的方法， 所述方法包括將本發(fā)明的組合物施用到所需部分上的步驟。
[0069] 現在通過以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。 實施例
[0070] 實施例1到6:與其它防曬劑和組合相比，本發(fā)明的防曬活性物的穩(wěn)定性。
[0071] 使用以下程序檢驗如表1所示的單獨或組合形式的防曬活性物的穩(wěn)定性：
[0072]該方法基于用所關注的防曬分子連同潛在的猝滅劑分子或配制品點樣HPTLC板 (一式兩份）。然后將該板暴露于UV輻射(強度5.5mW/cm2) 120分鐘。在此之后，使用合適的溶 劑體系進行色譜分離。進行光密度分析來確定降解的防曬劑量。按照下表中提及的比率在 甲醇中制備原液。使用裝備有l(wèi)〇〇yL微型注射器的CAMAG LIN0MAT5施涂器（Hamilton， Switzerland)，將14yL原液裝載到10 X 10cm的F254HPTLC板上（3mm寬；16mm間隔）。用正己 烷-乙酸乙酯9:1 (v/v)作為流動相（~10mL)在TLC室中在85mm的距離處進行上行色譜法。在 室溫下干燥所述板，并對其進行紫外吸收光密度掃描。使用Camag TLC Scanner 3在氖源的 存在下用357nm處的線性掃描檢測由于防曬劑存在而導致的濃度依賴熒光帶。在每個光密 度掃描期間保持8X0.4mm的狹縫寬度和20mm ?Γ1的掃描速率。在陽光暴露之前和之后使用 Win CATS Planar色譜管理軟件，由光密度測定曲線(densitogram)峰面積來確定每個泳道 (lane)上Parso 11789&本發(fā)明化合物的濃度。 [0073] 結果列于下表中：
[0074]表 1
[0077] Parsol 1789具有化學式：
[0079] Parsol MCX具有化學式：
[0081] Octocrylene 具有化學式：
[0083]本發(fā)明的化合物具有化學式：
[0085] 使用以下方法制備上述化合物
[0086] 階段1:鵝去氧膽酸的酯化
[0088]鵝去氧膽酸的甲基酯的合成：在氮氣的惰性氣氛下，將（10g，0.0254摩爾）鵝去氧 膽酸放入裝有空氣冷凝器的兩頸圓底燒瓶中。加入100mL甲醇作為溶劑。將催化量的濃硫酸 加入到甲醇-鵝去氧膽酸溶液中。將反應混合物在25°C下攪拌24h。通過使用己烷-乙酸乙酯 (90:10)作為流動相的TLC來監(jiān)測反應進程。將反應混合物濃縮并溶解在氯仿中。用碳酸氫 鈉溶液洗滌有機混合物直到水洗液的pH為中性。用水進一步洗滌有機層。將其分離出并在 無水硫酸鈉下干燥。通過蒸餾掉氯仿來分出鵝去氧膽酸的甲基酯。使用柱色譜(使用己烷-乙酸乙酯（100:0至80:20)和230-400網目尺寸的二氧化硅)進一步純化粗產物，得到白黃色 粉末，產率70%?；衔锏腇T-IR分析(KBr/cm-4顯示：由于0H在3300cm- 1處的峰（寬峰）；由 于羰基中的C-0伸縮在 1730cm-1 處的峰。1HNMR(CDC13)峰在δρρπι 3.9(8，％!10-迎(〇12)2，在 〇7)，3.65(8,3!!，〇)0〇13)，3.45(111，1!1，!10-〇1(〇12)2，在(：-3)，0.7(8,3!1 C-18或C19) ;0.9(s， 6H C-18或<：19&〇21)。13〇匪1?(〇)(：13)3??111峰在174(8 4(0)0〇13，(：-24)，71.97(!10-迎(〇12)2， 在〇7)，68.49(!10-迎(〇12)2，在〇3)，55.76&50.43((：17，(：-14) ;51.46((：(0)0〇13，在(：-25)。 [0089]階段2:2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸的合成
[0091] 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸的合成：
