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苯并異噻唑類衍生物的制備方法

文檔序號:9903292閱讀:837來源:國知局
苯并異噻唑類衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明設及一種苯并異嚷挫類衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 苯并異嚷挫類衍生物是一類重要的雜環(huán)分子。近年來,由于該類型的雜環(huán)骨架被 發(fā)現(xiàn)具有抑制神經(jīng)興奮,糜蛋白酶的抑制劑等特殊的生物學活性,關于該骨架的構建的研 究越來越受到化學合成工作者的關注。在之前關于該類分子的合成中,由于存在N-S鍵運樣 一個不常見的化學鍵,使得該類分子的合成極具挑戰(zhàn)。2000年,Mc化b組報道了在65(TC,真 空壓力在1〇- 2-1〇-叮orr的極端條件下,實現(xiàn)了苯并異嚷挫分子的合成。
[0003] [l]J.M.Singer,B.M.Barr,L.L.Coughenour,T.F.Gregory,M.A.Wal ters, Bioorg.Med. Qiem 丄ett.2005,15,4560-4563;
[0004] [2 化.Y 丄o,P.A.化mo to 化0 ,K.C.Qian,N.A. F'arrow, D. A. A化au 曲, D.M.Fowler ,R.D.Schneiderman,E.M.August,L.Martin,M.H.Drzewi,S.S.PulIen, H. I'akahashi , S.D丄ombae;rt,Bioorg.Med. Qiem丄ett. 2011,21,4533-4539;
[0005] [3]M.H. Norman,G.C.Rigdon,F.化vas,B.R. Cooper,J.Med. Qiem.1994,37,2552-2563;
[0006] [4]T.Creed,R.Leardini,H.McNab,D.Nanni,I.S.Nicolson,D.Reed, J.Qiem.Soc.,化rkin Trans.I,2001,1079-1085;
[0007] [5 化.]\1.]\^1^1111〇11,1(.1?丄66,化11.1〇16111.1988,66,1405-1409.
[000引然而,高效而又簡便地合成苯并異嚷挫類衍生物的方法還沒有被報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足,提供一種高效而又簡便地苯并異嚷挫類衍 生物的制備方法,本發(fā)明的技術方案概述如下:
[0010] 苯并異嚷挫類衍生物的制備方法,包括如下步驟:
[00川將苯甲基硫酸(I),N,N,N',N'-四甲基乙二胺(II)和Ci-Cio的烷基裡(III)正己燒 溶液,在氮氣或氮氣保護下,依次加入溶劑中,在65°C-75°C反應2-4小時,進行過濾,干燥, 得到二裡化合物白色粉末,將二裡化合物在室溫條件下與氯基化合物(V)反應,得到苯并異 嚷挫類衍生物(VI);其反應式為:
[0012]
.,
[OOK]其中R為苯基、(2-甲基巧基、(3-甲基巧基、(4-甲基巧基、(4-甲氧基巧基、4-N,N-二甲基氨基苯基、(4-氯)苯基、(4-S氣甲基)苯基或金剛烷基;
[0014] R功C廣Cl日的烷基。
[0015] 溶劑優(yōu)選為:無水正己燒或無水=甲苯。
[0016] 打-Cio的烷基裡(III)正己燒溶液的濃度優(yōu)選為1.0M-2.5M。
[0017] 本發(fā)明具有操作簡單,反應原料W及反應試劑易得,產(chǎn)物取代基類型多樣,收率較 局等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0019]實施例1
[0020]將甲基苯基硫酸(I) (496mg,4mmol),N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDAJI) (1.86g,16mmo 1),n-BuLi(16mmo 1)正己燒溶液(n-BuLi(III)正己燒溶液的濃度為 1.OM)在 氮氣保護條件下,依次加入到無水正己燒(IOmL)中,在70°C,反應2小時,冷卻,過濾,干燥, 得到白色粉末(裡甲基K2-裡苯基)硫酸(1.36g,收率= 70%)
[00別]用1.2M甲醇裡正己燒溶液、2.5M的n-Cio出江i正己燒溶液分別替代本實施例的n-BuLi正己燒溶液,其甲醇裡或n-Cio此江i都用16mmol,其它同本實施例,制備得到的白色粉 末(裡甲基)(2-裡苯基)硫酸,其收率分別為69.2%和71.5%。
