99 (s,3H),2.69(t,2H),3.20 (m,IH),3.42(m, 2H)，3.63-3.66 (m，12H)，3.87(s，2H ),3.99 (s，2H)，4.09 (s， 2H)，4.19 (m，2H)，4.36 (m，lH)，4.71 (s，lH)，5.33 (m，lH)，7.24-7.32(m，5H，Ar-H)，7.96(s，lH)。
[0038] 所述的腦祀向鎖定功能脂質(zhì)體的具體制備方法。
[0039] 實施例15 薄膜分析法作為經(jīng)典的脂質(zhì)體制備方法，應用最為廣泛，操作簡單，制備出的脂質(zhì)體 結(jié)構(gòu)典型。因此，本發(fā)明選擇采用薄膜分析法來制備多締紫杉醇脂質(zhì)體。
[0040] 根據(jù)對多締紫杉醇脂質(zhì)體的制備摸索，最終我們選取最優(yōu)化處方:脂質(zhì)摩爾比1:2 (膽固醇:大豆憐脂），水化液為P冊.5的憐酸鹽緩沖液(PBSX0.02M)，多締紫杉醇:脂質(zhì)材料 比為1:40。我們用W下處方(表1)分別制備了空白、Vc-L修飾的W及TDS-Vc-L修飾的載多締 紫杉醇脂質(zhì)體DTX-L、DTX-Vc-L 和 DTX-TDS-Vc-L。
[0041] 表1載多締紫杉醇脂質(zhì)體脂質(zhì)成分摩爾比
注:DTX:多締紫杉醇;U脂質(zhì);SPC:卵憐脂(憐脂酷膽堿）;化ole:膽固醇。
[0042] 準確稱取處方量脂質(zhì)材料(按大豆憐脂:膽固醇=2:1的摩爾比）、多締紫杉醇(脂質(zhì) 材料比為1:40)于茄型燒瓶中，用適量氯仿溶解，加入相應比例的脂質(zhì)體配體（空白脂質(zhì)體 不加），37±rc恒溫水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿后得均勻薄膜，真空干燥過夜除去殘余溶劑。加 入抑6.5(0.02M)的PBS緩沖液5ml，37°C恒溫空氣浴搖床，12虹/min條件下水化化后，冰水 浴探頭超聲(300W，15s，10s)10次，用微型擠壓器依次擠壓通過200nm和IOOnm聚碳酸醋膜10 次，即得載多締紫杉醇的各脂質(zhì)體。
[0043] 表2 =種載多締紫杉醇脂質(zhì)體的包封率、粒徑W及Zeta電位
由表2可知，=種載藥脂質(zhì)體的粒徑大小適中，包封率均大于80%。隨著配體的加入， Zeta電位絕對值也隨之下降，表明配體的加入對脂質(zhì)體穩(wěn)定性有一定程度的影響。運可能 是因為配體中的徑基與水溶液中氨離子結(jié)合，從而降低了 Zeta電位的絕對值;特別的TDS-Vc-L的結(jié)構(gòu)中含有二硫鍵，在水溶液中產(chǎn)生分子間氨鍵，其親水性也隨之增強，因此其Ze化 電位絕對值表現(xiàn)為最低。同時，Zeta電位的改變，也印證了配體嵌入在脂質(zhì)體表層的事實。 =種脂質(zhì)體Zeta電位適中，比較穩(wěn)定，符合脂質(zhì)體制劑相關(guān)質(zhì)量要求。
[0044] 初步祀向性研究 實施例16 為了評價此類具有"鎖定"功能的腦祀向脂質(zhì)體，選擇實施例13中的巧中脂質(zhì)體進行了 小鼠腦及血漿中藥物濃度的測定。
[0045] 實驗動物選擇昆明小鼠，雌雄過半，體重18-22g不等，隨機分成4組。一組尾靜脈注 射DTX(多締紫杉醇），一組尾靜脈注射DTX-L (多締紫杉醇脂質(zhì)體），一組尾靜脈注射DTX-Vc-L(多締紫杉醇腦祀向脂質(zhì)體），另外一組尾靜脈注射DTX-TDS-Vc-L(多締紫杉醇腦祀向 鎖住功能脂質(zhì)體）。各組S只小鼠在給藥0.5、1、2、4、8、16、24h后，眼眶取血處死，同時獲得 小鼠腦組織，將所取血液樣品及腦組織樣品處理過后，進入高效液相色譜(HPLC)分析。不同 時間點小鼠血漿和腦勻漿中的多締紫杉醇藥時曲線如圖1、圖2所示。