[0092] 將(25g，0.07摩爾）2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯溶解在50mL乙醇中。 在250mL雙頸圓底燒瓶中，將16g(0.4摩爾）氫氧化鈉(95%)溶解在65mL水中。然后將2-氰 基-3,3-二苯基-2-丙烯酸2-乙基己酯溶液逐滴加入到氫氧化鈉溶液中。在室溫下攪拌近 24h之后，用50mL乙酸乙酯將反應混合物萃取兩次以去除未反應的2-氰基-3,3-二苯基-2- 丙烯酸2-乙基己酯。用IN HC1酸化水性層，并且干燥得到的淺黃色固體?；衔镲@示以下的 IR光譜峰(KBr/cnf1):由于芳族環(huán)中的C-H在3063CHT1處的IR光譜峰；由于C-N伸縮在2222cm 4處的IR光譜峰；由于羰基中的C-0伸縮在1689CHT1處的IR光譜峰；由于芳族環(huán)中的C = C伸 縮在15940]^1的伸縮;在248.9處觀察到分子離子峰;在lOppm濃度下產物在291nm和226nm (Amax)處吸收UV/H NMRS(CDC13)峰在7·15-7·55(10Η，復雜峰，Ar-H);13CNMI^H(CDC13)峰在 116.978(CN),128.243,128.532,129.564,130.418,130.738,131.759,138.265,138.435, 166.310(C00H)〇
[0093]階段3: 2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸-UVB(在C-3位)至鵝去氧膽酸的甲基酯的共價 連接
[0095] UVB改性的鵝去氧膽酸(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸)的甲基酯
[0096]在氮氣的惰性氣氛下，將2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸（3 . lg，0.0124摩爾），二環(huán)己 基碳二亞胺(〇0：，2.88,0.014摩爾）和11二甲氨基吡啶(01^3,0.158,0.0012摩爾)放入含 有30mL二氯甲烷(DCM)的兩頸圓底燒瓶中。將反應混合物在25°C下攪拌2h。將溶解在50mL的 DCM中的鵝去氧膽酸的甲基酯（5g，0.0123摩爾）加入到反應混合物中。反應混合物在25 °C下 進一步攪拌5h。通過使用TLC(使用氯仿作為流動相)來監(jiān)測反應進程。將反應混合物濾出以 去除二環(huán)己脲。用稀HC1洗滌DCM濾液以去除DMAP。使用柱色譜(使用己烷-乙酸乙酯（100:0 至80:20)和230-400網目尺寸的二氧化硅)進一步純化粗產物。產物的mwt-637.38，白色結 晶固體形式，產率40%。在660.4處觀察到分子離子峰(1+23(似）。在10??111濃度下產物在 301nm 和 222ηπι(λ·)處吸收 UV』H(CDC13)峰在 7-7.5(復雜峰，10H，Ar4);4 ·55(ι?，1H，-C(0) O-CHCH2,在C3)，3.9(寬s，1H，H0-CHCH2,在C7)，3.65(s，3H，C00CH 3)，0.7(s，3H C18或C19); 0.9(s，6H C18或C19&C21)</3C 匪R Sc(60MHz，CDC13)峰在 174(C(0)0CH3，C24)，116.978 (CN),128.243,128.532,129.564,130.418,130.738,131.759,138.265,138.435,166.310, 71.97(!?-迎(012)2，在〇7)，55.76&50.43((：17，(：14) ;51.46((：(0)0013，在〇25)。
[0097]階段4:連接UVB的鵝去氧膽酸的甲基酯在C-7位置的衍生
[0099] UVB&連接體(linker)改性的鵝去氧膽酸的甲基酯（IUPAC)的合成：