[0022] 用氮氣替代本實施例的氮氣,其它同本實施例,制備得到白色粉末狀的(裡甲基) (2-裡苯基)硫酸。
[0023] 用無水S甲苯替代本實施例的無水正己燒作溶劑,其它同本實施例,制備得到白 色粉末狀的(裡甲基K2-裡苯基)硫酸。
[0024] 用65°C反應4小時或75°C反應2小時,替代本實施例的70°C,反應2小時,其它同本 實施例,制備得到白色粉末狀的二裡化合物:(裡甲基)(2-裡苯基)硫酸。
[0025] 實施例2
[00%] 3-苯基苯并異嚷挫(Vl-a)的制備:
[0027]
[002引將(裡甲基)(裡苯基)硫酸(96. Smg, 0.2mmo 1),苯甲臘(V-a) (82.4mg, 0. Smmo 1) 依次加入正己燒溶液中,在室溫條件下反應2地。反應完成后,加入5mL的飽和氯化錠溶液, 二氯甲燒萃?。?mL*3),干燥,濃縮,過柱分離,得到3-苯基苯并異嚷挫(Vl-a),白色固體 (38.8mg,92%)</H 醒R(400MHz,CDCl3)S8.19(dJ = 8.2Hz,lH),8.00(dJ = 8.2Hz,lH), 7.93-7.84(m,2H),7.63-7.50(m,4H),7.47(dd,J=8.1,1.0Hz,lH).Uc NMR(101MHz,CDCl3) 5164.40,153.52,135.23,133.82,129.35,128.83,128.72,127.51,125.02,124.86, 119.96.
[0029] 實施例3
[0030] 3-(2-甲基苯基)苯并異嚷挫(Vl-b)的制備:
[0031]
[0032] 將(裡甲基)(2-裡苯基)硫酸(96.8mg ,0.2mmol),2-甲基苯甲臘(V-b) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己燒溶液中,混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后,加入5mL的飽 和氯化錠溶液,二氯甲燒萃取(5mL*3),干燥,濃縮,過柱分離,得到3-(2-甲基苯基)苯并異 嚷挫(VI-b),白色固體(30.2mg,67%)。lHNMR(400MHz,CDCl3)S8.00(d,J = 8.2Hz,lH),7.76 (d,J = 8.2Hz,lH),7.55(ddd,J = 8.1,7.0,1.0Hz,lH),7.48-7.28(m,5H),2.27(s,3H).i3c 醒 RdOlMHz,CDC13)S165.27,152.57,137.29,135.11,134.35,130.79,129.69,129.04, 127.50,125.67,124.89,124.78,119.73,20.03.
[0033] 實施例4
[0034] 巧甚藍甚)苯并異嚷挫(VI-C)的制備:
[0035]
[0036] 將(裡甲基)(2-裡苯基)硫酸(96 . Smg,0.2mmo 1),3-甲基苯甲臘(V-C) (93.6mg, O.Smmol)依次加入正己燒溶液中,混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后,加入5mL的飽 和氯化錠溶液,二氯甲燒萃取(5mL*3),干燥,濃縮,過柱分離,得到3-(3-甲基苯基)苯并異 嚷挫(VI-c),白色固體(38.3mg,85%)。lHNMR(600MHz,CDCl3)S8.20(d,J = 8.1Hz,lH),7.99 (d J = 8.1Hz,lH),7.70(s,lH),7.67(d J = 7.甜z,lH),7.56(tJ = 7.4Hz,lH),7.45(dt,J = 14.7,7.5Hz,2H),7.33(d,J = 7.4Hz,lH),2.48(s,3H).Uc NMR(151MHz,CDCl3)Sl64.56, 153.43,138.59,135.10,133.82,130.09,129.36,128.62,127.44,125.70,124.91,119.89, 21.48.
[0037] 實施例5
[003引 3-(4-甲基苯基)苯并異嚷挫(vi-d)的制備:
[0039]
[0040] 將(裡甲基)(2-裡苯基)硫酸(96.8111邑,0.2111111〇1),4-甲基苯甲臘(¥-(1)(93.6111邑, 0. Smmol)依次加入正己燒溶液中,混合物在室溫條件下反應2地。反應完成后,加入5mL的飽 和
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