一種制備3-羥基哌啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種3-徑基贓晚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-徑基贓晚生物堿是廣泛存在于自然界的一類含贓晚環(huán)生物堿，絕大多數(shù)具有生 理活性，如：從真菌和澳大利亞植物Swainsonineanescens中分離的苦馬豆素能抑制惡性 腫瘤細(xì)胞連接的寡糖的合成，具有抗癌作用和免疫增強(qiáng)作用；從中藥常山中分離出來的 常山堿具有顯著的抗追活性。此外，3-徑基贓晚也是許多藥物、候選藥物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元， 在抗屯、律失常藥物、巧括抗劑、氧整締環(huán)化酶抑制劑、5-徑色胺受體激動(dòng)劑中都存在3-徑 基贓晚片段。
[0003] 近年來，3-徑基贓晚作為醫(yī)藥中間體的市場需求呈快速上升趨勢。3-徑基贓晚的 合成方法較多，主要分為兩類：一類是脯氨酸或是其它適合的六元含氮化合物經(jīng)成環(huán)反應(yīng) 運(yùn)一關(guān)鍵步驟獲得巧日打，2011,6^ 1485-1500; 打.·心網(wǎng)《?6化 1999，yC，3449-3455);更為簡便的方法是^3-?基化晚為原料經(jīng)化晚環(huán)氨化運(yùn)一關(guān)鍵步 驟獲得。第二類合成方法主要有W下兩條路線： 1. ^3-?基化晚為原料，經(jīng)節(jié)氯烷基化、棚氨化鋼還原化晚環(huán)、氨氣-鈕碳 脫芐基Ξ步反應(yīng)得到3-徑基贓晚（y^Boc-3-贓晚酬的合成方法[Ρ].中國專利： 201310130080.8, 2013-07-17)。該路線優(yōu)點(diǎn)為每步均為常規(guī)反應(yīng)，操作安全，但合成路線中 存在芐基的引入和脫除，不利于反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。
[0004] 2.W3-徑基化晚為原料，在錠碳或是釘碳作用下氨化得到3-徑基贓晚 (5>打知化 2006，9，1440-1442;紐細(xì)?. 乂，2009，75； 6953-6963)。該路線經(jīng)一 步還原反應(yīng)直接得到3-徑基贓晚，且后處理相對(duì)簡單，產(chǎn)品收率高，然而該方法采用貴金 屬作催化劑，成本較高，而且反應(yīng)在較高溫度和壓力（60-120 乂，5-10atm)下進(jìn)行，加之原 料和產(chǎn)品對(duì)于催化劑活性都存在純化作用，運(yùn)些因素均不利于整個(gè)工藝路線的成本控制。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為克服上述現(xiàn)有技術(shù)路線合成步驟長，原子經(jīng)濟(jì)性差，反應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)，本發(fā) 明提供一種3-徑基贓晚的合成新方法：W3-徑基化晚為原料，采用錠-儀/碳作為雙金屬 催化劑，憐酸為添加劑，反應(yīng)裝置中通入氨氣，在常溫和較低反應(yīng)壓力下制備3-徑基贓晚。 本發(fā)明反應(yīng)路線如下：
本發(fā)明的有益效果 1.添加金屬助劑提高錠碳的氨化催化活性，使原有技術(shù)方案中高溫高壓的反應(yīng)條件得 到改善，減輕設(shè)備壓力。
[000引 2.添加憐酸調(diào)節(jié)反應(yīng)抑值，減弱原料和產(chǎn)物對(duì)催化劑的純化作用，催化劑循環(huán)利 用率高，循環(huán)使用8次活性未見明顯流失。
[0007] 3.操作便捷，收率穩(wěn)定且與原有技術(shù)方案收率相當(dāng)（〉90%)，為3-徑基贓晚的大規(guī) 模生產(chǎn)創(chuàng)造良好條件。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：3-徑基化晚溶于適合的溶劑，加 入憐酸，在氨氣氛圍和錠-儀/碳雙金屬催化劑作用下反應(yīng)，得到3-徑基贓晚。
[0009] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)溶劑為水或有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四 氨巧喃、甲苯中的一種或多種，優(yōu)選溶劑為異丙醇。
[0010] 進(jìn)一步，所述錠-儀/碳雙金屬催化劑中金屬錠含量為5-10% (w/w)，優(yōu)選10%。
[0011] 進(jìn)一步，所述錠-儀/碳雙金屬催化劑中金屬儀含量為0. 5-2% (w/w)，優(yōu)選1%。
[0012] 進(jìn)一步，所述錠-儀/碳雙金屬催化劑用量為3-徑基化晚投料量的5-20%(w/w)， 優(yōu)選用量為10%。
[0013] 進(jìn)一步，所述3-徑基化晚投料濃度為1. 0-2. 5M，優(yōu)選2. 0M。
[0014] 進(jìn)一步，所述憐酸用量為3-徑基R比晚投料量的1-5% (w/w)，優(yōu)選3〇/〇。
[0015] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)壓力為常壓-5atm,優(yōu)選3atm。
[0016] 進(jìn)一步，所述反應(yīng)溫度為25-60 優(yōu)選50