[0100]在氮氣的惰性氣氛下，將UVB改性的鵝去氧膽酸的甲基酯（100mg，1.57X10^f 爾），氯乙酰氯(85.2mg，7.5X10-4摩爾），氫化鈣(6.5mg，1.57X10-4摩爾）和四甲基碘化銨 3. lmg(l.57 X 10-5摩爾)放入兩頸圓底燒瓶中。加入20mLHPLC級甲苯作為溶劑。將反應混合 物回流20-24h。通過TLC(使用氯仿作為流動相）來監(jiān)測反應進程。反應完成之后，用鹽水溶 液(300mL)洗滌有機反應混合物，直到水性層的pH為中性。用無水硫酸鈉干燥有機層。將經 干燥的有機層進一步濃縮，以產生白色結晶粉末，產率60%。在736.5處觀察到分子離子峰 (]\1+23(似）。在1(^口111濃度下產物顯示在人應31011111處的1^吸收。 1!1匪1^!1(〇)(：13)峰在7-7.5 (111，10!1，芳族區(qū)域）；4.9(寬8，1!1，-(：(0)0-迎〇12，在〇7)，4.55(111，1!1，-(：(0)0-迎〇12，在(： 3); 3 · 65 (s，3H，C00C^_，0 · 7 (s，3H Ci8或Ci9); 0 · 9 (s，6HCi8或Ci9&C2i)。
[0101 ]階段5:4-叔丁基-4 羥基二苯甲酰甲烷的合成
[0103] 4-羥基-4'-叔丁基二苯甲酰甲烷的合成：
[0104] 向用己烷洗滌兩次的1000mL的裝有滴液漏斗和回流冷凝器的3頸圓底燒瓶中加入 氫化鈉60 %油分散體（12g，0.40摩爾）。接下來，加入200mL干燥的甘醇二甲醚，并將漿料在 攪拌下加熱到回流。逐滴加入溶解于l〇〇mL甘醇二甲醚中的4-羥基苯乙酮（13.62g， 0.10mol)的溶液。在加入之后允許反應混合物回流45分鐘。接下來，逐滴加入溶解于100mL 甘醇二甲醚中的4-叔丁基苯甲酸甲酯（17.79g，0.10摩爾）的溶液。允許反應混合物回流16 小時，此后，大多數甘醇二甲醚被蒸餾掉。將釜殘余物在冰浴中冷卻，加入300mL醚，隨后小 心加入200mL水。分離水性層。用冷水(2X200mL)洗滌醚層。將合并的水層小心傾倒至400g 冰加上90mL濃HC1的混合物上。通過抽吸過濾收集沉淀出的黃綠色固體，并用少許冷水洗 滌。通過柱色譜通過使用（己烷-己烷中的50%乙酸乙酯）純化該粗產物，得到黃色結晶固 體，產率50%。在293.8處觀察到分子離子峰。在10??111濃度下產物在35811111(人_ )〇處吸收群； 5[!(3001抱，0)(：13)峰在1.34(8,9!1，-(：(013)3)，6.78(8，1!1，(：(0)-(^=(：(0!0)，6.92(2!1，3'& 5'_芳族質子），7.48(2!1，3&5-芳族質子）7.88(2!1，(1，2&6-芳族質子），16.85(1!1，8-寬，-0運 (烯醇））；5c(300MHz，CDC13)峰在31 ·0,35·06,49·85,92· 23,115.66,125.66,125.85， 128.59，129.59，132.47，156.17，160.11，184.40，186.22。
[0105] 階段6:4-叔丁基-4'-羥基二苯甲酰甲烷在C-7衍生的鵝去氧膽酸的甲基酯處的共 價連接
[0107] UVB&UVA改性的鵝去氧膽酸的甲基酯的合成：
[0108] 在氮氣的惰性氣氛下，將4-羥基-4'-叔丁基二苯甲酰甲烷(44.4mg，1.501X10- 4摩 爾），碳酸鉀(〇.18,7.2\104摩爾)放入兩頸圓底燒瓶中。隨后加入2〇!^的干燥丙酮。將反應 混合物回流2h?；亓?h之后，加入UVB&連接體改性的鵝去氧膽酸的甲基酯（I UPAC) (107 · lmg，1 · 501 X 10-4摩爾），碘化鈉（2· 25mg，1 · 501 X 10-5摩爾）。將反應物料進一步回流， 且通過TLC(使用氯仿作為流動相)監(jiān)測反應進程。過濾反應物料以去除不溶性碳酸鉀。從經 過濾的反應物料中蒸餾出丙酮，并加入氯仿。用3 X 1 OOmL鹽水溶液洗滌有機反應混合物，直 到水性層的pH為中性。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮，以產生UVB&UVA改性的鵝去氧膽酸 的甲基酯。產物的外觀是白色結晶粉末，產率約50%。在997處觀察到分子離子峰（M+23 (Na)。在lOppm濃度下產物在357nm和290nm(A max)處吸收UV。1!! NMRSH(CDC13)峰在3.9(m，lH， H〇-CH(CH2)2,在 〇7)，3.65(8,3!!^00013)，3.45(111，1!1，!1〇-〇1(012)2，在〇3)，0.7(8,3!1，(：18或 Ci9);0.9(s，6H，Ci8 或 Ci9&C2i)，4.0(m，2H，C7-0C0CH2Cl)1.34(9H，s，C(CH3)3)6.78(lH，s2-H)， 6.92(2H,d,Ar-H(3-H,5-H)7.48(2H,d,Ar-H(3 ，-H,5，-H),7.88(2H,dAr-H(2-H,6-H)a6.85 (lH，s(寬），0運)。
