一種不對(duì)稱合成天然產(chǎn)物(-)-Euscapholide異構(gòu)體的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物（-)-Euscapholide異構(gòu)體的不對(duì)稱合成方法，屬于有 機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多具有順或反式1，3_二醇/5,6_吡喃酮的天然產(chǎn)物都顯示出較好的生物 活性，具有潛在的藥用價(jià)值。如，Kurzilactone，Tarchonanthuslactone，Cryptocarya diacetate等。尤其是Tarchonanthuslactone，它具有降低血糖的作用而有望用于抗糖尿 病治療。Tarchonanthuslactone的一個(gè)重要藥用基團(tuán)是式2結(jié)構(gòu)，它也是一種天然產(chǎn)物， 取名Euscapholide。Euscapholide是1998年被Takeda等人從野鴉椿植物的葉子中提取 分離得到的一類具有1，3-二醇/5,6-吡喃酮的天然產(chǎn)物。董玫等人對(duì)及其類似物進(jìn)行了 生物學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，Euscapholide等化合物具有較強(qiáng)的抗炎癥的活性，有望用于抗炎癥治療。 同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)1，3_二醇/5,6_吡喃酮結(jié)構(gòu)是Euscapholide抗炎活性的重要結(jié)構(gòu)。因 此，Euscapholide和其異構(gòu)體的合成研究對(duì)于新藥研發(fā)具有重要的意義。
[0004] 目前，對(duì)Euscapholide異構(gòu)體（式1)的合成方法只有一例，即Hee-Yoon Lee等 人于 2008 年在 Synlett，2009 (2)，pp0249_0252 上發(fā)表的題為 A facile total synthesis of all stereoisomers of tarchonanthuslactone and euscapholide from chiral epichlorohydrin的學(xué)術(shù)論文，國(guó)內(nèi)尚未有相關(guān)報(bào)道。仔細(xì)分析Hee-Yoon Lee等人的報(bào)道， 他們的合成路線比較長(zhǎng)，采用的試劑昂貴（如三甲基硅炔基鋰）并且具有劇毒（如路線中 使用的硫酸汞），有些反應(yīng)多少存在速率慢、副反應(yīng)多、后處理復(fù)雜等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明是由（R) -3-羥基丁酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)對(duì)甲氧基芐基保護(hù)，二異丁基 氫化鋁還原，Mukaiyama羥醛反應(yīng)，硼氫化鈉還原，對(duì)甲基苯磺酸吡啶鹽催化關(guān)環(huán)，羥基消 除，去保護(hù)等過(guò)程完成了對(duì)式1目標(biāo)分子的不對(duì)稱全合成。該合成路線設(shè)計(jì)新穎合理，原料 易得，其反應(yīng)過(guò)程反應(yīng)條件溫和，速率快，副反應(yīng)相對(duì)少，操作工藝簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，高 效地完成了具有兩個(gè)手性中心的Euscapholide -個(gè)異構(gòu)體的全合成，大大降低合成成本。 其逆合成設(shè)計(jì)如下所示。
[0007]目標(biāo)分子式1化合物的合成按照如下合成路線實(shí)現(xiàn)：以（R)-3-羥基丁酸甲酯為原 料，經(jīng)對(duì)甲氧基芐基保護(hù)，二異丁基氫化鋁（DIBAL-H)還原得式6化合物；式6化合物和式 7稀醇娃醚化合物經(jīng)過(guò)Mukaiyama輕醛反應(yīng)得式8化合物；式8化合物經(jīng)硼氫化鈉還原，然 后再在對(duì)甲基苯磺酸吡啶鹽催化下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)得式10化合物。然后式9化合物與甲 磺酰氯在三乙胺的條件下脫除羥基生成式11化合物，最后用二氯二氰基苯醌將對(duì)甲氧基 芐基保護(hù)基脫除得式1化合物。
[0009] 具體地：
[0010] -種合成天然產(chǎn)物（-)-Euscapholide異構(gòu)體式1化合物的新方法，如下式，式11 化合物與二氯二氰基苯醌作用，脫除對(duì)甲氧基芐基保護(hù)基團(tuán)得式1化合物，
[0012] 在0°C條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向式11化合物（106mg，0. 38mmol)、二氯甲烷 (7mL)、水（0. 6mL)的混合體系中加入二氯二氰基苯醌（163. 5mg，0. 77mmol)，并在同一溫度 下攪拌1個(gè)小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)?；旌象w系用二氯甲烷（3X20mL) 萃取，合并所得有機(jī)相，經(jīng)過(guò)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉得干燥后，減壓濃縮移除有機(jī)溶 劑得到粗產(chǎn)物，隨后，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=2 :1)分離提純 得到式1化合物。
[0013] 式10化合物中的羥基變成甲基磺酸基團(tuán)，然后發(fā)生消除反應(yīng)，一步得到式11化合 物，如下式，
[0015] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，式10化合物（182.5mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷（3mL)中，置 于0°C下，滴加三乙胺（0. 43mL，3. llmmol);攪拌10分鐘后，緩慢加入甲磺酰氯（0. 14mL， 1. 81mmol)后再反應(yīng)30分鐘，待反應(yīng)結(jié)束后加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷 (3 X 4mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌以及無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃 縮移除有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :2)分 離純化得到黃色油狀液體式11化合物。
[0016] 式9化合物分子內(nèi)關(guān)六元雜環(huán)，得式10化合物，如下式，