【具體實(shí)施方式】
[0017] W下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用 于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0018] 實(shí)施例1 稱取錠-儀/碳雙金屬催化劑1g巧中錠含量為10%，儀含量為1%)，3-徑基化晚10g(0.11mol),憐酸0.3g(3.1mmol),異丙醇（55血)作溶劑，放入反應(yīng)蓋中通氨氣至內(nèi)部壓 力3atm, 25 乂反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后放出氨氣，過濾催化劑，減壓濃縮反應(yīng)液，所得粗品經(jīng) 減壓蒸饋（65-67 °c, 2mmHg)得3-徑基贓晚 10. 7g，收率：96%;古NMR(400MHz,CDCI3): δ=3.56 (m,IH), 2.99 (m,IH), 2.80 -2.39 (m, 3H), 1.93 (m,IH), 1.74 (m, IH), 1.51-1.33 (m, 3H)卵m. 實(shí)施例2 稱取錠-儀/碳雙金屬催化劑500g(其中錠含量為5%，儀含量為0. 5%)，3-徑基化晚 10kg(105. 3mol),憐酸0. 5kg(5. 1mol),水（42L)作溶劑，放入反應(yīng)蓋中通氨氣至內(nèi)部 壓力5atm, 50 乂反應(yīng)30min,反應(yīng)結(jié)束后放出氨氣，過濾催化劑，反應(yīng)液減壓蒸饋（65-67 。。2mmHg)得 3-徑基贓晚 9. 78kg，收率：92〇/〇。
[0019] 實(shí)施例3催化劑回收實(shí)驗(yàn) 稱取錠-儀/碳雙金屬催化劑100g(其中錠含量為10%，儀含量為1%)，3-徑基化晚1kg(10. 53mol),憐酸30g(0.31mol),水（5L)作溶劑，放入反應(yīng)蓋中通氨氣至內(nèi)部壓力 3atm,50 乂反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后放出氨氣，過濾出催化劑直接用于下一催化循環(huán)，反應(yīng)液減壓 蒸饋（65-67 2mmHg)得3-徑基贓晚。催化劑循環(huán)使用8次產(chǎn)品收率如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 3-羥基哌啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法為：3-羥基啦啶為原料，銘-鎳 /碳作為雙金屬催化劑，磷酸為添加劑，反應(yīng)裝置中通入氫氣，經(jīng)還原反應(yīng)制備3-羥基哌 啶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述銠-鎳/碳雙金屬催化劑中金 屬銠含量為5-10% (w/w)，優(yōu)選10%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述銠-鎳/碳雙金屬催化劑中金 屬鎳含量為〇. 5-2% (w/w)，優(yōu)選1%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述銠-鎳/碳雙金屬催化劑用量 為3-羥基吡啶投料量的5-20% (w/w)，優(yōu)選10%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述3-羥基吡啶投料濃度為 1. 0-2. 5M，優(yōu)選 2. 0M。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述磷酸添加劑用量為3-羥基吡啶 投料量的1-5% (w/w)，優(yōu)選3%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)壓力為常壓_5atm，優(yōu)選3 atm〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)溫度為25-60°C，優(yōu)選 5(TC〇
【專利摘要】本發(fā)明公開一種3-羥基哌啶的制備方法。該方法包括：3-羥基吡啶與銠-鎳/碳雙金屬氫化催化劑在水或有機(jī)溶劑中，在氫氣氛圍下經(jīng)還原反應(yīng)得到3-羥基哌啶。與現(xiàn)有合成方法相比，本發(fā)明添加金屬助劑鎳提高銠碳的氫化催化活性，在溫和條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，減輕設(shè)備壓力。此外，銠-鎳/碳雙金屬催化劑還原3-羥基吡啶活性高，性質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)品收率大于90%，為3-羥基哌啶的大規(guī)模生產(chǎn)創(chuàng)造良好條件。
【IPC分類】C07D211/42
【公開號(hào)】CN105367484
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510804425
【發(fā)明人】蔣琳, 袁明龍, 袁明偉, 李宏利, 釧永明, 袁明虎, 彭金輝
【申請(qǐng)人】云南民族大學(xué)
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年11月20日