[0046] 由圖1、圖2所示，無論在血漿中還是腦勻漿中，DTX-L中多締紫杉醇的濃度高于DTX 組，DTX-Vc-L組中多締紫杉醇的濃度明顯高于DTX-L組，表示DTX-Vc-L組具有腦祀向作用， 而腦中DTX-TDS-Vc-L組中多締紫杉醇的濃度又高于DTX-Vc-L組，說明DTX-TDS-Vc-L組具有 明顯的鎖住功能，經(jīng)過計算還可W得到W下藥代動力學參數(shù):如表3、表4。
[0047] 表3血漿中多締紫杉醇的藥代動力學參數(shù)(n=3)
表4腦中多締紫杉醇的藥代動力學參數(shù)(n=3)
由表3、表4可知血液中DTX-TDS-Vc-L組多締紫杉醇的藥時曲線下面積(AUCo-t)是DTX組 的1.58倍，最大血藥濃度(Cmax)是Cl'S組的2.36倍。與此同時，在腦組織中DTX-Vc-L組W及 DTX-TDS-Vc-L組中多締紫杉醇的AUCo-t及Cmax較多締紫杉醇組均有大幅度提高，表明脂質(zhì)體 具有腦祀向功能，而DTX-TDS-Vc-L組中多締紫杉醇的AUCo-t及Cmax較DTX-Vc-L組有明顯提 高，其相對攝取率比Re( (AUC日-OproAAUC日-Oibu)分別為2.51、3.24,峰濃度比Ce( (Cmax)pr。/ (Cmax) ibu)分別為4.38、5.62，表明DTX-TDS-Vc-L在腦內(nèi)的分布有顯著提高，說明了DTX-TDS-Vc-L組具有腦祀向鎖定功能。
[004引 W上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的兩種新型脂質(zhì)材料作為腦祀向脂質(zhì)體載體制得的脂質(zhì)體 A提高了藥物在腦內(nèi)的分布，具有腦祀向功能，而脂質(zhì)體B則顯著提高了腦中的藥物濃度，防 止了維生素 C修飾的脂質(zhì)體存在的入腦后外排現(xiàn)象，具有明顯的腦祀向鎖定功能。
【附圖說明】 [0049] 。
[00加]圖1為血漿中DTX、W及DTX-L、DTX-Vc-L、DTX-TDS-Vc-L中多締紫杉醇的藥時曲 線。
[0051] 圖2為腦勻漿中DTX、W及DTX-L、DTX-Vc-L、DTX-TDS-Vc-L中多締紫杉醇的藥時曲 線。
【主權(quán)項】
1. 本發(fā)明的目的在于提供了一種具有延長體內(nèi)循環(huán)和具有腦部祀向藥物傳遞功能的 新型脂質(zhì)材料A:維生素 C-聚乙二醇-膽固醇聚合物(Vc-PEG-L)，和在第一種材料的基礎(chǔ)上 用TDS修飾的具有腦部祀向藥物鎖定功能的脂質(zhì)材料(TDS-Vc-陽G-L)，包括此兩種材料的 制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用。2. 新型脂質(zhì)材料A的結(jié)構(gòu)通式如下或其藥學上可接受的鹽或水合物：其中:m表示2~4; 新型脂質(zhì)材料B的結(jié)構(gòu)通式如下或其藥學上可接受的鹽或水合物：其中： X代表且并不僅限于-C也C也、-C也C也C也、-CH( C也)2、-C也-C6也等;η表示2~4，或者代表所 用的PEG的分子量等于但并不僅限于200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的W新型脂質(zhì)材料A和B所制成的腦祀向脂質(zhì)體，其特征在于，包 括膜材與活性劑，所述的膜材為憐脂雙分子層，由卵憐脂，膽固醇W及脂質(zhì)體配體組成，其 中，各組分配比關(guān)系如下:膽固醇和憐脂的摩爾比為^2:^10,脂質(zhì)體配體的摩爾含量為膽 固醇和憐脂的總摩爾數(shù)的^25%;本發(fā)明所述的活性劑優(yōu)選治療劑或顯影劑，如本領(lǐng)域所知 