[0109 ]表1中的數據表明按照本發(fā)明的防曬分子(實施例5)和包含本發(fā)明的分子連同UVB 防曬劑的組合物(實施例6)表現出高穩(wěn)定性。
[0110] 實施例7&8:在防曬配制品中本發(fā)明的防曬活性物的穩(wěn)定性
[0111] 在該實施例中，將包含本發(fā)明分子的防曬配制品（實施例7)的穩(wěn)定性與包含單獨 防曬活性物的防曬配制品的穩(wěn)定性在〇、60、120分鐘時進行比較。
[0112] 表2
[0113]
[0114]
[0115] 通過以下程序測量穩(wěn)定性：
[0116] 分別將上述組合物施加到載玻片上（2mg/cm2)并暴露于來自人造太陽燈 (SUNTEST?CPS，來自Heraeus)的模擬日光0、60和120分鐘。在暴露以分鐘計的指定時間之 后，用甲醇在25ml標準燒瓶中溶解載玻片上的內容物，其中將體積固定到25ml。使用去離子 甲醇作為參照，使用(PERKIN ELMER UV/Visible Spectrometer)為每個測試樣品繪制UV吸 收曲線。記錄每個樣品在355nm處的吸收值(A)。使用下式計算吸收值的百分比（其為UVA發(fā) 色團光降解程度的指示）：
[0118] 結果見下表：
[0119] 表3
[0121]表3中的數據表明，包含本發(fā)明分子的防曬配制品（實施例7)比包含單獨的防曬活 性物的配制品(實施例8)在60和120分鐘時表現出更高的穩(wěn)定性。
【主權項】
1. 廣譜防曬分子，其具有結構：其中， R1和R2選自C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、烷氧基、締 基或烘基， R3是-H或-OH或R1 R4選自含有游離形式的簇酸基團或其醋衍生物的C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán) 烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、烷氧基、締基或烘基； 或 R4是Η或選自含有簇酸的C1至C20直鏈或支鏈烷基、C3-C10環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)、芳 基、烷氧基、締基或烘基;其中酸基團通過醋鍵連接至聚合物 或 R4與R1或R2相同 或 R4是"有機雜原子基團"或聚合物骨架或交聯聚合物骨架或通過"雜原子"共價連接的 剛性有機或無機載體 "X"是屬于UVA類的有機防曬劑且?'是屬于UVB類的有機防曬劑，或反之亦然。2. 如權利要求1所述的防曬分子，其中R1，R2，R3各自是甲基且R4是4-戊酸甲醋。3. 如權利要求1或2所述的防曬分子，其中所述有機UVA防曬劑（即X)是二苯甲酯甲燒、 二苯甲酬或Ξ嗦化合物。4. 如前述權利要求中任一項所述的防曬分子，其中所述UV-B有機防曬劑（即Y)選自肉 桂酸醋、水楊酸醋、二苯基丙締酸醋衍生物、Ξ嗦、Ξ挫和咪挫化合物類。5. 如前述權利要求中任一項所述的防曬分子，其中X是二苯甲酯甲燒化合物且Y是二苯 基丙締酸醋化合物。6. 如權利要求5所述的防曬分子，其具有結構：7. 穩(wěn)定的防曬組合物，其包含： (i)如前述權利要求中任一項所述的防曬分子； (i i)屬于肉桂酸醋、水楊酸醋、二苯基丙締酸醋衍生物、Ξ嗦、Ξ挫和咪挫化合物的UV- B有機防曬劑和 (iii)化妝品可接受的基料。8. 為人體或動物體暴露于太陽的部分提供UV保護的方法，所述方法包括將如權利要求 7所述的組合物施用到所需部分上的步驟。
【文檔編號】A61K8/63GK105940009SQ201480072002
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2014年12月11日
【發(fā)明人】M·V·查范, V·R·加德吉, B·昆朱皮萊, A·A·維德亞
【申請人】荷蘭聯合利華有限公司