一種高純度多尼培南的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種高純度多尼培南的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多尼培南(Doripenem)，是由日本鹽野義株式會(huì)社開發(fā)的碳青霉烯類廣譜抗生素， 其化學(xué)名為（4R，5S，6S)-3-[((3S，5S)-5-[[(氨磺酰）氨基]甲基]-3-吡咯烷基）巰基-6-[(lR)-1-羥乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，結(jié)構(gòu)式如下式所 示：
[0004] 從結(jié)構(gòu)式可以看出，多尼培南是1β_甲基碳青霉烯抗生素，2位側(cè)鏈為氨基磺酰胺 取代的氫化吡咯環(huán)，其抗菌機(jī)理與其他內(nèi)酰胺抗生素相同，通過與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白 (penicillin binding proteins,PBPs)結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。
[0005] 本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)多尼培南的制備方法進(jìn)行了廣泛的研究，例如文獻(xiàn)期刊 (Organic Process Research&Development，2003，7，846-850)公開了使用（IR，5R，6S)_6_ [(IR)-I-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和 (2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基）甲基-4-巰基吡咯烷反應(yīng)生成保 護(hù)的吡咯烷巰基碳青霉烯在Lewis酸作用下脫保護(hù)制備多尼培南。該方法條件控制不合理， 副產(chǎn)物較多，金屬離子殘留不易除去，并且在萃取過程乳化現(xiàn)象嚴(yán)重，后處理復(fù)雜，不適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] CN100378099C公開了多尼培南的制備方法，該方法使用磷酸烯醇酯與2-側(cè)鏈硫醇 在二甲基甲酰胺中低溫下反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，濃縮，柱色譜純化，收率僅為54%，純度 98.73%。盡管該方法解決了產(chǎn)品在混合溶劑中結(jié)晶困難的問題，但是原子利用率極低沒有 解決產(chǎn)品收率低的問題，并且副產(chǎn)物過多，只有通過柱色譜純化難以實(shí)現(xiàn)大批量生產(chǎn)的要 求，同時(shí)也增加了生產(chǎn)成本。
[0007] 因此，本領(lǐng)域亟需收率高、副產(chǎn)物少且純化簡(jiǎn)單的多尼培南的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的多尼培南的制備方法中反應(yīng)收率低、副產(chǎn)物多 并且產(chǎn)物純化困難等缺陷，提供一種多尼培南的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在銅鹽和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環(huán)母 核與（2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4-二氧 六環(huán)的混合溶劑中進(jìn)行接觸反應(yīng)，能夠提高（IR, 5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯 基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯的收率，進(jìn)一步地，上述反應(yīng)采用梯度溫度進(jìn)行加氫，（1R，5S，6S)-2_[(3S， 5S)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羥乙基]-1-甲 基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯生成反應(yīng)更快，收率更高;本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn) 將（IR，5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_ [(IR)-1-輕乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉稀-3-羧酸對(duì)硝基節(jié)酯和四丁基氯化銨以及磷酸 鹽緩沖溶液混合然后加氫反應(yīng)，收率更高，副產(chǎn)物更少。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種多尼培南的制備方法，包括以下步驟：
[0011] 1)在銅鹽和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環(huán)母核與（2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4_二氧六環(huán)的混合溶劑中進(jìn)行接觸反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯攪拌，靜置分層，乙酸乙酯層濃縮，然后二氯甲烷和石油醚 的混合溶劑重結(jié)晶得（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡 咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯；
[0012] 2)將步驟1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略燒 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-輕乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸對(duì)硝基節(jié)酯、 四丁基氯化銨、0.2M pH為8的磷酸鹽緩沖溶液加入裝有水的反應(yīng)釜中，氫氣置換三次，加氫 氣反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，甲醇中重結(jié)晶，得多尼培南。
[0013] 盡管在普通溫度條件下即能完成上述反應(yīng)，為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的收率，優(yōu)選情 況下，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的條件包括先在10~15°C條件下反應(yīng)至碳青霉烯雙環(huán)母 核反應(yīng)完畢，然后降溫至-15~-10°C繼續(xù)反應(yīng)1~2小時(shí)，再次升溫至10~15°C反應(yīng)2~3小 時(shí)。
[0014]優(yōu)選地，在步驟1)中，碳青霉烯雙環(huán)母核與（2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、銅鹽和三乙胺的摩爾比為1:1.05~1.1:0.1~0.35:1.4~ 1.8〇
[0015]優(yōu)選地，在步驟1)中，碳青霉烯雙環(huán)母核與（2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、銅鹽和三乙胺的摩爾比為1:1.05:0.2:1.6。
[0016] 在本發(fā)明中，采用混合溶劑能夠促進(jìn)反應(yīng)向生成（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝 基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2_青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯進(jìn)行，優(yōu)選地，在步驟1)中，水和1，4-二氧六環(huán)的混合溶劑由 體積比為1:10~15的水和1，4_二氧六環(huán)組成;而采用二氯甲烷和石油醚組合能使得產(chǎn)物結(jié) 晶更快，純度更高，優(yōu)選地，二氯甲烷和石油醚的混合溶劑由體積比為1:5~8的二氯甲烷和 石油醚組成。