的，活性劑的劑量可W依據(jù)包含在醬體中的活性劑來調(diào)整，其中按重量百分數(shù)計算，活性劑 占總脂質(zhì)的0.1 %-50%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的W新型脂質(zhì)材料A和B所制成的腦祀向脂質(zhì)體，其特征在于，根 據(jù)上述組分配比關(guān)系，可采用薄膜法制備腦祀向配體脂質(zhì)體，可制備得到粒徑及Zeta電位 穩(wěn)定的腦祀向脂質(zhì)體，其脂質(zhì)體粒度為110-140nm，包封率大于80%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的W新型脂質(zhì)材料A和B所制成的腦祀向脂質(zhì)體，其特征在于，所 述憐脂包括所有類型的憐脂，包括但不限于大豆憐脂、卵憐脂、憐脂酷乙醇胺、憐醋酷絲氨 酸、憐脂酷肌醇、憐脂酷甘油、二憐脂酷甘油;優(yōu)選卵憐脂。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的W新型脂質(zhì)材料A和B所制成的腦祀向脂質(zhì)體，其特征在于，所 述的活性劑可W是抗腫瘤藥物，包括但不限于燒化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、蔥環(huán)類抗 生素、植物生物堿、紫杉醇衍生物、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、單克隆抗體、光敏劑、激酶抑制劑和 含銷化合物;抗癒痛藥物，包括但不限于己比妥類、乙丙酷脈類、雙鏈脂肪酸類、班巧酷亞胺 類、苯甲二氮卓類、亞氨基巧類、橫胺類、惡挫燒雙酬類、胡椒堿類、皮質(zhì)激素類、免疫球蛋白 等;抗抑郁藥物，包括但不限于去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、5-?色胺 再攝取抑制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的W新型脂質(zhì)材料A和B所制成的腦祀向脂質(zhì)體，在制備治療 抗腫瘤藥物、抗癒痛藥物W及抗抑郁藥物中，可提高藥物的腦祀向性，藥物的中樞濃度，從 而增強藥物療效，同時降低了藥物在外周器官的分布，減少了藥物的毒副作用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了兩種新型脂質(zhì)材料，用于實現(xiàn)延長循環(huán)時間的腦部腫瘤靶向藥物傳遞以及腦部腫瘤靶向藥物鎖定功能。其中一種脂質(zhì)材料以聚乙二醇為橋連，一側(cè)連接膽固醇，一側(cè)連接維生素C，該脂質(zhì)材料具有腦部靶向功能，并且由于PEG的加入，可以延長循環(huán)時間；另一種材料是在第一種材料的基礎(chǔ)上用TDS修飾，增加腦部鎖定功能，彌補維生素C轉(zhuǎn)運體具有的雙向轉(zhuǎn)運性質(zhì)，改善維生素C修飾的脂質(zhì)體存在的入腦后外排的現(xiàn)象。該新型脂質(zhì)材料可用于脂質(zhì)體、納米粒、膠束等在內(nèi)的不同劑型，所制成的載多烯紫杉醇脂質(zhì)體具有明顯的腦靶向鎖住功能，擁有廣闊的應用前景。
【IPC分類】A61K9/127, A61K31/337, A61K47/28, C07J41/00, A61P35/00, C07J17/00
【公開號】CN105693807
【申請?zhí)枴緾N201610046800
【發(fā)明人】吳勇, 海俐, 彭瑤, 郭麗, 趙毅, 孫寶厚, 邱淑兵, 李偉劍
【申請人】四川大學
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2016年1月25日