[0018] 式9化合物（385. 3mg，l. 18mmol)溶于甲苯（5mL)，并加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽 (89mg，0. 35mmol)在80°C下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束加飽和碳酸氫鈉溶液停止反應(yīng)，用二氯甲燒 (3X 10mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后用短 的柱色譜分離簡(jiǎn)單過(guò)濾提純產(chǎn)物（乙酸乙酯：石油醚=1 :2)，最后將洗脫液濃縮得黃色油 狀式10化合物。
[0019] 式9化合物由式8化合物經(jīng)NaBH4將羰基還原成羥基得到，如下式，
[0021] 在0°C條件下，向式8化合物（1. 14g，3. 51mmol)的甲醇（12mL)溶液中慢慢加入硼 氫化鈉固體（146. lmg，3. 87_〇1)，然后升溫至室溫，在室溫下反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。待反應(yīng)完成 后，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷（3X15mL)萃取分液，合并有機(jī)相，用 飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后用短的柱色譜分離簡(jiǎn)單過(guò)濾提純產(chǎn)物 (乙酸乙酯：石油醚=1 :2)，最后將洗脫液濃縮得黃色油狀式9化合物。
[0022] 式8化合物由式6化合物和式7化合物經(jīng)過(guò)Mukaiyama輕醛反應(yīng)，在二氯二異丙 醇鈦的催化下反應(yīng)得到，并構(gòu)建了一個(gè)新的手性中心，如下式，
[0023]
[0024] 在-78°C 以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向 1M 的 Ti(0iPr)2C12(14. 3mL，14. 3mmol)與甲苯 (70ml)混合物中緩緩加入式6化合物（2.7g，13mmol)的甲苯（25mL)溶液，攪拌10分鐘后， 加入烯醇硅醚式7化合物（6.08g，23. 3_〇1)的甲苯（35mL)溶液，滴加完畢后，在同一溫度 下攪拌30分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。淬滅后得到的混合體系經(jīng)過(guò)硅藻土 過(guò)濾后，混合體系用二氯甲烷（3X100mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌 以及無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮移除有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)閃式柱 層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :2)分離純化得到黃色油狀液體式8化合物。
[0025] 式6化合物由式5化合物經(jīng)二異丁基氫化鋁還原得到，如下式，
[0027] 在_78°C條件下，向式5化合物（4. 45g，18. 70mmol)的二氯甲烷（50mL)溶液中緩 慢滴加二異丁基氫化鋁溶液（22. 44mL，22. 44mmol，1M正己烷溶液），滴加完畢后，在該溫度 下反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在-78°C下向反應(yīng)體系中加入甲醇（lmL)淬滅反應(yīng)，然后升 溫至室溫，加入10mL水后分液，水相再用二氯甲烷（2X50mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相并 用飽和的食鹽水洗滌，這樣得到的有機(jī)相經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鈉的干燥處理后，減壓濃縮移除有 機(jī)溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :15)分離提純得到黃色油 狀液體式6化合物。
[0028] 以（R)-3_羥基丁酸甲酯為原料，與式4化合物反應(yīng)，羥基經(jīng)對(duì)甲氧基芐基保護(hù)得 到式5化合物，如下式，
[0030] 在0°C (冰水混合物）條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向（R) -3羥基丁酸甲酯3 (1. 44mL， 12. 86mmol)的二氯甲烷（30mL)溶液中緩慢滴加式4化合物（4. 36g，15. 43mmol)的二氯甲 烷（20ml)溶液，滴加完畢后，再加入樟腦磺酸（CSA)粉末（296mg，1.29mm〇l)，然后將反應(yīng) 體系升高溫度至室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合體系中加入飽和的碳酸氫鈉溶 液（50mL)淬滅反應(yīng)，得到的混合體系用二氯甲烷（3X50mL)萃取，合并所得到的有機(jī)相并 用飽和的食鹽水洗滌，這樣得到的有機(jī)相經(jīng)過(guò)無(wú)水硫酸鈉的干燥處理后，減壓濃縮移除有 機(jī)溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)閃式柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1 :1〇)分離提純得到無(wú)色油 狀液體式5化合物。
[0031] 在0°C條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向?qū)籽趸S醇的乙醚溶液中緩慢加入氫化鈉粉 末，然后升溫至室溫，攪拌反應(yīng)，然后再次將反應(yīng)混合物體系冷卻至o°c，加入三氯乙腈，再 將反應(yīng)混合體系升溫至室溫，2個(gè)小時(shí)的攪拌后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，得到式4 化合物。
[0032] 該合成路線設(shè)計(jì)具有新穎合理，原料價(jià)廉易得，操作工藝簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn) 物構(gòu)型單一等優(yōu)點(diǎn)。本合成路線設(shè)計(jì)思路新穎獨(dú)特，最突出的特點(diǎn)在于設(shè)計(jì)了一條全新的 路線完成了天然產(chǎn)物Euscapholide-個(gè)異構(gòu)體的不對(duì)稱合成。本合成路線以（R)-3_羥基 丁酸甲酯為原料，選擇Mukaiyama輕醛反應(yīng)來(lái)合成Euscapholide異構(gòu)體重要的中間體式 8化合物，在二氯二異丙醇鈦催化下，利用式6化合物中的對(duì)甲氧基芐基來(lái)誘導(dǎo)新的手性中 心的生成，實(shí)現(xiàn)了底物控制，減少了額外的手性試劑的引入，催化劑的用量