[0017] 優(yōu)選地，在步驟1)中，所述銅鹽為氯化銅、硫酸銅或硝酸銅，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述銅 鹽為硝酸銅。
[0018] 在本發(fā)明中，所述四丁基氯化銨與（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯 基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯用量的摩爾比可以為0.5~0.7:1;每10(^(11?，53,63)-2-[(33,53)-1-對(duì)硝 基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2_青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯，0.2M pH為8的磷酸鹽緩沖溶劑使用量為20~35mL。
[0019] 在加氫脫保護(hù)基的過程中，加氫的壓力影響很大，壓力小，基團(tuán)脫除不徹底，壓力 過大分子中四元環(huán)會(huì)部分還原，為了使得兩個(gè)基團(tuán)一次脫掉，生成多尼培南，優(yōu)選地，在步 驟2)中，通入氫氣后釜內(nèi)壓力為1.5~3Mpa，25~50°C反應(yīng)2~4小時(shí)。
[0020] 在本發(fā)明中，0.2M的pH為7.8的磷酸鹽緩沖溶液可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行配 制，例如將91.5mL的0.2mol/L Na2HPCk溶液和8.5mL的0.2mol/L NaH2PO4溶液混合而成。
[0021] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應(yīng)都可以在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進(jìn)行，例 如燒瓶、反應(yīng)釜等，容器的大小可以根據(jù)實(shí)際需要選擇，所有反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行，反應(yīng) 過程的監(jiān)測(cè)可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0022]本發(fā)明的合成路線如下：
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.本發(fā)明的多尼培南兩步收率明顯提高;2. 本發(fā)明的方法反應(yīng)更快，反應(yīng)時(shí)間更短，生產(chǎn)效率大大提高。
[0025] 本發(fā)明提供的方法中的條件恰好符合各步反應(yīng)歷程規(guī)律，使得反應(yīng)向目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn) 行，由此帶來意料不到的技術(shù)效果。
[0026] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0028] 以下將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] -種多尼培南的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0031] 1)在硝酸銅和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環(huán)母核(60.8g，0.1mol)與（2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在SOOmL水和1，4-二氧六環(huán)的混合 溶劑中（水和1，4_二氧六環(huán)的體積比為1:15)進(jìn)行接觸反應(yīng)，所述接觸反應(yīng)的條件包括先在 15°C條件下反應(yīng)至碳青霉烯雙環(huán)母核反應(yīng)完畢，然后降溫至_10°C繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，再次升 溫至l〇°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯攪拌，靜置分層，乙酸乙酯層濃縮，然 后二氯甲烷和石油醚的混合溶劑（二氯甲烷和石油醚的體積比為1:8)重結(jié)晶得（1R，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羥 乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯64. lg，收率85.7%，純度99.12%;其 中，碳青霉烯雙環(huán)母核與(2S，4S)-1-對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯 烷、硝酸銅和三乙胺的摩爾比為1:1.05:0.2:1.6。
[0032] 2)將步驟1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羥乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯 (37.4g，50mmol)、四丁基氯化銨、0.2M pH為8的磷酸鹽緩沖溶液加入裝有200mL水的反應(yīng)釜 中，所述四丁基氯化銨與（1匕55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲 基P比略燒-3-硫基]_6_ [(IR)-1-輕乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸對(duì)硝基節(jié)酯用 量的摩爾比為0.5:1;每10(^(11?，55,65)-2-[(35,55)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略燒 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-輕乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸對(duì)硝基節(jié)酯， 0.2M pH為8的磷酸鹽緩沖溶劑使用量為25mL，然后氫氣置換三次，通入氫氣后釜內(nèi)壓力為 1.5Mpa，30°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束過濾，濾液濃縮，甲醇中重結(jié)晶，得多尼培南17.2g，收率 81.9%，純度99.52%。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] -種多尼培南的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
[0035] 1)在硝酸銅和三乙胺存在下，將碳青霉烯雙環(huán)母核(60.8g，0.1mol)與（2S，4S)-1- 對(duì)硝基芐氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在800ml水和I，4_二氧六環(huán)的混合 溶劑中（水和1，4_二氧六環(huán)的體積比為1:15)進(jìn)行接觸反應(yīng)，所述接觸反應(yīng)的條件包括先在 13°C條件下反應(yīng)至碳青霉烯雙環(huán)母核反應(yīng)完畢，然后降溫至_15°C繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，再次升 溫至15°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水和乙酸乙酯攪拌，靜置分層，乙酸乙酯層濃縮，然 后二氯甲烷和石油醚的混合溶劑（二氯甲烷和石油醚的體積比為1:6)重結(jié)晶得（1R，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-對(duì)硝基甲酸芐酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[